胃がんや大腸がんの罹患率は.中国でよく見られる腫瘍の上位10位以内に入ります。 海外の情報によると.胃がんからの肝転移.大腸がんからの肝転移.大腸がんからの肺転移の発生率はそれぞれ4～14％.50～75％.10～25％とされています。 中国では人口が多いため.上記のような転移症例がよく見られますが.臨床医はこれらの疾患の状況をどのように正しく理解し.合理的な治療方針を選択すればよいのでしょうか？
また.転移性大腸がんにおいて.一次治療.二次治療に失敗した後の三次治療の戦略の選択も多くの臨床医を悩ませています。 新しい薬剤.プロトコル.技術により.患者の生存期間とQOLが改善された。 そこで.読者の参考になるよう.中国における消化器がん分野の著名な専門家を招き.これらの分野の最新動向を解説していただきました。
胃がんは世界で4番目に多い悪性腫瘍であり.毎年約100万人が新たに罹患しています。 腫瘍の死亡率では.男性で2位.女性で4位です。 胃癌の治療では.局所制御の適切さが重要であることはよく知られています。 原発性胃がん患者における肝転移の発生率は.4％から14％です。 現在.胃癌の肝転移は未だ治療が困難であり.患者さんの5年生存率は10%に過ぎません。 胃がんの肝転移に対して.手術.放射線治療.化学療法を単独または併用して.いかに合理的に治療するかが.医師たちの注目の的となっています。 本稿では.胃癌の肝転移の治療の現状と最新の進歩について概説する。
手術療法：完全切除が可能な場合に適する 肝内再発の割合が高い
胃癌の肝転移が発生した場合.腹膜播種やリンパ節転移.腫瘍による他臓器への直接浸潤を伴うことが多く.胃癌の肝転移を切除した報告は稀であります。 大腸がんとは異なり.胃がんの大半で見られる肝転移は.病巣が広範囲に広がっていることを示す傾向があります。 胃癌の肝転移患者のうち.選択的に肝転移を切除できるのは全体の5人に1人という報告もあります。 肝切除後の生存率は比較的低く.2/3の患者さんに肝内再発が起こっています。 術後2年以内の再発率がこれほど高いということは.肝切除時に肝内転移の可能性があることを示唆している。 肝転移の再切除により予後が良くなることを示した研究はほとんどありません。
落合らは.肝転移の切除の適応として.原発性胃癌の病期.肝転移の数.外科的断端などを挙げている。 坂本らは.肝転移の直径が4cm未満であれば.肝転移切除術を検討すべきであると提言している。 また.同時性肝転移は肝切除の禁忌ではありません。 胃癌肝転移の切除断端については.切除断端陽性は避けるべきという意見と.切除断端の拡大が臨床予後の改善につながるとは限らないという意見がある。
Cheon 氏らは.肝転移の根治的切除と緩和的切除では.患者の生存率に有意差はないと報告している。 しかし.術前の慎重なステージングにより.胃癌の肝転移が完全に切除できると判断された場合には.外科的な転移巣の切除が正当化されます。 したがって.胃癌の肝転移を有する患者さんには.転移切除術を治療の選択肢とすべきです。
胃がん肝転移切除後の肝内腫瘍の再発率が62％～79％と高いことから.術後の残存肝の定期的な経過観察.肝内二次再発の精査.術後補助化学療法が生存率を向上させるより良い方法であると考えられます。 肝臓への再発転移の多くは.二次的な外科的切除ではなく.全身化学療法が行われるのが普通です。
全身化学療法：S-1などの新薬の有効性は探求する価値がある
オキサリプラチン.パクリタキセル.イリノテカン.S-1など多くの新薬が.進行胃がん患者さんにより有効で安全な治療選択肢を提供します。 第II相試験において.5-FU＋フォリン酸カルシウム（CF）とオキサリプラチンの併用療法は.有効率38〜54％.全生存期間8〜11カ月.安全性プロファイルは良好であることが示されています。 進行胃癌に対するパクリタキセルの効率は11％から24％であった。 また.別の第II相試験では.胃癌に対するイリノテカン単剤の治療効率は20％であることが示されました。 イリノテカンを含む様々な化学療法レジメンが良好な寛解率を示しています。
S-1は.フルオロウラシル誘導体の経口抗がん剤で.5-FUに比べて.（1）血中濃度を高く維持し抗がん活性を向上できる.（2）薬物毒性が著しく低い.（3）投与が容易である.という利点を有しています。 日本では.1999年に「S-1」が進行性胃癌の治療薬として承認されました。 日本では現在.進行性胃がんに対する化学療法の8割以上の症例でS-1が使用されており.有効率は最大で44.6％となっています。 第Ⅱ相臨床試験において.S-1の胃がん肝転移に対する有効率は25％～31％であることが確認されています。
日本臨床腫瘍学会が最近実施した第III相臨床試験（JCOG9912）では.S-1単独の有効性は5-FU単独の有効性に劣らず.イリノテカンとシスプラチンの併用は5-FU単独の有効性に優れないことが示されています。 サブグループ解析の結果.イリノテカンとシスプラチンの併用療法は.肝転移またはリンパ節転移を有する患者において無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を有意に延長することがわかりました。 また.SPIRITS試験では.進行胃癌の一次治療において.S-1とシスプラチンの併用はS-1単独よりも有効であり.OS中央値は両群でそれぞれ13カ月と11カ月であった。 そのため.日本ではS-1とシスプラチンの併用が進行胃癌の一次治療として標準的なレジメンの一つとなっている。今村らが報告した無作為化比較第III相臨床試験（GC0301/TOP-002）では.S-1とイリノテカン併用はS-1単独と比較して有効性に優位性は認められなかった。 S-1とドセタキセルを併用した第II相臨床試験では.胃癌の臓器の種類や病理組織の種類はレジメンの効果に影響せず.胃癌の肝転移に対する全寛解率は64.7%であった。
また.進行性胃がんに対する化学療法のレジメンは.国によって異なります。 例えば.米国ではドセタキセル＋シスプラチン＋5-FU.欧州ではエピルビシン＋シスプラチン＋5-FUやエピルビシン＋オキサリプラチン＋カペシタビン.韓国ではシスプラチン＋カペシタビンがよく使われる。 しかし.胃癌の肝転移に対する上記レジメンの有効性は報告されていない。
インターベンショナルケモセラピー：高い局所制御率
静脈注射による全身化学療法と比較して.肝動脈注入化学療法（HAI）や肝動脈塞栓化学療法などの肝臓への介入は.全身毒性が低く.患者のQOLを高めながら肝臓の局所薬物濃度を有意に増加させることができます。 5-FUやシスプラチンなど.一般的に使用されている化学療法剤の肝臓における初回通過効果は大きいです。 5-FUの肝吸収率は.肝動脈から投与した場合.95%に達することが研究で示されています。 薬剤の局所投与量を増やせば.肝外臓器による薬剤の取り込みが大幅に減少し.全身毒性作用を軽減することができる。
中国では.肝転移の治療における肝動脈インターベンションの総合効率は50％に達すると報告する学者もいます。 海外の研究では.塩酸エピルビシンの動脈注入後.可溶性デンプンマイクロスフィアとマイトマイシンCによる動脈塞栓化学療法の効率は62.5％と高いことが報告されています。 肝臓への介入は肝臓の局所再発を抑えるのに有効であるが.全身再発や患者の長期生存率への影響は報告されていない。 そのため.胃癌の肝転移患者に対しては.全身化学療法と同時に肝動脈灌流療法を行う必要があるとされています。
ラジオ波焼灼術：主に5cm未満の転移に適している。
ラジオ波焼灼療法（RFA）は.直視下.超音波.CTなどのガイダンスのもと.腫瘍部位に高周波電極を挿入し.イオン振動と摩擦熱発生により腫瘍組織に通電し.腫瘍部位の温度を上昇させて腫瘍組織を壊死させ.治療を実現する方法である。 この方法の利点は.装置が携帯可能であること.電極径が小さいこと.経皮的または塊状に行えること.安価であること.普及しやすいことで.欠点はアブレーション範囲が小さいことである。
Yamakadoらは.胃癌の肝転移に対する肝動脈注入化学療法とラジオ波焼灼療法の有効性を評価する前向き研究を実施しました。 肝外転移のない胃がん患者さん7名を登録し.全員に肝転移のラジオ波焼灼術を行いました。 その結果.腫瘍組織の完全な壊死が確認され.患者さんの生存期間の中央値は16.5カ月でした。 したがって.ラジオ波焼灼療法は.外科的治療が困難な胃癌の肝転移患者に対する有効な緩和治療となる可能性があります。 肝転移の大きさは.局所焼灼が完全かどうかを判断する上で最も重要な要素である。 一般に.直径2.5cm未満の転移巣では90％以上.直径5cm以上の転移巣では50％以下の切除率が得られるとされています。 したがって.ラジオ波焼灼療法は.ほとんどが直径5cm未満の転移を持つ患者さんに適しています。 アブレーション技術の向上と機器の高度化により.ラジオ波焼灼術の件数と範囲は進んでいくでしょう。 しかし.現在までのところ.胃癌の肝転移患者に対するラジオ波焼灼療法の有効性.適応.限界を明らかにする大規模なサンプルを用いた研究はありません。
標的治療：併用化学療法の有効性はまだ証明されていない
近年.悪性腫瘍において標的治療が行われることが多くなっています。 標的薬には.主に特定のマーカーを標的とするモノクローナル抗体.特定のがん遺伝子やがん細胞の遺伝子マーカーを標的とする薬剤.成長因子受容体阻害剤.抗腫瘍血管新生剤などが含まれます。
ベバシズマブは.血管内皮増殖因子受容体に対する遺伝子組み換えヒトモノクローナル抗体で.化学療法との併用により.いくつかの固形腫瘍において生存率を改善することがこれまでの研究で示されています。Manishらは.転移性胃がんまたは複合食道胃がん患者を対象に多施設共同第2相臨床試験を行い.イリノテカン.シスプラチン.ベバシズマブの併用投与の有効性を評価しました。 その結果.患者さんは寛解率.病勢進行までの期間（TTP）.全生存期間において有意な改善を達成し.TTPは過去のコントロールと比較して75％増加しました。 したがって.ベバシズマブと化学療法の併用は.転移性胃がんおよび複合食道胃がんを安全に治療することができると結論づけました。
セツキシマブは.上皮成長因子受容体を標的とする阻害剤です。 進行性胃癌および食道胃結合癌に対するセツキシマブとFOLFIRIレジメンの併用療法の第Ⅱ相臨床試験が実施されました。 その結果.本併用療法は進行性胃がん患者において相乗効果を発揮し.最も顕著な副作用は好中球減少症でした。 トラスツズマブは.Her-2を標的とするヒトモノクローナル抗体であり.Her-2陽性の進行胃癌患者に対して.トラスツズマブと化学療法を併用することが可能であることが研究により示唆されています。 しかし.胃癌の肝転移を有する患者さんにおけるこれらの標的薬の使用と適応については.さらに検討する必要があります。
結論
肝転移はあるが腹膜播種や他の部位からの転移はない胃癌患者に対する最善の治療法は.依然として議論の余地がある。 術前評価を慎重に行った上で.術者が肝転移の完全切除が可能であると判断した場合には.手術を行うことがあります。 肝転移の併発は必ずしも肝切除の禁忌ではありません。
S-1は.胃癌の肝転移に対する全身化学療法として.単独またはシスプラチンとの併用で使用することができます。 肝動脈灌流化学療法や肝動脈塞栓化学療法は.局所制御性を高め.全身的な副作用を軽減することができます。 胃がん肝転移に対するラジオ波焼灼療法は簡便かつ安全ですが.転移巣が5cm以下であることが条件です。 ラジオ波焼灼装置の改良により.この適応はさらに広がると思われます。 腫瘍治療における標的薬の重要性はますます高まっていますが.胃癌の肝転移に対する化学療法との併用療法については.まだ結論が出ていません。
画像技術の急速な発展により.PET-CTなどの検査で肝転移を早期に発見することが可能となり.タイムリーに早期治療を行うことが患者さんの予後改善につながります。 今後.胃がん肝転移の大規模サンプルの臨床データおよび経過観察データの解析を通じて.胃がん肝転移の種類に応じた最適な治療方針を探り.患者さんの生存率とQOLを向上させることが期待されています。