未分化結合組織病 – キラースペシャリスト

未分化結合組織病
いくつかの結合組織病の臨床症状を有するが.特定の疾患の診断基準を満たさない。特定のびまん性結合組織病の初期または強直型に属することもあり.患者によっては別の疾患と診断されることもある。 UCTDの診断は主に臨床症状に基づいており.本疾患が別の結合組織病であるかどうかを決定するためには.さらなる学術的研究が必要である。UCTDの概念は1980年にLeRoyらによって初めて提唱された。しかし.関連する臨床研究が徐々に増えてきたのは1989年以降のことである。しかし.関連する臨床研究が徐々に増えてきたのは1989年以降のことで.隠微性狼瘡.不完全性狼瘡.緊張性狼瘡.早期未分化結合組織病.未分化結合組織症候群などと呼ぶ人もいる。本疾患の臨床的特徴.臨床検査値異常.およびその退縮については.海外でより研究が進んでいる。
Epidemiology
中国以外では未分化性結合組織病の疫学的調査はない。予備的な臨床研究によると.UCTDは珍しい病気ではなく.臨床医.特にリウマチ専門医は十分な注意を払うべきである。発表された臨床研究によると.UCTDは18歳から67歳の間に発症する傾向があり.出産適齢期の女性に多い。性別は発症と関連しており.男女比は1:4〜1:6である。海外の研究では白人の発症率が高いという報告もある。 <1991年.Alarconらは.罹病期間1年未満の結合組織病患者410人のうち.52％（213例）が早期未分化結合組織病（EUCD）であったと報告している。 Moscaらは.1979年から1998年の間に診断された結合組織病患者91人を数え.そのうち約3分の1（1：4～1：6）が早期結合組織病であったと報告している。 Moscaらは.1979年から1998年の間に診断された91人の結合組織病患者を数え.そのうち約20％がUCTDであった。 Alarconらの研究では.罹病期間は12ヵ月未満であり.ほとんどの患者に特異的な臨床症状はなく.ANA陰性の患者もいた。したがって.最初にUCTDと診断された患者の一部は.何らかの関節炎を有する患者である可能性がある。
不明な病因
UCTDの病因は不明であり.ほとんど研究されていないが.一部の研究者はUCTDの一部は全身性エリテマトーデス（SLE）や全身性硬化症（SSc）の初期段階である可能性を示唆しており.したがって病因はこれら2つの疾患と同じであるはずである。研究によると.この疾患の発症は.化学物質への長期暴露などの環境因子が感受性の高い人に作用した結果である可能性が示唆されている。環境因子と遺伝的因子の両方が本疾患の発症に重要な役割を果たしている。 1998年.LaceyらはUCTD患者205人と正常対照者2095人を調査した。その結果.女性未分化結合組織病
UCTD患者205人のうち25％（52/205人）が化学溶剤への暴露歴を有していたのに対し.人種.学歴.婚姻・経済状態.喫煙・飲酒習慣をマッチさせた対照者2095人のうち化学溶剤への暴露歴を有していたのはわずか17％（364/2095人）であった。既往歴の詳細な調査から.化学薬品.化粧品.薬剤.ゴム製品.塗料.顔料がUCTDの発症と有意に関連していることが明らかになった。また.塗料.洗剤.テレビン油への暴露もUCTDの発症に関連している可能性がある。Laceyらの研究では.さらに.カテーテル.人工関節の金属製固定金具.整形外科手術などの医療用インプラントも発症リスクを高める可能性を示唆している。これらの研究はすべて.環境因子がUCTDの発症に重要な役割を果たしていることを示唆している。
病態
ほとんどの結合組織病と同様に.UCTDの発症には遺伝的基盤がある。 1988 GanczarczykらはUCTD患者22例とSLE211例のHLAサブタイプを比較し.UCTD患者におけるHLA-B8およびHLA-DR3サブタイプの陽性率は健常人より有意に高いことを明らかにした。一方.最終的にSLEに進行した7人の患者では.HLA-DR1サブタイプの陽性率はSLE患者と同様に健常人と比較して有意に低かった。 HLA-DR1サブタイプが抗UCTD遺伝子である可能性が示唆される。
Moscaらの研究で.UCTD患者では妊娠中の再発率が高いことが明らかになった。 22名の被験者のうち.6名（24％）が妊娠中に再発または増悪したが.対照群では7％に過ぎなかった。したがって.性ホルモンレベルの変化やエストロゲン-プロゲスチン比の不均衡が本疾患の発症に関連している可能性が高い。
臨床症状
一般的に
本疾患は多くの場合潜伏性であり.臨床症状発現から発症までの平均期間は2～3年.平均38ヵ月である。 Patient Health Search
未分化結合組織病の臨床症状は軽度であることが多く.倦怠感.微熱.リンパ節腫大などの非特異的な症状が一般的である。いくつかの大規模な臨床調査では.関節痛.レイノー現象.皮膚や粘膜の病変が最も頻度の高い症状であることが判明しているが.腎臓や中枢神経系などの重要な臓器が侵されることはまれである。経過観察中.患者の臨床症状は経過や治療によって変動することがあり.多くは緩やかな寛解傾向を示すが.一般に疾患の活動性はあまり変化しないことが判明した。
人体のすべての組織や器官は結合組織で構成されており.結合組織が人体にとっていかに重要であるかを示している！結合組織が多機能不全に陥ると.多くの疾患が結合組織に影響を及ぼすので.結合組織病という一般的な呼び方は適切ではない。未分化結合組織病.あるいは未確定結合組織病である。
臨床的には.結合組織病の症状は1つか2つで.最も多いのは四肢の関節の軽い筋肉痛で.朝のこわばりは明らかではありません。 ANA陽性.RF陽性.SS-A陽性.Rib陽性だけでは.どの結合組織病か診断できません。診断が確定するのは.一定期間の経過をみてからです。これは結合組織病の初期で軽度の症状であり.中医学的治療に最適な時期である。漢方薬で病気をコントロールし.完全寛解を達成し.病気の芽を摘むのに最適な時期なのです。
この病気は.中医学では麻痺の範疇に相当します。治療法はエリテマトーデスや関節リウマチの方法を参考にし.陰を養い熱を清めることを基本とし.臨床症状との組み合わせで味付けをする。例えば.関節痛には江肉根.羌瘣.威霊仙など.口内炎には当帰府苓.川芎など.レイノー現象には丹芍.川芎.桂枝茯苓丸など.口の渇きにはデンドロビウム.生脈散.生脈通根など。
西洋薬を使用する場合は.アザチオプリンなどの免疫抑制剤を使用することができ.副腎皮質ステロイドは早急に使用すべきではありません。
八尾医学によると.身体の正常な余剰と不足のバランスが崩れ.病気が発生する要因が病気の原因です。
八尾医学は二千年以上の長い歴史を持っています。
ヤオ族の生活環境の特殊性から.ヤオ医学における病因の理解には.他の医学で一般的に受け入れられている病因.すなわち一般的な病因の他に.毒.桂枝.瘴気.強迫など.地域性のある病因も含まれています。
結合組織疾患の治療において.八尾医学は原因を取り除くことを主張します。つまり.病気の治療において.病名に対して病気の根本原因を突き止め.薬やその他の手段を使って病気の原因因子や病気の原因物質を取り除くことで.邪を正しい方向に向かわせることが必要なのです。

どのような病気の発生や発症も.必ず多くの症状や徴候によって示されます。
八尾医学では.症状は病気の症状であり.病気の原因は病気の根本原因であり.両者は因果関係であると考えます。原因と症状の関係は弁証法的な一体性であり.相互に関連し.依存し合っている。病態が異なれば原因も異なり.さまざまな症状が現れる。したがって，臨床では，複雑な症例については，患者の病因，発症，治療法を詳しく調べる必要がある。臨床において，八尾医学は病因の究明を重視し，患者が自覚している病因のいくつかを理解することに注意を払う。これらの病因と症状を明らかにすることができれば，診断の精度が向上し，病因を追究して治療効果を高めることができる。

病気の原因を探る目的は.病気を治療することであり.したがって.診療所では.八尾の医師は.病気を取り除き.体を回復させる方法にもっと注意を払う。八尾の医師によれば.病気は体に悪が蓄積しているから起こるのであり.病気を治す唯一の方法は悪を取り除くことである。病気は人体そのものに存在する物質ではなく.人を襲う方法は二つあり.一つは外からで.一つは内からである。だから.人体の状態のバランスを回復させるには.邪を体内に蓄積して外から取り除かなければならない。邪気が体外に出るには.汗孔から.鼻から.そして下の開口部からという3つの方法がある。邪気の除去には科学的な意味合いがあることを強調しておきたい。
皮膚病変
1.皮膚と粘膜の病変。
皮膚病変は非常に一般的であり.発疹のタイプのパフォーマンスは多様であり.いくつかの患者は発疹が最初の症状である。
円板状紅斑はSLE患者よりも多く.患者の約34％にみられる。すべての人種にみられ.黒人患者ではより高い発生率である。円板状紅斑はSLE患者よりも一般的で.全人種にみられ.特に黒人の患者が多い。
発疹の大きさや形は様々で.表面には鱗屑があり.治癒後に瘢痕が残ることが多く.局所的に皮膚が萎縮する。
頬紅の発生率は.赤い斑点の頬のために約10％であり.典型的な蝶のような分布であることができ.また.瘢痕の大部分の治癒後に不規則な形状の健康検索することができます。
光線過敏症の発生率は13％～24％です。患者の約18%に口渇とドライアイがみられる。粘膜潰瘍の発生率はSLEより低く.
3%から13%である。両手のびまん性腫脹や皮下結節も報告されている。
関節・筋病変
2. この病変はより一般的である。患者の約37％～80％が関節痛や関節炎を呈することがある
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平均発生率は55％で.関節炎の平均発生率は42％である。大半の症例は非浸潤性多発性関節炎であり.関節破壊や変形が起こることは稀である。指節間関節.中足指節関節.下顎関節など体の大小すべての関節を侵すことがあるが.大関節炎が多い。朝のこわばりを伴うこともあるが.ほとんどは短期間である。滑液の検査では.細胞数が少なく.タンパク質含量が高い場合は黄色を呈し.細菌培養は陰性で.ほとんどが炎症性滲出液であることが示唆されます。
筋肉病変は多くの場合.四肢近位筋の筋肉痛と筋力低下として見られる。
また.筋酵素の軽度から中等度の上昇を示すこともあるが.筋電図では異常がなく.筋生検でも明らかな異常はなく.筋炎や他の結合組織病の診断基準には合致しない。
血管炎レイノー現象
3.血管炎レイノー現象はUCTD健康診断の最も一般的な臨床症状の一つで.患者の約50％に見られ.寒冷や感情的興奮の誘因のほとんどの発症前に局所痛やしびれを伴う四肢の蒼白.あざ.発赤のエピソードとして現れ.小動脈攣縮後数分から数十分間徐々に緩和する唯一の臨床症状として何年も持続することがある。これが病的基盤である。長期頻回の発作の場合.局所の軟部組織の萎縮や壊死などのジストロフィー症状が起こり.重症の場合は四肢の骨吸収が起こることもある。
さらに.患者の約5％が高血圧.局所血管壁の過形成または狭窄の画像検査.心臓血管炎.腎動脈狭窄.動静脈塞栓症などの重要な臓器血管炎を表示することができます。
肺および心臓病変
4. 形質細胞炎が最も多いが.発症率は約11％とSLEよりやや低く.胸水
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心嚢水.またはその両方が同時に現れることもある。
軽症例では明らかな臨床症状はなく.重症例では心タンポナーデを起こすこともある。
形質細胞診ではしばしば体液漏出が示唆され.抗核抗体が陽性となることもある。
その他の肺症状としては.間質性線維症や間質性肺炎があり.内因性リポイド肺炎などのまれな症状もある。間質性線維症は緩徐に発症し.進行性の呼吸困難として現れ.X線検査で肺組織の肥厚と障害を認め.拡散機能の低下を示唆する。運動負荷肺機能と高分解能胸部CTは感度が高く.早期診断に役立つ。
心臓病変は心膜炎.心筋炎.心内膜炎など心臓全体に及ぶことがあります。臨床症状としては胸部圧迫感.動悸.呼吸困難などがあり.心電図では様々な不整脈やST-T変化を示すことがあります。
血液病変
5. この病変を持つ患者の約20％が白血球.血小板減少.貧血として現れることができ.中等度の減少の白血球と非溶血性貧血は最も一般的な健康調査である。血小板減少症は患者の約7％にみられ.かなり重症になることもある。個々の症例では出血傾向が顕著で.死に至ることさえある。溶血性貧血はまれで.ほとんどが慢性疾患性貧血と鉄欠乏性貧血である。完全な造血も見られる。
腎障害
6.腎障害の発生率は約11％で.円板状紅斑とANA陰性の患者では少ない。臨床症状としては.浮腫.高血圧性蛋白尿.血尿.血清クレアチニン値の上昇などがありますが.重篤な腎不全に至ることは稀です。
その他の神経学的障害
7.その他の神経学的障害はまれで.片頭痛.けいれん性行動異常.幻覚などの精神症状や.末梢神経炎.頭痛.半盲症.感覚障害.運動障害などの器質的神経障害によって現れることがある。
合併症
1.レイノー現象著者の長期的な頻繁な発生は.局所軟部組織萎縮壊死や他のジストロフィー症状.患者の約5％の四肢の骨吸収の重症度を表示することができます高血圧だけでなく.心臓血管炎.動脈の狭窄.動脈および静脈塞栓症などの重要な臓器血管炎.など。

2.胸水.心嚢水.またはその両方が併発している。
3.個々の症例には明らかな出血傾向があり.死に至ることさえある。
診断基準
UCTDには統一された診断基準はない。表3にUCTDの病名と診断条件を示す。海外の報告や北京大学人民病院における70名のUCTD患者の分析によると.UCTDは1つ以上の典型的なリウマチ症状や徴候があり.1つ以上の高力価自己抗体陽性を伴い.罹病期間が2年以上であり.他のCTDを除外した場合に診断されるべきであるとされている。
海外や当院における限られた症例数の分析によると.UCTDの健康調査に一致する臨床的特徴を持ちながら罹病期間が短い患者は.UCTDを発症するまでに一定の期間がある可能性がある。罹病期間が短いため.UCTDと診断されてから
2年以内.あるいは数年以内に他のCTDの典型的な臨床症状やANA陽性を伴うレイノー現象などの検査値異常が出現する可能性があり.そのような症例では全身性エリテマトーデスや強皮症の典型的な症状を呈することも珍しくない。したがって.罹病期間が2年未満の患者では.この疾患を安易に診断すべきではない。罹病期間が長く診断が明確な症例でも.他のCTDsを発症する可能性を監視するために.綿密な経過観察を行うべきである。
免疫抑制剤やグルココルチコイドによる治療を早期に受けたびまん性CTD患者では.疾患の部分的コントロールにより.他のCTDの臨床症状や検査値異常がなくてもUCTDと診断されることがある。このような治療後の “後戻り “は.それ自体が治療効果の反映であるが.患者のさらなる検査や正式な治療の健康調査がおろそかになりやすい。
臨床的には.未分化結合組織病をオーバーラップ症候群や混合性結合組織病（MCTD）と区別することが重要である。オーバーラップ症候群は.それぞれの診断基準を満たす2つの結合組織疾患の臨床症状が同時または連続して起こることを指す。混合性結合組織病は国際的に認められた診断基準を有し.全身性エリテマトーデス.多発性筋炎.進行性全身性硬化症の診断基準を満たさないが類似した臨床症状を示すことがあり.レイノー現象.肺病変を伴う手の腫脹.高力価のnRNP抗体によって特徴づけられる。
臨床検査
UCTD患者は幅広い臨床検査値異常を呈する。しかし.ほとんどのUCTD患者では.1～2個の検査値異常を示すだけで.自己抗体プロファイルは単一である。
血液検査では白血球減少.血小板減少.貧血がみられます。溶血性貧血ではクームス試験陽性.自己免疫性血小板減少症では部分トロンボプラスチン時間の延長がみられる。尿検査で蛋白尿や血尿がみられることがある。血球沈降速度の上昇とガンマグロブリンの上昇は.トランスアミナーゼの上昇を伴う一部の患者で見られることがあり.しばしば自己免疫性肝障害を示唆する。
ANA陽性は最も一般的な血清学的検査であり.陽性率は55％～100％.平均58％である。蛍光核型は斑点型が最も多く.均一型や核周囲型は少なく.力価はSLEと同様である。
抗RNP抗体.抗SSA抗体.リウマチ因子に対するSSB抗体が陽性となる患者も少数ながら存在します。抗RNP抗体陽性はレイノー現象や関節炎を伴うことが多く.抗SSA抗体陽性は口渇を伴うことが多い。検索抗dsDNA抗体陽性.抗Sm抗体陽性.梅毒血清検査偽陽性.補体減少はまれである。
その他の補助検査：
その他の補助検査としては.超音波検査で肝臓や脾臓のリンパ節腫大が見られることがあり.心嚢液や胸水が超音波検査やX線検査で見つかることもあります。肺機能異常はまれです。
治療
UCTD患者の臨床症状は軽度であることが多く.通常は対症療法が中心となります。
治療の目的は.患者の臨床症状を軽減させ.長期的な寛解を目指し.治療計画や薬剤の投与量の個別化の原則に注意し.薬剤の副作用の観察に注意することである。

1.疲労.発熱.関節痛.関節炎などの対症療法には.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を使用します。非ステロイド性抗炎症薬の効果には個人差が大きく.一般的に症状が重い場合は抗炎症作用のあるジクロフェナクを.症状が軽い場合や長期服用する場合は副作用が少なく服用に便利な徐放性非ステロイド性抗炎症薬.例えばメロキシカムやナブメタゾンなどを.上部消化管に炎症があり潰瘍の既往がある場合は選択的COX-2阻害薬.例えばロフェコキシブやセレコキシブなどを選択するのが望ましい。
レイノー現象の患者には.温熱に注意し.程度に応じてカルシウム拮抗薬などの血管拡張薬を投与するなどの治療が必要である。症状が重い場合や四肢の潰瘍を伴う場合は.プロスタグランジンやレギダノールの静注を行い.薬剤の静注循環を改善すると.ほとんどの患者で臨床観察が良好な結果をもたらす。光線過敏症の患者は直射日光を避けるべきである。

2.副腎皮質刺激ホルモン顔の発疹は.ホルモン軟膏の局所適用することができます。
また.関節炎を緩和することは困難であるベタメタゾン（デポ-プロトン）酢酸デキサメタゾンおよび他の抗炎症治療の関節腔の局所注射を与えることができます。
心膜炎.血小板減少症.溶血性貧血などの臓器病変に対しては.全身ホルモン療法を行うことができますが.ホルモン剤の大量投与は禁物です。特殊な状況に加え.一般的なプレドニン0,5mg/(kg?d)は状態を改善させることができるが.この時はホルモンの副作用の発生率を減らすために.できるだけ早く少量維持以下の10mg/dに減量すべきである。 ELAR（European League Against Rheumatism）によると.初診後にプレドニゾンを内服していた患者は38％であったが.ホルモン量は10mg/d以下であり.その割合は1年後の追跡調査で43％.2年後の追跡調査で27％であった。
1989年にJonathanらは38例の臨床データをまとめ.非ステロイド性抗炎症薬のみを必要とした症例が47％（18/38例）.局所ホルモン療法を必要とした症例が11％（4/38例）.経口ホルモン療法を必要とした症例が32％（12/38例）.ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンを必要とした症例が29％（11/38例）.免疫抑制剤を必要とした症例は1例（3％）のみであった。免疫抑制療法を必要としたのは1例（3％）のみであった。自己免疫性血小板減少症の1例を除き.経口ホルモンの投与量は20mg/日以下であり.すぐに減量できた。

3.免疫抑制剤は.従来の治療で効果がなかった患者にも使用でき.免疫抑制剤の臨床経験の報告は少ない。一般に.他の結合組織病治療とは異なる臨床症状に応じて.異なるプログラムを行う。しかし.少量かつ短期間での治療が望ましい。一般的に使用される免疫抑制剤には.メトトレキサートとアザチオプリンがある。
1995年にWiseらは.多発性関節炎でホルモン漸減が困難な患者にメトトレキサートが使用可能であり.投与量は全身性エリテマトーデスに使用される量と同様であったと報告している。治療した患者の53％に効果が認められ.多発性関節炎と粘膜皮膚病変が最も著明な改善を示した。患者の60％が副作用を経験し.そのうち33％は治療を中止せざるを得なかった。 25mg/週投与群の患者1人が日和見病原性感染症であるクリプトコックス脳炎を発症したが.この患者は同時にプレドニン30mg/日Health Searchを服用していた。全体として.メトトレキサート療法の安全性プロファイルは.低用量投与と治療中の綿密な経過観察に注意すればまずまずである。さらに.難治性UCTD患者においては.レフルノミド・シクロスポリンAなどの免疫抑制剤が有効である可能性があるが.より多くの臨床研究が必要である。
4.発熱.顔面発疹.関節炎がある患者には抗マラリア薬を使用し.NSAIDsと併用することができる。ヒドロキシクロロキンの一般的な用量は200～400mg/日であり.この用量で眼底障害が起こることはまれである。しかし.予防措置として.投与前および投与後3～6ヵ月ごとに眼科的検査を行い.視野の変化や眼底などの病変の発生に注意する必要がある。
2000年に欧州対リウマチ連盟（ELAR）が行った調査では.UCTD患者112人のうち抗マラリア薬による治療を受けていたのは約17％であったが.2年後にはその割合は約32％に増加した。この結果は.患者が抗マラリア薬治療の健康調査を遵守しており.副作用による中止の発生率が長期使用を可能にするほど低いことを示唆している。
予後予防
間質性線維症.腎障害.中枢神経障害などの内臓病変の発生率は低く.長期経過観察では半数以上が完全寛解に至るなど.予後は比較的良好であることが研究で示されている。

1.病気の誘因を取り除き.衛生に注意し.運動を強化して自身の免疫力を向上させ.感染を予防する。
2.早期診断.早期治療.病気が寛解しているときに簡単に治療をあきらめないでください。
全身性エリテマトーデス(SLE)は多臓器障害を伴う自己免疫疾患であり.その中でもループス脳症(中枢神経性ループスとも呼ばれる)は.時宜を得た正しい治療が必要な重篤な疾患である。ループス脳症の臨床症状はさまざまで.治療法も異なります。
(1)神学的症状：ホルモンが除外できれば.バリウムとホルモン剤の適量投与が可能である。
(2)痙攣発作：抗痙攣薬を投与し.高用量のホルモン（1mg/(kg, d)程度）治療を行う。
(3) 進行性の認知症：中用量のホルモン療法を行い.知能レベルを定期的に検査する。
（4）びまん性ループス脳炎：病態は免疫複合体の沈着による血管炎で.重篤な場合はメチルプレドニゾロン1~2mg/(kg, d)を投与し.必要に応じてメチルプレドニゾロン500~1000mg/dショックを2~3日間連日投与する。シクロホスファミド800~1000mgと併用し.月に1回ショック療法を行う。