エンテロスタチンは.腸から分泌される一群の因子で.グルコース刺激によるインスリン分泌を促進する。 1902年にBaylissとStarlingによって.腸管粘液に由来する膵臓分泌促進因子として初めて報告され.132年にエンテロスタチンと命名された。 DDP-4は.GLP-1を不活性化する酵素である。 エンテログルカゴンがヒトのインスリン分泌に及ぼす影響について.カリフォルニア大学らにより検討された。8人の健康なボランティアに一晩絶食後.50g/400mlのブドウ糖を経口投与.または180分のブドウ糖の静脈内投与を行った。 その結果.静脈血漿グルコースの変化は同様であったが.経口グルコース投与群ではグルコース静脈投与に比べインスリン反応が有意に増強され.エンテログルカゴンによるインスリン分泌への作用が示唆された。 この経口ブドウ糖負荷によるインスリン応答は.同様の血糖値プロファイルでブドウ糖を静脈内投与した場合に誘発される応答よりも強力であった。 この現象は.ブドウ糖を静脈内投与するよりも経口投与した方が腸管インスリンホルモンが分泌されるため.「腸管インスリン効果」と呼ばれています。 ある臨床試験では.2型糖尿病の患者さんでは.代謝が正常な健康な対照群と比較して.腸管インスリン作用が低下していることが示されました。 経口ブドウ糖負荷群と静脈内ブドウ糖負荷群で生じるグルコースプロファイルは基本的に類似しており.両群とも静脈内ブドウ糖負荷よりも経口ブドウ糖負荷の方がインスリン濃度が高かったものの.糖尿病患者においては腸管インスリン効果は有意に低下していたのです。 ヒトに存在する主なエンテロスタチンペプチドは.グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）である。 これらのポリペプチドは.いずれもグルカゴンのアミノ酸配列と高い相同性を有している。 健康な人のGLP-1は.主に回腸と大腸のL細胞から分泌され.人の基礎濃度は約5-10pmol/Lで.食後に2-3倍上昇することがあります。 2型糖尿病患者では.血清中のGLP-1濃度が著しく低下しているが.その生物学的活性は損なわれていない。 免疫組織化学的染色により.GLP-1の産生はDPP-4による不活性化の後.速やかに行われることがわかる。 一つは.GLP-1の作用を模倣した薬剤.すなわちGLP-1アナログ（DPP-4で分解されない）の開発であり.もう一つは.DPP-4阻害剤.すなわち内因性GLP-1の活性を延長する薬剤の開発である。 DPP-4阻害剤は活性型腸インスリンのレベルを上昇させて.その活動を増加.延長させるものである。 効果を発揮します。 以下に.DPP-4阻害剤の作用機序について.セレギリンを例に挙げて説明する。 GLP-1は主に遠位腸にあるL細胞から.GIPは近位腸にあるK細胞から分泌される。 これらの腸島ホルモンは.グルコース依存的に膵β細胞のインスリン分泌反応を刺激するパターン.膵α細胞のグルカゴン産生による血糖値上昇の抑制.インスリンレベルの上昇による末梢組織での糖取り込み促進.インスリン反応の増加とグルカゴン減少による肝グルコース生成抑制など.多くの有益作用を発揮する。 エンテログルカゴンはジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）によって速やかに不活性化され.2型糖尿病ではエンテログルカゴンの効果が低下するため.GLP-1量が低下しGIPの作用が減弱します。 セレギリンは.DPP-4を阻害することにより.腸インスリンの分解を効果的に防ぎ.活性な腸インスリンのレベルを増加させ.体自身の血糖コントロール能力を向上させます。 シタグリプチンは.活性型腸管インスリンホルモンの濃度を高めることにより.これらのホルモンの作用を増強・延長し.最終的に空腹時および食後血糖を低下させます。 臨床試験に入った主な薬剤は.Sitagliptin.Vildagliptin.Saxagliptin.Alogliptinである。 臨床試験では.これらの薬剤の単剤投与がグリコシル化ヘモグロビンの減少に有効であることが示されている。 また.これらの薬剤とメトホルミンの併用は.メトホルミン単独に比べ.グリコシル化ヘモグロビン値を有意に低下させた。 インクレチン系治療薬の心血管系への安全性を評価する研究として.TECOS.EXAMINE.SAVOR:.CAROLINA.EXSCEL.LEADER.ELIXAなどがあります。 現在.米国FDAが承認しているDPP-4阻害剤は.Sitagliptin.Vildagliptin.Saxagliptin.Linagliptinの4剤です。 薬物相互作用試験において.全体として臨床的に重要な薬物相互作用は認められなかった。 In vivo試験では.セレグリプチンはCYP3A4.2C8.2C9を阻害せず.in vitro試験では.セレグリプチンはCYP2D6.1A2.2C19.2B6を阻害せず.CYP3A4を誘導しないとされている。 しかし.肝CYP3A4/5で代謝されるサキサグリプチンはケトコナゾールなどのCYP3A4/5阻害剤と併用する必要があり.その場合は.ケトコナゾールのように.肝細胞のCYP3A4を阻害する薬剤を使用する。 5mg/日の用量を半分に減らす。 結論として.今回の試験では.DPP-4阻害剤投与により.HbA1c.PPGおよびFPGが臨床的に有意かつ統計的に低下し.包括的な血糖コントロールを達成し.低血糖リスクの発生が少なく.体重変化がないか軽微で.安全で忍容性が高く.大規模第2b/3相集団の回顧的解析により心血管イベントの危険信号がないことが確認されました。 4阻害剤は.血糖目標値を達成できない2型糖尿病患者に対して.良好なベネフィット／リスク比を有する治療選択肢を提供するものです。 心血管系の安全性を評価する大規模かつ長期の臨床試験により.より有用な情報が得られると思います。