髄芽腫は小児に最も多い原発性悪性脳腫瘍であり.中枢神経系の最も悪性な神経上皮性腫瘍の一つである。
小児中枢神経系腫瘍の中では.星細胞腫に次いで発生率が高い腫瘍です。
小児の生命とQOLに重大な脅威を与える悪性腫瘍である。
近年.小児髄芽腫の病態と治療に関する研究が急速に進み.患者さんの生存率が飛躍的に向上し.海外では5年生存率が最大80～90％.あるいはそれ以上の報告も多く.長期生存例もかなりの割合で見られるようになりました。
予後不良の病気というこれまでの印象は.完全に覆されたのです。
一方.術後放射線治療の普及に伴い.放射線治療後の即時および長期合併症にどう対処するかが注目されるようになってきた。
本稿では.近年の小児髄芽腫の治療における新しい展開と展望について.放射線治療.化学療法.予後を中心に概説する。
発症年齢のピークは7歳前後です。
髄芽腫は髄膜への転移傾向が高く.特に低年齢児に多く見られます。
原始神経外胚葉性腫瘍（PNETS）の一種であり.神経性腫瘍のWHO分類ではグレードIVに分類されます。
小脳のPNETSは髄芽腫と呼ばれるため.小脳の原始神経上皮性腫瘍と呼ばれ.脳と脊髄の同様の構造を総称してPNETSと呼ばれています。
MBは胚の残骸から発生する。
一つは.小脳胚の外顆粒細胞層に由来する可能性で.この層は生後6カ月ほどで徐々に消失する。
もう一つは.後方髄膜帆の脳室管の増殖中心にある原始細胞に由来する可能性があり.これらの細胞は生後数年間存続することがある。
術後の標準的な治療法として.放射線療法と化学療法があります。
この治療成績の向上は.主に3つの要因によるものと考えられています。
等級付けは主に以下の点に基づいて行われます。
（2）患者の年齢
（3）術後残渣の大きさ。
高リスク群
＞3歳未満
＞3歳未満
<1.5
cm2
>1.5
cm2
近年.MBは病理学的に不明瞭であること.厳密な意味での「全摘」は不可能であること.少量の術後遺残は術後補助放射線療法で死滅させることができることなどを理由に.術後遺残は患者の予後に影響しないという意見が多くなってきている。
situ
クモ膜下転移を認めない
脳脊髄液の細胞診で腫瘍細胞が確認される
脳のくも膜下腔または3脳室のうち側脳室に結節性転移を認めるもの
脊髄のクモ膜下腔に認められた結節性転移
神経外への転移
理想的には.評価は術前に行う.すなわち画像診断と髄液細胞診の両方を術前に行うべきである。
なぜなら.術後の神経画像と髄液細胞診の成分は.必然的に影響を受けるからである。
髄液標本は腰椎穿刺から採取する。
多くの場合.腰椎穿刺髄液で脳室内髄液（-）の時点で腫瘍細胞が検出されるからである。
ZeltzerとKortmannも同じ結論に達している。
いくつかの研究者は.MB発症時の腫瘍細胞のアポトーシスの程度と患者の予後との間に相関関係があることを発見した。
数名の研究者は.デオキシリボ核酸トランスロケーターエンドマーカーを用いて.43名のMB患児の腫瘍標本からアポトーシスを検出した。
著者らは.アポトーシス指数（高倍率視野あたりのアポトーシス細胞の平均数）が高い腫瘍標本は常にその子の予後が良いことに対応し.この生物学的指標は臨床グレード（高リスク群または低リスク群）とは無関係に予後に影響を及ぼすことを発見した。
腫瘍の成長における神経栄養因子の正確な役割は不明であるが.TrkCが神経栄養因子3の活性化を通じてアポトーシスを仲介し.それによって腫瘍の成長を抑制しているという仮説が立てられている。
一元配置分散分析により.TrkC
の発現が生物学的に最も重要な唯一の予後因子であることが判明し.PNETS
の新しい腫瘍リスク分類が提案された：
(1)
高リスク群：低
TrkC
発現レベル.臨床病期≧M1
(2)
中リスク群：低
TrkC
発現レベル.臨床病期≧M0
(3)
低リスク群：高
TrkC
発現レベル.早期または後期
M
期に関係なく.。
神経ペプチド成長阻害剤SS-14は.小脳の成長と発達の調節因子である。
ある研究では.小脳髄芽腫でSS-14が発現していることが証明された。
この知見は.SS-14が腫瘍細胞の分化と増殖に関与している可能性を示唆している。
また.MBでは腸管血管活性ペプチド（VIP）受容体の発現が認められ.VIPがMB腫瘍細胞株の増殖を抑制することが証明されています。
外国では全脳・全脊髄放射線療法をMB治療の
“ゴールドスタンダード
“と呼ぶ人もいる。
このうち34人の患者は13.5年間生存している。
Helsethはまた.放射線治療の副作用が.その治療効果と同じくらい顕著であることを指摘した。
このグループの子供の61％は.放射線治療に伴う後遺症.すなわち成長障害.認知・学習・社会的障害に苦しんでいた。
放射線治療は「諸刃の剣」のようなものです。
一方ではMBの治療に画期的な進歩をもたらしますが.他方では放射線治療の長期的な合併症を減らすことが課題となっています。
一方.全脳・全脊髄放射線治療＋局所放射線治療では.5年後の無再発生存率は50％以上です。
このことは.小児MBの治療における全脳・全脊髄放射線治療の重要性を示している。
局所病変部や後頭部陥凹部への放射線治療は5400cGy以上とし.さらに1800cGyを一次病変部に補充することを意味する。
彼は1986年から1990年の間に3歳から21歳までのT1-3a期のM0
MB患者126人を2群に無作為に割り付けた。
第1群には通常の3600cGy（13分割）.第2群には2340cGy（13分割）を照射し.16ヶ月目の段階解析で第2群の方が第1群より再発・転移率がはるかに高かったため.この試験は16ヶ月で終了した。同様の無作為化対照試験をThomas氏も行い.同じ結論となった。
5年目の全再発率.転移率は.低用量全脳全脊髄投与群が対照群より高かった。8年無病生存率は.実験群.対照群でそれぞれ52％.67％であった。
放射線治療中および放射線治療後にビンクリスチン.CCNU.シスプラチンの化学療法が行われた。
Packer氏は.M0期の小児MBに対して低線量全脳・全脊髄放射線治療＋補助化学療法を行うことは.放射線治療による障害を軽減し.患者の生存を確保するために有効なアプローチであると結論づけた。
このうち27人がMB.5人が松果体.2人が上脳症PNETSであった。
MBの27人のうち.12人はM0期.15人はM1期以上であった。
5年無病生存率と治療後の生存率は.M0期でそれぞれ52％と73％.M1期以上で20％と40％であった。
著者らは.高リスク群の小児MBに低線量全脳・全脊髄放射線治療を用いても予後は改善せず.むしろ再発・播種性転移のリスクを高めるだけであると結論づけた。
予後不良の理由は.全脳・全脊髄放射線治療の不十分な線量に直接関係していた。
その結果.低リスク群の小児の5年生存率は69％であり.44％の症例で原発巣以外に播種性転移が認められた。
この症例群は.ハイパーセグメンテーション放射線治療がMBの小児の予後を有意に改善することを示唆するものではない。
このうち19人はMBで.15人はM0期（M0期の子どもはすべてT3b-T4）.4人はM1期以上であった。
全例に外科的治療を行い.術後4週間以内に放射線治療を開始し.1日2回1Gyの分割照射（神経軸に36Gy.病巣に72Gy）を行った。
その結果.M0期の15人の子どもたちは95％の無再発生存率で6.5年を達成した。
この症例群は治療がうまくいったと思われるが.症例数が少ないため.まだ説得力がない。
しかし.この放射線治療法の長期的な有効性については.さらに検討する必要がある。
そこでPackerは.小児MBの治療における化学療法の役割をさらに確認し.低リスク群における化学療法の反応性を検討するため.小児MBの一群に従来の放射線療法＋化学療法を行い.放射線療法後にビンクリスチンによる化学療法.CCNU＋シスプラチンによる化学療法を行った。
その結果.高リスク群63名の5年無病生存率は85％.低リスク群90％であったのに対し.同期間に化学療法を行わなかったMBの小児群では50％であった。
このことは.小児MBの治療における化学療法の役割が非常にポジティブであることを示しています。
では.小児MBでは術後補助療法を実施するのがよいのか.それともまず化学療法を行い.その後放射線治療を行うのが有益なのでしょうか。
“ネオアジュバント化学療法”，すなわち放射線治療の前に化学療法を行うというアプローチが提唱されています。
この方法は.次のような考えに基づいています。
化学療法開始時に骨髄予備能が破壊されていないため.小児の化学療法への耐性が高い。
放射線治療とシスプラチンによる化学療法はともに耳毒性があるが.化学療法後に放射線治療.放射線治療後に化学療法という順序で行うことにより.耳毒性の程度を軽減することができる。
しかし.この仮説的な見解が完全に正しいとは証明されていない。
一つは.放射線治療の前後に行う「1日8剤併用」化学療法。
もう1つは.放射線治療の後に.ビンクリスチン.CCNU.プレドニゾンを用いた化学療法を行うものである。
その結果.5年無病生存率は.放射線治療前化学療法群で45％.放射線治療後化学療法群で63％であった。
同様の結論は.ドイツと米国でそれぞれ実施された最近の2つの臨床試験でも得られている。
85％の高い5年生存率が報告されているが.ほとんどの症例群ではそのような生存率は得られていない。
高リスク群における生存率の向上は.放射線治療と化学療法の増量に依存しており.必然的に放射線治療の合併症が強調される。
最近のこの分野の研究では.化学療法剤の薬剤強度を上げたり.薬剤の投与量を増やしたりして.いかに患者の生存率を向上させるかに焦点が当てられている。
また.骨髄抑制が強い場合には.骨髄移植により化学療法の正常な経過を維持する方法も提案されています。
従来の化学療法では病気の進行を抑えることができません。
骨髄移植を併用した大量化学療法により.再発例の30～40％で長期的な病勢コントロールが可能であるとの研究報告があります。
3歳以下の小児MBは再発の危険性が高く.治療後に長期合併症を発症する可能性が高くなります。
年少のMB患者の初診時に播種性転移が存在することが.予後不良の一因となっている可能性があります。
M0期では40％.M1期以上では32％であった。
低年齢のMBでは再発率が高く.Kalifaは35人の低年齢MBのグループで77％という高い再発率を報告している。
年少のMB患者における再発は.術後6-9カ月に起こる傾向がある。
しかし.この方法では再発率が著しく高くなることが多く.不十分な放射線治療量による治療効果の低下を補助化学療法で補うことはできない。
しかし.この方法に基づくいくつかの臨床試験の結果は一貫しておらず.この方法の実現可能性についてはさらなる検討が必要と思われる。
この点も.放射線治療が低年齢層の治療において重要な役割を担っていることを証明しています。