多くの要因の影響により.世界の悪性腫瘍の発生率は持続的な増加を示しており.2020年までに世界の悪性腫瘍の発生率は50％増加すると推測されている。それだけでなく.悪性腫瘍による死亡者数も世界的に急速に増加しており [1] .わが国のような発展途上国では.この傾向はより顕著となり.若返りの傾向が顕著である。 したがって.悪性腫瘍の予防と治療に関する研究を強化し.腫瘍の生物学的挙動と予後を正確かつ客観的に評価し.治療計画を立てることがより急務となっている。 腫瘍分類.悪性度分類.病期分類は.腫瘍の生物学的挙動と診断を評価するための最も重要な3つの指標であり.このうち悪性度分類と病期分類は主に悪性腫瘍の生物学的挙動と予後を評価するために用いられる。 ここ数十年.生命科学と医療技術の飛躍的な進歩のおかげで.個別化腫瘍治療に関連する標的の検出と.標的治療を含む個別化治療薬の臨床応用は.初期腫瘍の検出率を大幅に改善しただけでなく.多くの腫瘍の予後を著しく改善した。 従来の腫瘍のタイピング.悪性度分類.病期分類の臨床的価値と意義もまた.さまざまな程度に変化している。 本論文では.腫瘍のタイピング.悪性度分類.病期分類の生物学的基礎と臨床的価値を分析し.腫瘍の個別化治療のためのより正確な分子生物学的情報を提供し.個別化治療計画の策定と治療効果のモニタリングの指針としたい。 He Renliang, Department of Dermatology, Guangdong Provincial Dermatology Hospital, Guangdong Province, China I. 悪性腫瘍の病理学的分類（病期分類） 腫瘍の起源に関する幹細胞説や脱分化説の議論はまだ続いているが.腫瘍が身体のあらゆる臓器や組織.細胞に発生しうるという事実は否定できない。 腫瘍細胞の起源組織と正常組織との類似性または近接性の程度は.腫瘍の病理学的分類（病期分類）の重要な診断根拠である。例えば.不釣り合いな程度の角化を示す角化扁平上皮がん.分泌機能を有する腺がん.メラニンを合成できる黒色腫.二方向性分化プロファイルを有する滑膜肉腫などである。 したがって.腫瘍の病理学的タイピングは.腫瘍の起源となる組織細胞の生物学的挙動および形態学的特徴を最もよく反映する重要なパラメータである。 異なる組織型の腫瘍は異なる生物学的挙動および浸潤・転移能を有する。 例えば.消化管由来の粘液癌は管状腺癌よりもリンパ節転移を起こしやすく予後不良であるが.乳房の粘液癌は予後良好である。 腫瘍細胞の分化の観点からは.低分化腫瘍は高分化腫瘍よりも浸潤性および転移性が高く.悪性度が高い。 現在.WHO腫瘍型分類標準が腫瘍型分類スキームとして受け入れられており.悪性腫瘍は通常.優勢成分型分類の原則に従って型分類される.すなわち.腫瘍の主な組織型（組織構造の50％以上）で型分類して診断される。 しかし.不均一性は悪性腫瘍の重要な組織学的特徴の1つであり.多くの悪性腫瘍（例えば.大腸がんや胃がんなど）は.程度の差こそあれ.多方向への分化や異なる組織型の共存を認め.腫瘍の不均一性は悪性腫瘍の複雑な臨床生物学的挙動や予後をも決定する。 明らかに.優性成分タイピングの原則に従ったWHO腫瘍タイピング法は.間違いなく悪性腫瘍の高度に不均一な組織学的特徴をある程度無視し.腫瘍の生物学的挙動と予後に及ぼす二次的な組織型の影響を隠蔽する。同時に.悪性腫瘍の組織学的診断は.病理医の主観的判断だけでなく.顕微鏡下での悪性腫瘍の広範に変化する形態学的徴候の影響を受けやすく.必然的にタイピングに一定の矛盾が生じる。 同時に.悪性腫瘍の組織学的診断は.顕微鏡下の形態の違いや病理医の主観的判断の影響を受けやすく.必然的にタイピングにある程度の矛盾が生じる。 さらに.同じタイピング.悪性度分類.病期分類の腫瘍であっても.分子表現型の違いにより.治療反応や予後が全く異なる。 優性の原則に従った悪性腫瘍のタイピングスキームには.腫瘍の組織学的特徴.生物学的挙動.および予後を反映する上で一定の限界があり.腫瘍の個別化治療における腫瘍診断の精緻化の要件を満たしていないことがわかる。 したがって.従来の腫瘍病理タイピングを基礎として.腫瘍の分子表現型検出を中核とする腫瘍の分子タイピング診断を強力に推進することが急務である[2-8]。 第二に.腫瘍の段階的分化（細胞分化）とは.胎生期のナイーブな細胞から成熟した正常細胞へと徐々に発達する過程を指す。 腫瘍細胞の分化は.腫瘍細胞が成熟するまでの段階的な進化の過程である。 異型性[9]は悪性腫瘍の重要な組織学的特徴であり.本質的に腫瘍の分化の程度を示す形態学的な現れであり.組織学的構造および細胞形態の点で腫瘍組織とその起源である正常組織細胞との間の異なる程度の形態学的差異を反映している。 この腫瘍組織の不均一性の大きさは.腫瘍の悪性度分類（G）で表すことができる。 現在.簡潔な3段階のスキームが最も一般的に用いられている：グレードI（G1）.すなわち腫瘍細胞が対応する由来正常組織に近く.悪性度が低い高分化型（「高分化型」と呼ばれる）；グレードIII（G3）.すなわち腫瘍細胞が対応する由来正常組織に近く.低分化型（「低分化型」と呼ばれる）；グレードIII（G3）.すなわち腫瘍細胞が対応する由来正常組織に近く.悪性度が低い低分化型（「低分化型」と呼ばれる）。 悪性度Ⅲ（G3）は.分化度の低い細胞（「低分化型」と呼ばれる）.腫瘍細胞は対応する正常由来組織とは区別され.分化度が低く.悪性度が高い；悪性度Ⅱ（G2）は.悪性度ⅠとⅢの中間の組織アイソフォームで.悪性度は中間である。 この簡潔な3段階の悪性度分類は.腺がんや扁平上皮がんなどの分化型悪性腫瘍の不均一性を評価するために主に用いられてきた。 さらに.分化傾向を示さない一部の悪性腫瘍を未分化腫瘍と呼ぶ学者もおり.それらは悪性度IV（G4）に属し.悪性度が高い。 実際には.腫瘍の悪性度分類は主に.顕微鏡下のHE染色切片における腫瘍組織構造の大きさおよび細胞の不均一性.核分裂像の数または増殖指標.壊死の程度.浸潤状態.その他[9-12]のパラメーターに基づいている。 悪性腫瘍の悪性度分類は腫瘍の内部特性を反映しており.腫瘍の分化度と生物学的挙動を客観的に評価し.予後を予測する上で大きな参考となることがわかる。 一般的に.腫瘍の悪性度が高いほど予後は悪いが.完全に一致するわけではない。 しかしながら.腫瘍組織の構造が複雑で不均一であること.腫瘍の種類（例えば.腺がん.扁平上皮がん.腎細胞がん.乳がんなど）によって構造的特徴や悪性度判定基準が異なること.定量的指標が不足していること.サンプリングの適切さの程度や診断基準の主観的差異.腫瘍分類の解釈の不均一性などの影響により.腫瘍分類の客観性.正確性.再現性にはすべて異なる影響を受ける。 再現性。 したがって.分類パラメータの合理化.分類レベルの引き下げ.分類基準の簡素化.定量化可能なパラメータおよび臨床操作性と再現性の向上は.腫瘍分類における必然的な傾向である。 過去数十年にわたり.各分野の専門家や学者の優れた貢献により.この分野では著しい進歩がみられた。 例えば.上皮内新生物の悪性度分類において.3つの悪性度を2つの高悪性度と低悪性度に単純化するという悪性度分類の概念は.腫瘍の組織学的悪性度分類において.間違いなく価値ある成功の経験を提供した。 核分裂および増殖指標（例えばKi-67） [14] の検出は.悪性腫瘍の診断および悪性度分類に信頼できる定量可能なパラメータを提供するが.中でもKi67は腫瘍細胞の増殖活性を評価する定量可能なパラメータとして.腫瘍の悪性度分類におけるその価値がますます受け入れられ.広く使用されるようになっている。 さらに.前立腺の構造的不均一性に応じてGleasonらによって提唱された前立腺がんのGleasonスコアリングシステム [15,16] もまた.前立腺がんの合理的な定量可能な悪性度分類スキームを提供し.広く使用されている。 著者らはまた.胃癌と大腸癌に対するWHO病期分類の原則と.分化度.生物学的挙動.浸潤・転移能を組み合わせることにより.胃癌と大腸癌に対する新しい組織学的悪性度分類スキームを提案している [17,18] 。 免疫学的スコアリングによる腫瘍分類もまた.定量的なタイピングとグレーディングのための新しい方法を提供するものである [19] 。 腫瘍病期分類は.原発腫瘍の大きさ.浸潤の深さと範囲.隣接臓器への浸潤の有無.局所および遠隔リンパ節転移の有無.血行性転移やその他の遠隔転移の有無などに基づいている。その本質は.腫瘍の浸潤性転移の程度を反映することであり.悪性腫瘍の浸潤性転移の範囲.疾患の経過の進行度.退縮.予後を評価するための重要な指標である。 悪性腫瘍の浸潤・転移の範囲.病状の進行度.退縮.予後を評価する重要な指標である。 正確な腫瘍病期分類は.悪性腫瘍の生物学的挙動と予後を正確に予測するための信頼できる指標であるだけでなく.臨床医に患者の層別化と管理のための正確な基礎を提供し.また補助療法の選択肢を選択し治療効果を向上させるための基本的な前提条件でもある。 数ある腫瘍病期分類の中でも.1929年のDukes病期分類.TheInternationalAmericanJointCommitteeonCancer（AJCC）が提唱したTNM病期分類（TNMstagingsystem）は.悪性腫瘍の進行を反映し.悪性腫瘍の予後を決定するものとして.現在広く受け入れられ.認知されている。 2010年には.TNM病期分類第7版（AJCC-7） [20] も発表された。 原発腫瘍の大きさと浸潤範囲（T）.局所リンパ節転移（N）.遠隔臓器・組織への腫瘍転移（M）の視覚的・顕微鏡的解釈が.腫瘍のTNM病期分類を行うための直接評価可能な3つのパラメータである。 その中でもリンパ節転移の検出は悪性腫瘍の病期分類の精度に直接的な影響を及ぼし [21-23] .正確な病期分類を行うためには十分なリンパ節転移を得ることが必須条件である。 そのため.AJCC TNM病期分類第7版 [24] では.信頼できる病期分類に必要な最小リンパ節数が腫瘍ごとに推奨されており.例えば大腸がんでは.信頼できるリンパ節病期分類のために少なくとも10～14個のリンパ節が推奨されている。 TNM病期分類におけるT.N.Mの解釈閾値は腫瘍によって異なるが.一般に.数が多いほど病勢が進行し.予後が悪くなる。 悪性腫瘍の生物学的挙動と浸潤転移能は.その特異的な組織型（または免疫表現型）と分化度に依存することがよく知られている。つまり.腫瘍の組織型（または免疫表現型）と分化度がTNM病期分類に真に影響する決定因子である。 したがって.悪性腫瘍の組織型分類（または免疫表現型分類）および悪性度分類を深く検討し.腫瘍の浸潤および転移の程度を包括的に検出することは.正確なTNM病期分類の基本である。 腫瘍組織型分類や悪性度分類が腫瘍の特徴を表す本質的なパラメータであるのとは異なり.腫瘍病期分類は腫瘍の特徴を表す外的なパラメータであり.腫瘍の組織型分類や悪性度分類に依存するだけでなく.腫瘍によって誘発される臨床症状の出現の早さや遅さ.患者の臨床的許容度.患者の経済状態.医療保険水準.患者の診察時間などの主観的・社会的要因にも大きく影響される。 患者の診察時間も腫瘍のTNM病期をかなり左右することがわかる。 腫瘍型分類.悪性度分類と病期分類の関係 TNM病期分類は.悪性腫瘍の進行度を反映し予後を判断する独立した指標であり.外科的切除の範囲.手術方法.妥当な術後補助療法の選択肢を決定する主な根拠でもあると以前から考えられているが.腫瘍の組織型分類と悪性度分類の臨床的価値は明らかでない [13,25] 。 しかしながら.現実にはそうではなく.悪性腫瘍の組織型と悪性度分類が浸潤・転移能と腫瘍予後に及ぼす影響は徐々に認識されつつある：前述のように.腫瘍型分類と悪性度分類は腫瘍の本質的かつ不可欠な特徴である：腫瘍型分類は腫瘍組織細胞と正常組織細胞との形態学的類似性に依存し.腫瘍悪性度分類は腫瘍由来組織の分化度に依存し.これらはいずれも腫瘍の起源となる組織細胞の分化度.構造.質を反映している。 腫瘍の悪性度は腫瘍由来組織の分化度に依存し.両者とも腫瘍由来組織細胞の分化度.構造的特徴.生物学的挙動を反映する重要なパラメータである。 腫瘍病期分類は.原発腫瘍.局所リンパ節および遠隔臓器の大きさおよび浸潤範囲.ならびに組織浸潤範囲に基づいており.これらは腫瘍の浸潤性および転移能を反映する臨床的に観察可能なパラメータである。 腫瘍のTNM病期分類は.特定の腫瘍の組織型（または分子表現型）と分化度に依存するだけでなく.患者の来院時期にも大きく影響される。 つまり.腫瘍型分類は腫瘍の起源を記述し.腫瘍悪性度は腫瘍の分化の程度を記述し.腫瘍型分類と悪性度は異なる種類の腫瘍の生物学的挙動と浸潤・転移能を決定し.ひいては腫瘍のTNM病期を決定し.これは悪性腫瘍の進行の程度を反映し.患者が予想される終末期を迎える時期を予測する。 したがって.悪性腫瘍の組織型分類.悪性度分類.免疫表現型分類の研究を強化することは.腫瘍の進行度.予後.および臨床治療計画の策定を正確に判断するための鍵となる。 しかし.分子生物学的技術.遺伝子配列決定.蛍光in situハイブリダイゼーション.免疫組織化学.Real-time PCRなどの発達とポストゲノム時代の到来により.腫瘍の理解は分子レベルまで深まっている。 遺伝子の突然変異.欠失.過剰発現.染色体異常（CIN）.マイクロサテライト不安定性（MSI）.CpGアイランドメチル化( TheCpGIslandMethylatorphenotype：CIMP）.タンパク質のリン酸化.その他のエピジェネティックなメカニズムが解明され［25-33］.腫瘍の個別化治療に関連する一連の分子標的が次々と発見され.腫瘍を標的とした多数の治療薬が次々と上市されており.悪性腫瘍の予後予測や治療の指針として新たな指標を提供するだけでなく.悪性腫瘍の治療にも一定の指針を与えている。 ある程度までは.悪性腫瘍の治療に新たな解決策を提供し [34] .従来の病理学的な腫瘍のタイピング.悪性度分類.病期分類の臨床的意義や患者の予後をさまざまなレベルで変化させる。 例えば.悪性度の高い低分化大腸がんや未分化大腸がんは.MSI-Hの存在により良好な臨床経過を示し.上皮成長因子受容体（EGFR）の高発現やKRASやBRAFなどの遺伝子に変異のある大腸がん患者も.標的治療薬やネオアジュバント治療プロトコルの使用により.従来と比較して有意に予後が改善した。 Her-2遺伝子の検出とヘスペリジンの使用は.Her-2陽性乳癌患者の予後を完全に変えた。 腫瘍の個別化治療の時代が到来し[35,36].従来の腫瘍のタイピング.悪性度分類.病期分類は.もはや腫瘍の個別化治療のニーズを満たすことはできない。 したがって.このことを伝えることを基礎として.腫瘍の分子タイピングの診断レベルを向上させ.腫瘍の個別化治療のためのより正確な分子生物学的情報を提供し.個別化治療計画の開発と治療効果のモニタリングを導くことが.間違いなく悪性腫瘍のタイピングの発展方向となるであろう. それは間違いなく.悪性腫瘍のタイピング.悪性度分類.病期分類の発展方向であり目標であろう［37.38］。 結論として.腫瘍型分類.悪性度分類および病期分類は.腫瘍の生物学的挙動および浸潤性転移能ならびに臨床的進行の程度を評価するための重要なパラメータであり.腫瘍型分類および悪性度分類は腫瘍の発生源およびその生物学的挙動ならびに浸潤性および転移能に反応する内在的パラメータであり.腫瘍病期分類は腫瘍の浸潤性および転移能ならびに臨床的進行の程度を反映する検出可能な指標であり.腫瘍の組織型および悪性度分類に依存するだけでなく同時に 腫瘍の組織型や悪性度に依存するだけでなく.患者の臨床症状や診察時間によって明らかに制限される。 従来の腫瘍のタイピング.悪性度分類.病期分類に基づき.腫瘍特異的分子標的の検出を核とした分子タイピング診断を積極的に行うことは.腫瘍の予後を正確かつ客観的に予測し.治療計画の策定を導き.治療効果をモニタリングするための前提条件であり基礎であり.個別化腫瘍治療の実施にとって大きな意義がある。 参考文献[1]SiegelR,WardE,BrawleyO,etal.Cancerstatistics,2011. 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