混合結合組織病（MCTD）は.SLE.SSc.PM/DM.RAの症状が重複していることを特徴とする臨床症候群です。 抗核抗体（ANA）および抗u1RNP抗体の抗体価が極めて高いことが特徴です。
抑制性T細胞欠損.自己抗体.高グロブリン血症.循環型免疫複合体の存在.リンパ球や形質細胞による組織浸潤などの免疫機能障害であり.その病因や病態は不明である。 MCTDが独立した結合組織病であるか.重複する症候群として分類されるかについては議論があります。 MCTDが別疾患であることを支持する根拠：複数の結合組織病の症状が重複しているが.従来の分類基準では特定の結合組織病の診断は確定できず.指のレイノー徴候とサルピンギスが最も多い。MCTDではANAと抗u1RNP抗体の力価が非常に高く.他の抗体力価は低いか陰性。SLEとは異なり.網膜・内皮系 本疾患では網内皮系の免疫複合体除去能はSLEと比較して正常である。他の結合組織病とは異なり.免疫調節T細胞の異常発生を認める。本疾患の血管の病理変化は.SScと同様に内膜および/またはメサンギウムの増殖性損傷が広く認められ.大血管と多くの臓器の小血管に狭窄が生じる。しばしば軽度線維化を伴う肺高血圧を伴う増殖性の血管症が認められる。 しかし.追跡調査の結果.MCTDの患者さんの中には.最終的に古典的なSScやSLEに転化する人もおり.本疾患は孤立した疾患ではないと考えられています。
MCTDの発症年齢は4歳から80歳で.30代から40代で発症する患者様が多く.平均年齢は37歳です。 女性に多く.約8割を占めます。 中国での発生率は不明ですが.珍しいことではありません。
クリニカルプレゼンテーション
患者さんは.本疾患を構成する様々な結合組織病（SLE.SSc.PM/DM.RA）の臨床症状のいずれかを呈します。 しかし.MCTDの複数の臨床症状は同時に起こるわけではなく.重複する特徴が順次起こることもあり.患者さんによって異なる。 典型的な臨床症状は.多発性関節炎.レイノー現象.指の腫脹または硬化.肺の炎症性変化.ミオパシーおよび筋力低下.食道機能障害.リンパ節腫脹.脱毛.頬骨発疹.およびプラズマサイトーシスです。
1.接合部
60%の患者はRAに類似した臨床的特徴を持つ症候性関節炎であるが.通常.屈筋腱関節炎.Swan-neck変形.尺側偏位を伴わない。 最も一般的な関節は中手指節関節です。 放射線検査では.重度の骨糜爛は認められませんが.一部の患者さんでは.辺縁部糜爛や関節破壊が見られます。
2.皮膚・粘膜
ほとんどの患者さんは.病気の経過中に粘膜皮膚病変を起こします。 手指の腫脹・肥厚と手全体の浮腫を伴うレイノー現象は.時にMCTDの患者さんで最も一般的かつ早期に現れる症状です。 指の皮膚は膨張して厚くなりますが.拘縮は起こりません。 一部の患者では.皮膚病変がループス様発疹として現れ.特に頬紅と円板状紅斑が顕著です。 約25％の患者さんに脱毛.手足の指の硬化.色素沈着.光線過敏症.蕁麻疹.顔や爪の周りの毛細血管の拡張などがみられます。 顔の皮膚に強皮症様の変化が見られることがありますが.真の強皮症顔は稀です。 MCTDの患者さんの中には.まぶたの紫色化や手指.肘.膝の紅斑など.典型的な皮膚筋炎の皮膚変化を示す方が少なからずいらっしゃいます。 粘膜障害には.頬粘膜潰瘍.乾燥性複合口腔粘膜潰瘍.鼻中隔穿孔などがあります。 前腕屈筋.手足伸筋.アキレス腱に腱周囲結節や皮下結節がみられることがあります。 皮膚の組織学的な特徴的な変化はなく.真皮のコラーゲン成分が増加しますが.真の強皮症に似た変化はほとんど見られません。 一部の患者では.表皮-皮膚接合部に免疫グロブリンが沈着しています。
3.筋性病変
筋痛はMCTDの一般的な症状ですが.ほとんどの患者さんでは.明確な筋力低下.筋電図異常.筋酵素学的変化は認められません。 明確な炎症性ミオパシーを伴うMCTDの患者は.時に高熱を伴い.ミオ酵素の上昇.筋電図上の典型的な炎症性ミオパシーの変化.筋生検上の変性筋原線維変化.プラズマ細胞やリンパ球による血管周囲および間質浸潤などPMと同様の臨床的・組織的特徴を有しています。
4.ハート
不整脈.右室肥大.右房拡大.心室間伝導障害などが主な変化です。10〜30％の患者が心筋梗塞の最も一般的な臨床症状である心膜炎を呈し.心膜タンポナーデは稀なケースです。 肺高血圧症の有無を早期に発見することで.早期治療が可能になります。 超音波による右室収縮期圧のマルチスペクトル推定は.(1)労作性呼吸困難.(2)左胸骨縁の収縮期脈動.(3)肺動脈領域の第2心音増大.(4)胸部X線写真での肺動脈拡大.(5)心電図での右室肥大.(6)心エコーでの右室拡大.という6項目中4項目以上あれば潜在性肺高血圧と診断されるため.その検出が可能です。 伝導障害には.束枝伝導ブロックと全心ブロックがある。
5.肺
MCTD患者の85%に肺病変の証拠があるが.ほとんどは無症状である。 初期の肺機能障害は.詳しい検査をしないとなかなか発見できない。 症状としては.息苦しさ.胸の痛み.咳などがあります。 胸部のX線異常には.間質性変化.胸膜滲出液.肺浸潤.胸膜肥厚などがあります。 肺機能検査で最も判別性が高いのは.一次呼吸のCO 間質性肺疾患は通常.有効容量と肺胞ガス交換の減少を伴う進行性の増悪を示す。 また.時折.肺出血が報告されています。
6.腎臓
腎障害は25％の患者さんに認められます。 抗u1RNP抗体の高力価は.びまん性糸球体腎炎の進行に対して比較的保護的である。 びまん性糸球体腎炎や実質的な間質性病変がまれに発生し.通常は膜性糸球体腎炎として.時にネフローゼ症候群を引き起こすことがあるが.ほとんどの患者は無症状である。 強皮症腎クリーゼに類似した腎血管性高血圧クリーゼを発症する患者もいます。 長期間の腎病変はアミロイドーシスや腎不全を引き起こす可能性があります。
7.胃腸管
消化器病変は.SScを発症しているMCTD患者の大きな特徴です。 ほとんどの患者は食道機能障害と食道内圧の変化の症状を呈し.これは皮膚損傷の重症度とは無関係である。 主な症状は.上部および下部食道括約筋の圧力の低下.食道遠位2/3の蠕動運動の低下.食後の窒息.嚥下障害です。MCTDの腹痛は.腸蠕動運動の低下.斜頸.腸間膜血管炎.大腸穿孔または膵炎によるものと思われます。 その他の消化器系の障害としては.低血圧症.偽嚢拡大症.吸収不良などがあります。
8.神経系
中枢神経系病変は.本疾患の重要な臨床的特徴ではありません。 SScと同様.最も一般的な症状は.三叉神経障害です。 頭痛は一般的な症状で.ほとんどの患者さんが血管性頭痛を持つ可能性があります。 発熱を伴う頭痛.時には筋肉痛を伴う患者もおり.ウイルス感染の後遺症として現れるものもあります。 これらの患者の中には.髄膜刺激性の徴候を呈し.脳脊髄液検査で無菌性髄膜炎を示す者もいる。 無菌性髄膜炎は.非ステロイド性抗炎症薬（特にスルフォラファンとイブプロフェン）に対する過敏性反応である可能性もあります。 その他の神経症状としては.てんかん様発作.器質的精神症候群.多発性末梢神経障害.脳塞栓症.脳出血などがあります。
9.血管
中小血管の内膜の軽度の過形成と中層肥厚が本疾患の特徴的な血管病変であり.組織学的変化はSScと同様である。 すべての患者にSScに類似した毛細血管の顕微鏡変化が見られ.73%の患者に “bushy pattern “パターンが見られた。 患者の大部分は.SScで見られるような拡張した毛細血管など.爪甲の毛細血管ループに変化を認めた。 爪甲毛細血管ループのSSc様変化は.MCTDとSLEの特徴的な違いである。 抗内皮細胞抗体および血清第VIII因子関連抗原の上昇は.MCTDにおける血管内皮細胞傷害の存在を支持する。 血管造影の結果.MCTDの患者さんでは中型血管の閉塞が多いことがわかりました。
10.血液学的システム
貧血は75%に認められ.60%にクームス試験陽性が認められるが.溶血性貧血はまれである。 SLEに見られるように.患者の75%にリンパ球系の白血球減少が見られ.これは疾患活動性と関連しています。 血小板減少症.血栓性血小板減少性紫斑病.赤血球異形成は比較的まれな疾患です。 ほとんどの患者は低ガンマグロブリン血症を有し.IgG分子の33％が抗u1 RNP特異性を有する。
11.その他
ドライ症候群.慢性リンパ球性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）.持続的な嗄声などがあり.1/3の患者は発熱.全身性リンパ節腫脹.肝脾腫を伴うことがある。
診断基準
1986年にシャープ.粕川.セゴビアがそれぞれ独自の診断基準を提唱し.近年.シェンナンらによって比較検討され.シャープの診断基準の方がより特異的であるとの結果が得られている。
1.筋炎（重度）。
2.肺の障害：①DLco＜70％.②b.肺高血圧症.③生検で肺血管の増殖性障害が見られる。
3.レイノー現象または食道蠕動運動機能異常。
4.手や指先の腫れの強直症。
5.抗ENA抗体価≧1:10,000.抗U1RNP抗体（＋）.抗Sm抗体（-）。 診断の確定には.4つ以上の指標と抗Sm抗体（＋）の除外が必要です。 しかし.シャープ診断がついた臨床例でも.その後.他の結合組織病で経過観察される例が一定割合存在します。
エリテマトーデス.皮膚筋炎または多発性筋炎と強皮症の混合症状の組み合わせから.どの疾患に属するかを判断することは困難であるとされており.顕著なものとして.レイノー現象.手や顔の腫れ.皮膚の弾力性がなく引き締まるが硬化しない.関節痛や関節炎を伴うサラミ様または硬化した指.筋炎.食道運動低下.DLco＜70％.腎障害は軽度かない.などがあげられます。 高活性の抗nRNP抗体を加えれば.通常.診断が可能である。 これらの症例は定期的に経過観察し.その経過を観察することが重要である。
誤診される可能性のある疾患
1.全身性エリテマトーデス：頬骨翼状発赤斑.重篤な腎臓病変.抗dsDNA抗体・抗Sm抗体陽性.LE細胞陽性率高.稀な爪甲毛細血管異常.稀な手表面の腫脹.指の硬化は混合結合組織病と鑑別可能である。
強皮症：皮膚の硬化は顔や手だけでなく.腕や首.体幹にも及び.斑点だけでなくANA蛍光核型も見られることがあります。
3.皮膚筋炎または多発性筋炎：皮膚筋炎に加え.いくつかのエリテマトーデスや強皮症の特徴を持つ混合結合組織病で.高い血清陽性率と高い効力の抗nRNP抗体で区別されます。
4.重複症候群：症状が同時に2つ以上の疾患の診断基準を満たす必要があり.有効性の高い抗nRNP抗体が存在しない場合である。
治療の原則
副腎皮質ステロイドは.顔面腫脹.形質細胞炎.筋炎.無菌性髄膜炎.早期間質性肺炎などに有効で.1日20〜60mgを投与します。 心筋炎と重度の腎血管障害を合併した患者にはアザチオプリンなどの免疫抑制剤の追加が必要で.トレチノイン製剤も使用することができます。 サルビアや低分子デキストランの点滴.コルヒチンの点滴は皮膚を柔らかくし.後者は肺高血圧症にも有効である。 非ステロイド性抗炎症薬は関節症状を緩和し.ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬やトラゾリン.ナイアシンアミドなどの血管拡張薬はレイノー現象に効果があります。 また.関節を温め.冷やさないようにし.無理をしないようにすることも大切です。
予後について
かつては.混合結合組織病は腎臓や中枢神経の関与が少なく.副腎皮質ホルモン剤で予後が良いとされていたが.最近ではそうでない場合もあり.成人の死亡率は4〜7％で.死因は肺高血圧.腎不全.心筋炎.心筋梗塞.心不全.脳塞栓やパンシードペニア.大腸穿孔であることがわかってきている。
妊娠との関係：妊娠の成功率が著しく低下する.胎児死亡率が著しく上昇する.自然流産や死産がある.妊娠中に患者の活動量が増加することがある。 混合性結合組織病は.小児では成人と比較して中枢神経系.心臓.腎臓の病変が多く.関節炎もよくみられます。