未分類結合組織病とも呼ばれ.多発性関節炎.レイノー現象.筋炎.血管炎.形質膜炎症.間質性肺病変など結合組織病によく見られる症状や.抗核抗体やリウマチ因子陽性.免疫グロブリン増加などの血清免疫検査異常はあるものの.現在知られている診断（分類）基準や検査では特定の結合組織病として分類しにくい病態を指します。 特定の結合組織病に属している可能性があります。 特定の結合組織病（SLE.関節リウマチ.ドライ症候群.全身性硬化症.多発性筋炎・皮膚筋炎.混合結合組織病）の初期段階.あるいは脳卒中様の形で発症し.病気の進行とともに明確な結合組織病に発展する場合もあれば.別の病気であるためにこれらの症状が長期間維持されたり.治療により軽減.改善.消失する患者もいます。 症状が長期間変わらない場合や.治療により減少.改善.消失する場合があります。
疫学
疫学的データを含む予備的な臨床研究は.UCTDが決して珍しいものではなく.臨床医.特にリウマチ専門医が十分な注意を払うべきものであることを示唆しています。 公表されている臨床研究によると.UCTDは18歳から67歳の間に最も多く.出産適齢期の女性に多いことが示唆されています。 発症には性別が関係し.男女比は1:4から1:6です。 この病気はすべての人種にみられます。 海外の研究では.白人の方が発症率が高い可能性を示唆するものもあります。
病因
UCTDの原因は不明であり.研究もほとんど行われていません。 しかし.一部の研究者は.UCTDは全身性エリテマトーデスや全身性硬化症の初期段階である可能性があり.したがってその病因はこれら2つの疾患と同じであるべきだと考えています。 研究により.化学物質への長期暴露などの環境因子が感受性者に作用して発症する可能性が示唆されています。 発症には環境要因と遺伝要因の両方が重要な役割を担っています。 さらにLaceyらの研究では.カテーテル.人工関節の金属製固定金具.整形外科手術などの医療用インプラントもUCTD発症のリスクを高める可能性があることが示唆されています。
病態の解明
ほとんどの結合組織病と同様に.UCTDの発症には遺伝的基盤があります。 性ホルモンレベルの変化やエストロゲンとプロゲステロンの比率のアンバランスが発症に関与している可能性が高い。
クリニカルプレゼンテーション
本疾患は多くの場合.潜行性であり.臨床症状発現から発症までの期間は2〜3年.平均38ヵ月である。 未分化結合組織病の臨床症状は軽度であることが多く.倦怠感.低体温.リンパ節腫脹などの非特異的な症状がよくみられます。 いくつかの大規模な臨床調査では.関節炎.レイノー現象.皮膚粘膜障害などの症状が最も多く.腎臓や中枢神経系などの重要臓器への浸潤はまれであることが分かっています。 経過観察中.患者さんの臨床症状は病気の経過や治療によって変動することがあり.徐々に寛解する傾向もありましたが.全体としては病気の活動性にほとんど変化がないことがわかりました。
1.皮膚粘膜病変。 皮膚病変はかなり多く.発疹のパターンも様々で.発疹を初発症状とする患者さんもいます。 円板状紅斑はSLEの患者さんよりも多く.約34％前後の患者さんに出現します。 すべての民族に見られるが.黒人の患者さんに多く見られる。 体の露出部に皮膚表面上の赤い丘疹として現れ.頭頸部が最も多く健康診断に使われる。 発疹の大きさや形は様々で.鱗状であることが多く.治癒後に瘢痕や局所的な皮膚萎縮を残すことが多い。 頬紅の発生率は約10％で.典型的な蝶形骨格の分布を示す場合と.不規則な形状を示す場合があります。 光線過敏症の発症率は13％～24％である。 ドライマウスとドライアイは約18％の患者さんに見られます。 粘膜潰瘍の発生率はSLEよりも低く.いずれも3〜13％程度です。 両手のびまん性腫脹と皮下結節も報告されています。
2.関節や筋肉の病変 この病変はより一般的なものです。 患者の約37％から80％が関節痛または関節炎を呈し.平均発生率は55％.関節炎の平均発生率は42％である。 ほとんどが非浸潤性多発性関節炎であり.関節破壊や変形を起こすことはほとんどありません。 指節間関節.中足趾節関節.顎関節など大小さまざまな関節が侵されますが.大きな関節に多くみられます。 朝のこわばりが見られることがありますが.通常は短時間で終了します。 滑液の検査では.通常.細胞数の少ない炎症性滲出液が示唆され.タンパク質の含有量が多い場合は黄色になることがあり.細菌は陰性です。 筋肉への関与は.四肢の近位筋群の筋肉痛や筋力低下として見られることがほとんどです。 個々の報告では.筋酵素の軽度から中等度の上昇があっても.筋電異常や軽度の筋原性障害がなく.筋生検でも重大な異常がなく.筋炎や他の結合組織病の診断基準を満たさない場合さえあります。
3.血管炎 レイノー現象は.UCTDの最も一般的な臨床症状のひとつで.患者の約50％に認められ.局所的な痛みやしびれを伴う四肢の蒼白.あざ.紅潮のエピソードで示される唯一の臨床症状として何年も続くことがあります。 エピソードは.寒さや感情の高まりなどの誘因によって先行することが多く.数分あるいは数十分後には徐々に消失します。 長期間にわたって頻繁に発作が起こると.局所の軟部組織の萎縮や壊死が起こり.重症の場合は四肢の骨吸収が起こります。 また.約5％の患者さんが高血圧を発症し.画像検査で局所血管壁に過形成や狭窄が見られ.心臓血管炎.腎動脈狭窄.動静脈塞栓症など重要な臓器血管炎を発症することがあります。
4.肺・心臓病変。 形質細胞炎は最も一般的ですが.SLEよりやや低い約11％の割合で発生し.胸水.心嚢液.またはその両方として現れることがあります。 重症度は.軽症の明らかな臨床症状なしから重症の心タンポナーデまで様々である。 プラズマフェレーシスでは.しばしば漏出液を示し.抗核抗体が陽性となることもある。 その他の肺症状としては.間質性線維症.間質性肺炎などがあり.内因性リポイド肺炎などのまれな症状もあります。 間質性線維症の発症は緩やかで.進行性の呼吸困難を伴う。 X線検査では.肺の肥厚と障害.肺機能で拡散の減少が示唆される。 運動負荷肺機能や高解像度胸部CTは感度が高く.早期診断の助けとなる。 心病変は心膜炎.心筋炎.心内膜炎など心臓全体に及びます。臨床症状としては.胸の圧迫感.動悸.呼吸困難などがあり.心電図では様々な不整脈やST-T変化がみられます。
5.血液学的病変。 この病変を持つ患者の約20％は.白血球.血小板減少.貧血から中等度の減少.非溶血性貧血として現れることがあり.最も一般的な健康診断の検索対象となります。 血小板減少症は患者の約7％に認められ.かなり重症化することもあります。 個々の症例では出血傾向が顕著であり.死に至ることもあります。 溶血性貧血はまれで.ほとんどが慢性疾患性貧血と鉄欠乏性貧血である。 また.完全な血球減少も見られる。
6.その他の神経障害は.片頭痛.痙攣性行動異常.幻覚などの精神症状や.末梢神経炎.頭痛.半盲症.感覚障害.運動障害などの器質的神経障害の症状として現れることが稀にあります。
合併症
レイノー現象は.長期間にわたって頻発し.局所の軟部組織の萎縮や壊死.重症の場合は四肢の骨吸収を引き起こすことがあります。 高血圧症は5％程度にみられ.心臓血管炎や腎動脈狭窄の動静脈塞栓症など重要な臓器の血管炎も発生することがあります。
2.胸水.心嚢液.またはその両方。
3.個体差があり.出血傾向が顕著で.死に至ることもある。
ラボラトリーテスト
UCTDの患者さんは.様々な臨床検査値異常を呈します。 しかし.個人差はありますが.UCTD患者のほとんどは1つか2つの検査値異常しかありません。 ANA陽性は血清検査で最も多く.陽性率は55%から100%.平均で約58%です。 蛍光核型が最も多く.均一型や核周辺型は少なく.力価はSLEと同様である。 ごく一部の患者さんでは.リウマチ因子.抗RNP抗体.抗SSA抗体やSSB抗体が陽性となる場合があります。 抗RNP抗体陽性はレイノー現象や関節炎を.抗SSA抗体陽性はドライマウスを伴うことが多い。 抗dsDNA抗体陽性.抗Sm抗体陽性.梅毒血清検査偽陽性.補体減少などはまれである。
血液検査では.白血球減少.血小板減少.貧血がみられることがあります。 溶血性貧血ではクームス試験陽性.自己免疫性血小板減少症患者では部分トロンボプラスチン時間の延長が見られることがあります。 血球の沈降速度の上昇とガンマグロブリンの上昇が見られることがあります。 一部の患者ではトランスアミナーゼの上昇が見られ.しばしば自己免疫性肝障害が示唆されます。
その他の補助的な検査としては.超音波検査で肝臓や脾臓のリンパ節の腫大が.超音波検査やレントゲン検査で心嚢液や胸水が見つかることがあります。 肺機能の異常はまれです。
診断基準
UCTDの統一された診断基準はありません。 UCTDの臨床的特徴を満たしているが.疾患の経過が短い人は.他の結合組織疾患の典型的な臨床症状や検査異常を一定期間呈することがあります。 ANA陽性のレイノー現象患者が.UCTDと診断されてから1年以内.あるいは数年以内に.典型的なSLEや強皮症を発症することは珍しくありません。 したがって.罹病期間が2年未満の患者さんでは.本疾患を安易に診断しない方がよいでしょう。 診断が明確で期間が長い場合でも.他の結合組織病への進行の可能性に注意し.綿密なフォローアップを行う必要があります。
免疫抑制剤やグルココルチコイドによる早期治療を受けたびまん性結合組織病患者は.疾患が部分的にコントロールされており.他の結合組織病の臨床症状や検査異常を示さないことがあるため.UCTDに該当する可能性があります。 治療後のこのような「小康状態」は.それ自体.治療効果の反映であるが.さらに詳しい調査や定期的な治療がおろそかになる傾向もある。 したがって.皮膚筋炎が疑われる場合には筋生検.SLEが疑われる場合には抗核抗体や抗ds-DNA抗体の検査など.より系統的な検査が行われ.正しい診断と適時・定期的な治療が行われるべきなのである。
臨床的には.未分化結合組織病と重複症候群および混合結合組織病との鑑別に注意が必要です。 重複症候群とは.それぞれの診断基準を満たす2つの結合組織病の臨床症状が同時または連続的に存在することと定義されます。 混合結合組織病は.国際的に認められた診断基準を持ち.SLE.多発性筋炎.進行性全身性硬化症に類似した臨床症状を示すことがありますが.それらの診断基準を満たさず.レイノー現象.手の腫れ肺病変.高力価のnRNP抗体で特徴付けられます。
治療法
UCTDの患者さんは.臨床症状が軽いことが多く.一般に対症療法で治療されます。 治療の目的は.患者の臨床症状を緩和し.長期的な寛解をもたらし.有害な後戻りを防ぐことである 治療方針と薬剤の投与量は個別に決定し.薬剤の副作用を観察する必要がある。
1.対症療法
NSAIDsは.虚弱体質.発熱.関節痛.関節炎などの治療に使用することができます。 一般に.症状の重い人にはジクロフェナックなどの消炎鎮痛剤が.症状の軽い人や長期間使用する人にはメロキシカムやナブメトンなどの副作用が少なく飲みやすい徐放性NSAIDsが.上部消化管炎や潰瘍の既往がある人にはロフェコキシブやセレコキシブなどの選択性COX-2阻害剤が推奨されます。
レイノー現象の患者さんには.保温と.重症度に応じてカルシウム拮抗薬などの血管拡張薬の投与が必要です。 症状が重い患者や四肢に潰瘍がある患者には.プロスタグランジンの点滴やレジメンを投与し.血行を改善します。 光線過敏症の患者さんは.直射日光を避けるように注意してください。
2.グルココルチコイド
顔のかぶれには.ホルモン剤の外用軟膏を塗ることができます。 また.緩和が困難な関節炎には.ベタメタゾン（デポプロベラ）や酢酸ディフェリプロンなどの局所注射を行うこともあります。
心膜炎.血小板減少症.溶血性貧血などの臓器病変がある場合は.全身ホルモン療法を行うことがありますが.高用量のホルモンは使用しないようにします。 特別な場合を除き.通常はプレドニン0.5mg/(kg・d)で十分な効果が得られるが.ホルモンの副作用の発現を抑えるため.できるだけ早く10mg/d以下の低用量に減量すること。 欧州リウマチ連盟の調査によると.初診時にプレドニンを内服していた患者さんは38％でしたが.ホルモン量は10mg/日以下でした。 1年後.2年後のフォローアップではそれぞれ43％.27％の割合になっています。
3.抗マラリア薬
抗マラリア薬は.発熱.顔面発疹.関節炎を伴う患者に試用され.非ステロイド性抗炎症薬と併用することができます。 通常.ヒドロキシクロロキンとして1日200～400mgを投与するが.この投与量では眼底障害を起こすことは稀である。 ただし.注意事項として.投与前及び投与後3～6カ月ごとに眼科的検査を行い.視野の変化や眼底等の病変の発生に注意すること。
2000年に行われた欧州リウマチ連盟の調査では.UCTD患者112名のうち抗マラリア薬による治療を受けていたのは約17％でしたが.2年後には約32％に増加しています。 この結果から.患者の抗マラリア治療に対するコンプライアンスは良好であり.副作用による中止の発生率は長期使用するのに十分低いことが示唆された。
4.免疫抑制剤
免疫抑制剤は.従来の治療が無効となった患者さんにも試すことができますが.その使用についてはあまり臨床経験が報告されていません。 一般に.臨床症状に応じて.また他の結合組織病の治療を参考にしながら.異なるレジメンで投与されるが.少量・短期間のレジメンが適切である。 一般的に使用される免疫抑制剤には.メトトレキサート.アザチオプリン.レフルノミド.シクロホスファミド.モルテマクロライドなどがあります。
予後について
間質性肺線維症.腎障害.中枢神経障害などの内臓病変の発生率は低く.予後は比較的良好で.長期追跡調査において半数以上の患者さんが完全寛解に至ることが研究により明らかにされています。 UCTD患者665名の5年間の追跡調査では.34%が明確な結合組織疾患を発症していることがわかりました（関節リウマチ13.1%.ドライ症候群6.8%.全身性エリテマトーデス4.2%.混合結合組織疾患4.0%.全身性硬化症2.8%.全身性血管炎3.3%.および多発筋炎・皮膚筋炎0.5%）。