China LiverTransplantRegistry（CLTR）の統計によると.中国で肝移植を受ける患者の約50％は肝細胞癌患者であり.その約50％はミラノ基準を超える進行肝細胞癌患者であるため.移植後の腫瘍再発率の高さは患者の長期生存に影響を及ぼす深刻な問題である。 ソラフェニブは進行肝細胞癌の治療において一定の有効性を示しており.本研究の目的は.ミラノ基準を超える肝細胞癌患者の肝移植後のソラフェニブによる腫瘍再発の予防と治療における役割を検討することである。 データおよび方法 I. 一般的データ 当肝胆膵外科で2008年3月から2010年6月までに肝移植が終了した症例は計96例で.そのうちミラノ基準を超える原発性肝細胞癌患者は30例で.術後病理では全例が肝細胞癌であった。 この30例を実験群（ソラフェニブ服用）と対照群（カペシタビン服用）に無作為に割り付け.各群15例ずつとした。 実験群は男性12例.女性3例で.年齢は52.3±7.7歳（40-64歳）.対照群は男性13例.女性2例で.年齢は49.2±8.9歳（31-64歳）であった。 両群間の年齢および性別の差は統計学的に有意ではなかった。 II.手術データ 肝細胞癌切除後に再発した患者は試験群.対照群それぞれ2例で.残りはすべて初発患者であった。 すべての患者は.腫瘍の肝外転移を除外するために.術前に全身核骨スキャンと肺CTスキャンを定期的に受けた。 すべてのドナーとレシピエントの間で.血液型一致または適合の原則が守られた。 全肝移植片は.灌流と低温保存のためにUW液を用いて.迅速な肝切除と腎切開を併用して採取した。 手術方法は古典的なin situ肝移植であり.手術中は無腫瘍手術を原則とし.腫瘍の播種を避け.術後再発を減らすために次のような対策を講じた：(1)腫瘍を過度に圧迫したり.肝臓を繰り返し動かしたりせず.穏やかに手術を行い.肝臓表面から突出した腫瘍はガーゼで覆う；(2)腫瘍が周囲の横隔膜.腹壁.大網膜に癒着している場合は.手術中に癒着した局所組織を同時に切除する必要がある；(3)癌が第一肝門部に近い場合は.少なくとも第一肝門部から腫瘍を切除する。 (4)術中に5-FU1gを末梢静脈から緩徐に注入し.門脈血栓症の場合は無肝期にエピルビシン20mgを静注する(5)総肝動脈横のリンパ節と肝十二指腸靭帯内のリンパ節は.肝動脈が遊離している時に同時に切除する(6)肝十二指腸靭帯内のリンパ節は.肝動脈が遊離している時に同時に切除する(7)肝十二指腸靭帯内のリンパ節は.肝動脈が遊離している時に同時に切除する(8)肝十二指腸靭帯内のリンパ節は.肝動脈が遊離している時に同時に切除する(9)肝十二指腸靭帯内のリンパ節は.肝動脈が遊離している時に同時に切除する(10)肝十二指腸靭帯内のリンパ節は.肝動脈が遊離している時に同時に切除する。 (6)無肝期と閉腹前にそれぞれ2000mlの温滅菌蒸留水で腹腔内を十分に洗浄する。 術後の経過観察および治療 術後はタクロリムス.メルティメスカリン.酢酸プレドニゾンの免疫抑制3剤併用療法を行った。 タクロリムスの投与量は血中濃度と肝機能の結果に応じて調節し.トラフ濃度は1~3ヵ月で8~10ng/ml.3~12ヵ月で5~8ng/ml.12~24ヵ月で5ng/mlを維持し.24ヵ月後には5ng/ml以下になるようにした。 3×1012/L以下になった時点で0.5g/日に減量するか中止した。 酢酸プレドニゾンは全例で1ヵ月以内に中止した。 移植後のHBV再感染を予防するため.B型肝炎免疫グロブリン＋ラミブジン／エンテカビルのレジメンを使用した。 実験群：術後1ヵ月からソラフェニブ400mgbidの経口投与を開始し.忍容できない毒性の副作用がある場合は200mgbidに変更するか.症状緩和のために2週間投与中止後も継続した。 対照群：術後1ヵ月からカペシタビン1500mgbidの経口投与を開始し.14日間服用後2週間休薬し.重篤な毒性の副作用がなければ次の治療を開始できる。 中止基準：術後18ヵ月経過して再発がなければ中止可能で.治療中に再発した場合は.患者が服薬継続に適さなくなるまで元の用量を維持する。 重篤な副作用が発現した場合は.減量または中止する。 定期的な外来フォローアップには.定期的な血液検査.肝機能.腎機能.タクロリムス血中濃度.B型肝炎表面抗体価が含まれる。 さらに.血清AFPを毎月再検査し.肺CTと腹部CT強調スキャンを2〜3ヵ月ごとに再検査した。 すべての患者は.患者の死亡またはカットオフ日（2011年6月30日）まで追跡された。 統計方法：すべての測定値は平均値+/-標準偏差を用いて記述し.2群間の割合の比較はx2検定を用いて行った。 生存時間はKaplan-Meier曲線としてプロットし.比較は対数順位検定（log-ranktest）を用いて行い.P<0.05の差を有意とみなした。 統計ソフトはSPSS11.5（SPSSInc）を使用した。 結果 全例で周術期死亡はなく.標準化された術後フォローアップを6～34ヵ月受けた。 21例（実験群8例.対照群13例）が術後1年以内に肝細胞癌の再発を発症し.うち9例が術後1年以内に死亡した（実験群1例.対照群8例）。実験群と対照群の1年再発率と1年生存率の差は統計学的に有意であった。 2011年6月30日までに.全23例が再発し（実験群9例.対照群14例）.うち15例が死亡し（実験群3例.対照群12例）.腫瘍を有する生存者は8例（実験群6例.対照群2例）であった。 患者の最初の腫瘍再発部位は.肺転移（14例）.腹部インプラント転移（7例）.腹部リンパ節転移（1例）.移植肝転移（1例）であった。 ソラフェニブ/カペシタビンの内服を継続することを基本に.全例が再発腫瘍の局所治療を受け.全症例が肺転移のガンマナイフ治療を24例.腹部転移の切除術を4例.ガンマナイフ治療を6例.肝転移の焼灼術を2例.ガンマナイフ治療を2例.それぞれ受けた。 両群の患者の生存曲線をKaplan-Meier法でプロットし.log-rank検定で比較したところ.算出されたχ2値＝7.154.P＝0.007であり.実験群と対照群の生存期間に差があり.両群間の差は統計学的に有意で.実験群の生存期間は対照群より長く.治療効果は対照群より優れていた。 患者の一般的な毒性副作用の大部分はI~II度に分類され.対症療法で症状が緩和されたため.薬剤を減量する必要はなかった。 実験群では.III度の手足症候群が3例あり.2例はソラフェニブを200mgbidに減量し.対症療法で症状が改善し.1例は毒性反応がI度に軽快するまでソラフェニブを中断し.ソラフェニブ200mgbidを3週間経口投与し続け.再びIII度の手足症候群を発症することはなかった。 下痢および手足症候群の発現率は.実験群の方が対照群より高く.その差は統計学的に有意であった（P＜0.05）。 発疹と高血圧の発生確率も対照群より高かったが.両群間の差は統計的に有意ではなかった（P＞0.05）。 倦怠感や脱力感などの合併症.吐き気や食欲不振などの消化器反応.顆粒球減少症.脱毛症の発生確率は.両群で拮抗しており.その差は統計学的に有意ではなかった（P＞0.05）（表2）。 考察 現在.中国ではミラノ基準を超える進行肝細胞癌で.診断時に外科的切除の機会を失い.肝移植によってのみ延命できる患者が多数存在するが.そのような患者にとって.腫瘍の再発は依然として遠い将来における術後死亡の最も重要な原因である。 実際.肝移植はこのような患者の腫瘍負荷を最小限に抑えており.有効な抗腫瘍薬を肝移植後に予防的に適用できれば.理論的には腫瘍再発を予防または遅延させることができる。 理想的な抗腫瘍薬は.ミラノ標準以上の肝細胞癌患者の予後を改善する重要な手段となる。 経口マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは.低分子のマルチターゲット標的治療薬として.一方ではRAS/RAF/MEK/ERKシグナル伝達経路を阻害することによって腫瘍細胞の増殖を抑制し.他方では血管内皮増殖因子（VEGF-2）.血小板由来増殖因子（PDGF）受容体.および腫瘍新生血管形成と腫瘍に関連する他のチロシンキナーゼを阻害する。 チロシンキナーゼ受容体活性を阻害することにより.腫瘍新生血管新生と腫瘍発育を阻害し.腫瘍の成長を抑制する(1,2,3)。 理論的には.ソラフェニブは腎癌.肝細胞癌.非小細胞肺癌.黒色腫など幅広い腫瘍に対して抑制効果を有する(4,5,6)。 国際的な多施設共同無作為化比較第III相臨床試験（SHARP試験）では.進行肝細胞癌患者の全生存期間（OS）中央値がソラフェニブ群対プラセボ群でそれぞれ10.7カ月対7.9カ月.病勢進行までの期間（TTP）中央値が5.5カ月対2.8カ月であり.両群間の差は統計学的に有意であった。 進行肝細胞癌患者の生存期間を延長できることが示された(6,7,8)。 韓国.中国.台湾で行われた進行肝細胞癌に対するソラフェニブの第III相ランダム化比較臨床試験の結果からも.ソラフェニブがアジア太平洋地域の進行肝細胞癌患者の生存期間を延長する効果があることが証明されている(9)。 以上の試験により.ソラフェニブが切除不能進行肝細胞癌の治療に有効であることが証明された。 本研究の目的は.肝移植後の肝細胞癌の再発予防と治療においても.ソラフェニブがより良い役割を果たせるかどうかを調べることである。 予備的な結果では.ソラフェニブを使用した実験群の患者の1年腫瘍再発率は53.3％で.カペシタビンを使用した対照群の患者（86.6％）より有意に低かった。一方.実験群の1年生存率は93.3％で.対照群の生存率（46.6％）より有意に高く.両群間の差は統計学的に有意であった（P＜0.05）。 われわれの以前の研究では.肝移植後の腫瘍再発時期は主に6～14ヵ月に集中し.18ヵ月以降の再発例はまれであったので.一般に術後2年の時点で再発がなければ.臨床的に治癒した症例とみなすことができる(10)。 本研究は現在も経過観察中であるため.時間の延長に伴い.実験群.対照群ともに新たな再発症例が出現する可能性はあるが.少なくとも.ウルトラミラノ基準の肝細胞癌患者に対して.肝移植後にソラフェニブを予防的に投与することにより.肝細胞癌の再発過程を抑制または遅延させることができた可能性が示唆された。 また統計学的に計算すると.ソラフェニブ群の患者の平均生存期間は24.6±1.7ヵ月（7-28ヵ月）であり.対照群では16.4±2.7ヵ月（5-34ヵ月）であった。 両群の生存曲線をKaplan-Meier法でプロットしたところ.実験群の方が対照群よりも生存期間が長く.両群の結果の差は統計学的に有意であった。 したがって.この研究によると.肝移植後にソラフェニブを適用することで.超ミラノ標準肝細胞癌患者の生存期間を延長し.予後を改善することができ.その治療効果はカペシタビンを使用した患者よりも優れているという予備的推論が可能である。 両群の患者の腫瘍再発部位は.当センターでの先行研究の結果と一致しており.主に肺転移.腹腔内移植.腹部リンパ節転移であった(10)。 抗腫瘍薬の予防的投与に基づく再発病巣の早期発見は.ガンマナイフ治療.転移病巣の外科的切除.アブレーション治療などの必要な局所治療とともに有益であり.腫瘍の進行を抑制するために必要であると考える。 しかし.術後の病理検査で腹部リンパ節転移（＋）や肝静脈枝癌塞栓症の存在が示唆された患者は.早期に腫瘍が再発し.予後が悪くなる傾向があり.そのような患者には早期にソラフェニブによる治療をより積極的に行うべきである。 実験群における主な副作用は下痢と手足症候群であり.これらはソラフェニブの投与量を減量することで軽減された。 重篤な副作用（III度）の発現率は高くなく.必要であれば.一定期間投与を中止し.毒性が緩和された後.半分の用量（400mg/日）で再び服用すれば.通常.重篤な毒性は再発しない。 結論として.本研究の予備的結果は.肝移植後のソラフェニブの予防的適用が.超ミラノ標準肝細胞癌患者の予後を改善し.生存期間を延長できることを示唆しており.ソラフェニブの毒性副作用は忍容可能であり.その適用の見通しはさらなる研究に値する。