先天性筋ジストロフィー（CMD）は.出生時または生後数カ月以内に症状が現れる原発性.進行性の筋疾患で.1903年にBattenによって最初の症例が報告されて以来.専門家からさまざまなタイプのCMDが報告されています。 CMDはまれですが.フロッピー小児の重要な原因であり.現在までに 現在までに.15個の遺伝子がCMDの原因であることが知られています。
臨床像と類型化
欧米ではCMD患者の約50％がラミニンα2陰性のCMDであり.一般にラミニンα2染色の結果によって大きく2つのグループに分類されます。 日本では.福山型CMDと非福山型CMDに分類されています。 遅発性あるいは軽度の対立遺伝性疾患はほとんど全ての遺伝性CMDに存在し.その中で比較的よく見られるタイプのCMDを以下に述べる。
1.細胞外マトリックスの欠陥
(1) ラミニンa2欠損症（MDC1A）：ラミニンは.細胞の接着.分化.成長.形成.移動に関与し.ラミニン2は横紋筋.末梢神経.神経-筋接合部.皮膚組織などの細胞外マトリックスに存在する。MDC1Aはラミニン2の三つのサブユニットの一つ.a2鎖（ラミニンa2.別名メロシン）に欠陥を持っているとされる。 ラミニン2（lamin-a2.別名メロシン）の3つのサブユニットのうちの1つの欠損に関連している。 このタンパク質が欠損すると.細胞骨格と細胞外マトリックスの結合が破壊され.筋原繊維の変性と壊死が起こり.メロシン陰性筋原繊維が出現する。 遺伝子LAMA2は.6q22-23に局在しています。
欧米で流行し.出生時または生後6カ月以内に発症することが多く.眼症状を伴わない筋力低下や筋緊張低下.関節拘縮.顔面筋や呼吸筋の病変を認めます。 精神遅滞がない.または軽度である。 頭蓋CTでは広範な白質低密度を.脳MRIでは白質に異常信号を示し.ごく軽度の皮質変化が認められる。
(2）ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーを伴うCMD（UCMD）：本疾患は.VI型コラーゲンの欠損により発症する。 VI型コラーゲンは3本の鎖を持ち.a1.a2鎖をコードするCOL6A1.COL6A2は21q22.3.a3鎖をコードするCOL6A3は2q37に位置している。 VI型コラーゲンは骨格筋.心筋細胞の基底膜網状組織に存在し.その構造は.骨盤.心臓の筋肉細胞で形成されているとされています。 IV型コラーゲン.フィブロネクチン.2糖鎖プロテオグリカン.基底膜プロテオグリカン.コアプロテオグリカンなど他の基底膜成分と結合し.またインテグリンなどの膜貫通型受容体と結合してシグナル伝達を仲介する。 このタンパク質の異常は.筋線維の成熟と再生に障害をもたらし.筋緊張性ジストロフィーの典型的な病理変化をもたらし.時にはミオパシー様または神経原性の病理を伴う。
典型的な臨床症状は.生後に発症した近位四肢の大きな関節拘縮のほか.側弯.先天性斜頸.先天性股関節脱臼.進行性の全身筋力低下と萎縮.低血圧による遠位関節の過伸展.手のひらや足の裏の皮膚の柔らかさや上下肢の伸側皮膚の過角化などである。 この皮膚変化はUCMDと一致し.瘢痕形成の傾向を伴います。 胸壁の伸展が悪く.横隔膜が弱いため.20歳未満の患者は呼吸不全に至る致命的な感染症に悩まされることが多い。 知性は普通です。 COL6A1.COL6A2.COL6A3遺伝子に優性のde novo突然変異を持つ子供が多く発見されている。
ベスレム病はUCMDと対立遺伝し.常染色体優性遺伝する。 比較的軽い病気です。 当初は良性と考えられていたが.その後の研究により.ベスレム病も初期の関節の過可動性の後.徐々に拘縮が進行し.50歳以上の患者の2/3以上が歩行に補助具を必要とし.拘束性肺疾患を呈する場合があることが分かっている。
2.α-ジストログリカノパシー（a-DG）：このグループのCMDの多くは.骨格筋.脳.眼の病変があり.臨床症状は重複しており.共通の特徴はa-DGの低グリコシレーションであることです。
(1) 筋・眼・脳疾患（MEB）：フィンランドで最初に確認され.現在では数カ国で報告されている。 この遺伝子は1p34.1に位置し.遺伝子産物であるPOMGnT1はO-結合型糖鎖修飾酵素である。 筋メロシンの免疫組織化学的染色は陽性である。 主な臨床的特徴は.強度近視.網膜変性.視神経萎縮.巨大脳回.多発性小脳回.水頭症.透明帯中隔および脳梁の低形成または無形成を伴うCMDである。
(2) ウォーカー・ワルブルグ症候群（WWS）：遺伝子産物のマンノース転移酵素（POMT1/POMT2）は.O-結合型糖転移酵素でもある。 筋肉メロシンの陽性染色。 臨床的特徴は.II型無脳症または合腦症.水頭症.小脳および脳幹の低形成.広範囲の脳白質異常を伴うCMDである。 代表的な眼病理として.前・後房機能障害.巨視症.雄牛眼・小眼球症.虹彩欠損.白内障.視神経低形成.網膜異常などがあります。 この病気は重症で.出生時に顔面および四肢の筋力低下が認められ.脳の症状も顕著です。
(3）福山型CMD（FCMD）：日本人に発症し.海外ではほとんど報告されていない。 この遺伝子は9q31に位置し.遺伝子産物であるフクチンの機能はまだ知られていない。 筋繊維のメロシン染色で陽性に発現する。 主な臨床的特徴は.多発性小頭症回.巨大回.II型無脳症などの神経系の広範囲な先天性奇形を伴う進行性筋緊張性ジストロフィーである。 眼病理には.近視.眼球運動異常のほか.視神経低形成.網膜剥離などがあります。 生後6ヶ月以内に発症することが多く.筋力低下と筋緊張低下.頭部挙上や座位の遅れ.顔面筋の著しい侵襲.しばしば腓腹筋の偽性肥大.関節拘縮を伴います。 精神遅滞とてんかん。
(4）先天性筋ジストロフィー1C（MDC1C）：原因遺伝子は19q13.3に位置し.フクチン関連タンパク質という遺伝子産物をコードしており.糖転移酵素である可能性があります。 この遺伝子の変異は.軽症のLGMD2Iから重症の筋力低下.独力で立てない.精神遅滞.小脳嚢胞などのMDC1Cまで.様々な表現型を引き起こす。 最近.この遺伝子に変異が見つかり.重度のWWS様症状を持つ子供たちがいることが判明しました。
(5）先天性筋ジストロフィー1D（MDC1D）：遺伝子は22q12に位置し.遺伝子産物も糖転移酵素である可能性がある。 精神遅滞を伴う筋強直性ジストロフィーを特徴とする。
3.小胞体タンパク質欠損：早期脊椎強直症を伴うCMD（RSMD1）：原因遺伝子は1p36-p35にあり.セレノプロテインN（SEPN1）の欠損が原因である。 セレノプロテインは小胞体に存在し.触媒領域でセレノシステインを形成する単一セレン原子を含む酵素ファミリーで.酸化還元反応に関与し.タンパク質の輸送.処理またはカルシウムの内包環境の安定化に関与していると考えられる。 SEPN1は横隔膜に高発現しているため.RSMD1の患者さんはしばしば重篤な呼吸不全を呈します。
この病気は.幼児期に.脊椎伸筋の拘縮による腰椎と頚椎の屈曲制限.脊椎と胸椎の運動障害.その結果.側弯を伴う脊椎強直症.前弯.呼吸不全を伴う骨盤傾斜を特徴とする。 筋肉CTやMRIでは.選択的に伸筋.縫工筋.上腕二頭筋.大腿直筋が侵され.特徴的な大腿内側の筋萎縮が認められます。
骨格筋の病理はミオパシー様の変化です。
4.ラミノパチー：LMNA関連先天性筋ジストロフィー（L-CMD）は.ラミノパチーのスペクトルの一つで.生後6ヶ月以内に頭部と体幹の垂直支持力の低下や.独座や歩行を獲得した後に進行性の頭部挙上不能（ドロップヘッド症候群）を示す。 このサブタイプの超重症型は.先天性の発症が特徴で.ほとんどの患者は座ったり.立ったり.歩いたりすることができ.その後.急速に退行することが多いのです。 多くの場合.軸頚部の筋力低下と筋力低下が急速に進行し.その後.上肢近位部と下肢遠位部の筋力低下がより緩やかに進行する。 顔面筋はほとんど侵されず.進行すると典型的には低頭.胸腰椎の過伸展.下肢の拘縮.内反足などを呈するが.上肢の著しい拘縮はない。 したがって.体幹の筋力低下.脊椎の強直.頭位低下.肩甲上腕と遠位の筋力低下が特徴的である。 筋力低下が進行すると.拘束性肺疾患により呼吸不全に陥ることがあります。 また.L-CMDはEmery Dreifuss筋強直性ジストロフィーの早期発症型として見られることがあります。
筋緊張性変化（大腿四頭筋より三角筋が多い）.非特異的なミオパシー症状（主に大腿四頭筋）.筋線維の著しい萎縮（主に1型）.時に炎症マーカーが陽性となり.炎症性ミオパシーとして現れることがある.などの病態がみられます。
原因遺伝子であるLMNAは1q21.2-q21.3に位置し.核内ラミンA/Cタンパク質をコードしており.複数の結合タンパク質の共通「グリッパー」である。 すべての小児における変異は.優性de novo LMNA変異である。
アンシラリーテスト
1.血清CK ラミニンa2欠損症やα抗筋無力症関連糖蛋白病では正常値の20～100倍となることがあるが.その他の先天性筋ジストロフィーでは一般に軽度から中等度の上昇となり.コラーゲンⅥ型病では正常値となることがある。
2.筋電図 一般的な筋原性障害。
3.頭蓋MRI ラミニンa2欠損症で脳白質信号の異常が見られる。 a 抗筋萎縮関連糖蛋白病で脳の発達異常が見られる。
筋繊維の壊死と再生は通常認められない。LMNA関連先天性筋緊張性ジストロフィーでは.炎症性筋原性変化が認められることがある。
診断と鑑別診断
CMDの診断は.出生時または生後数ヶ月以内に認められる筋力低下.筋緊張低下.関節拘縮.筋酵素の上昇.筋病理学的に認められる筋緊張性変化.筋免疫染色で認められる特異的蛋白質欠損に基づき行われる。 診断の確定には.関連する原因遺伝子を検出する必要があります。
鑑別診断：（1）先天性ミオパチー：非進行性の傾向があり.筋酵素は正常かそれに近く.筋病理組織学的に先天性ミオパチーの典型的な病理変化が認められる。（2）プラダーウィリー症候群：染色体15q11上のプラダーウィリー重要領域（PWCR）の2親和メチル化ブロット異常と関連している。 乳幼児期には重度の筋緊張低下と摂食障害.後期には食欲増進と病的な肥満が見られる。 ある程度の認知機能障害と特異的な行動異常の表現型を伴います。 脊髄性重症筋無力症：運動ニューロン生存遺伝子に変異があり.進行性の筋力低下と萎縮.知能は正常.CPKは正常.筋電図で神経原性障害.筋生検で神経原性変化が認められる。 先天性強直性筋ジストロフィー：DMPK遺伝子のCTGトリヌクレオチドリピート拡大によるもの。 出生時に重篤な全身性低血圧と筋力低下が見られ.しばしば呼吸不全を起こし.早期に死亡する。 腱反射は通常存在し.CKは正常で.筋電図は筋緊張性放電を示すことがある。 心筋生検では.筋繊維の核がより内側に移動した筋緊張性の変化が見られます。 ポンペ病は.ライソゾームの酸性マルターゼ酵素の欠損によって起こるグリコーゲン蓄積II型疾患である。 最初の症状は.呼吸困難とチアノーゼ.筋緊張低下と骨格筋の弱さです。 診察では.大きな舌.心臓の肥大.軽度の肝臓の肥大が認められます。 病気の進行が早く.数ヶ月で死亡することも少なくありません。
遺伝カウンセリング
多くは常染色体劣性遺伝であるが.膠原病VIやLMNA関連先天性筋ジストロフィーでは常染色体優性遺伝のde novo変異によるものである。
治療法
特定の治療法はなく.対症療法と運動療法によるリハビリテーションの組み合わせが主な治療法となります。
1.可動性の向上と関節の拘縮を防ぐためのリハビリテーション運動。 車いすなどの機械的補助による動作改善 側弯症.足の変形.関節の拘縮など.骨格の変形を矯正する整形外科手術。
2.摂食障害 乳幼児期に摂食障害のある方は.鼻腔から摂食することがあります。 抗てんかん薬で発作を積極的に抑制する。
呼吸器のモニタリング 呼吸筋の病変があるため.疾患の進行に伴い程度の差こそあれ呼吸不全を起こすことがあるため.定期的に呼吸機能をモニターし.必要に応じて機械的補助換気を行う必要がある。
心臓の合併症は.一般的にLMNAとFKRP遺伝子.時にはLAMA2の変異と関連しています。 LMNA関連先天性筋強直性ジストロフィーでは.早期診断.定期的な心電図モニター.ペースメーカー植え込みによる適時治療を重視する必要がある。
5.眼科治療 眼球の異常に対する対症療法は眼科で行うことができる。