腎細胞がん（RCC）は.腎尿細管の上皮細胞に発生するがんであり.成人の悪性腫瘍の2～3％を占めると言われています。 腎臓がんは.男女ともに6番目と8番目に多い悪性腫瘍であり.その発生率は年間約2.5％の割合で増加しています。 腎臓がんの初期には明らかな症状がなく.約30％の患者さんが転移性腎臓がんを呈しています。
早期の浸潤性腎臓がんには.手術が最良の治療法です。 しかし.限局性腎臓癌の患者さんの約30％は.手術後に局所再発や遠隔転移を起こすと言われています。 転移性腎臓がんは予後不良で.放射線治療や化学療法が効きにくく.5年生存率は10％未満といわれています。
近年.スニチニブに代表される分子標的薬の登場は.進行した腎臓がんの患者さんに新たな希望をもたらしています。 このため.泌尿器科医は腎臓癌の治療技術の向上を強化するだけでなく.腎臓癌に関連する実験の進展に注意を払い.この分野のトランスレーショナル・メディスン研究を理解する必要があります。
I. 腎臓発がんの分子機構
腎臓がんにはさまざまな病型がありますが.中でも明細胞がん（ccRCC）は全体の70～80％を占める最も一般的ながんであり.これまで最も多く研究されてきました。 癌遺伝子であるVon Hippel-Lindau syndrome (VHL)の変異は.ccRCCの発生に重要な役割を果たすことが示されている。 正常な状態では.VHLタンパク質は低酸素誘導因子（HIF-α）に結合して分解し.HIF-αのレベルを低く維持しています。
低酸素やVHL遺伝子の変異によりVHLタンパク質が不活性化されると.HIF-αはVHLタンパク質を介したユビキチン分解の経路を経ずに細胞質に蓄積されるようになります。 その後.核内に侵入したHIF-αは.HIF-βと共有結合して転写活性な二量体を形成し.血管新生.細胞増殖.エネルギー代謝を促進する血管成長因子（VEGF）や血小板由来成長因子（PDGF）などの下流標的遺伝子の発現をアップレギュレートしている。
VHL変異は.ccRCC患者の約60％に認められ.細胞質にHIF-αが大量に蓄積され.VHL-HIFシグナル伝達経路が活性化され続けることにより.VEGF.PDGFなどのサイトカインが大量に放出されることになります。
これらの成長因子は.細胞膜上のVEGF受容体（VEGFR）やPDGF受容体（PDGFR）と結合し.受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達系を開始し.分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（MAPK）やホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（Akt）シグナル伝達経路を絶えず活性化して腎がんの発症と進展につながっているのです。
近年.Brannonらは.大規模な遺伝子発現解析によりccRCCをccAとccBサブタイプに分類し.さらなる研究により.この2つのサブタイプの間で分子表現型や臨床予後に大きな違いがあることが示されています。
VHL変異による細胞質へのHIF-αの蓄積がccRCCの発生に重要な役割を果たしているが.患者の一部（30〜40％）はVHL変異を有していないことから.腎臓がんの発生には他のメカニズムが関わっていることが示唆される。 現在の研究では.古典的なVHL-HIFシグナル伝達経路の変化に加えて.Notch.核因子KB（NF-KB）.MAPK.PI3K/Aktなどのシグナル伝達経路の異常な活性化が.CCRCCの病因に関与する他のメカニズムであることが示唆されています。
今回の結果は.NotchファミリーのJaggedlリガンドとNotchl受容体も腎臓癌の発生に重要な役割を担っていることを示唆している。 Jaggedlの発現量は.腎臓がんでは対応する正常腎臓組織よりも有意に高く.Jaggedlの発現量は腫瘍の大きさ.グレード.ステージ.患者の予後と密接に関連していました。
さらに.腎臓がんではJaggedl/Notchl/Heslシグナルが異常に活性化されており.この異常に活性化されたNotchlシグナルがPI3 K/Aktシグナルを活性化して.腎臓がん細胞の増殖.接着非依存性増殖.G1-S期細胞周期進行を促進し腫瘍の増殖を促す可能性があることが明らかにされた。
また.抗老化タンパク質であるKlothoは.腎臓がんでは正常腎臓組織よりも有意に低い発現量であること.KlothoはPI3 K/Akt/GSK3B/Snail のシグナル経路を抑制することで腎臓がん細胞の上皮間葉転換.遊走.浸潤を抑制し.抗がん作用を発揮することを明らかにした。 これらの研究により.腎臓がん発症の分子メカニズムに関する理解が深まりました。
腎臓がんに対する免疫療法
腎臓がんは免疫原性が高いため.転移性腎臓がんに対しては.サイトカイン（IFN-αやIL-2）の注射やワクチン接種によって抗腫瘍免疫反応を高める免疫療法がしばしば行われます。 サイトカインは古くから臨床で使用されていますが.IFN-α治療の奏効率は6〜15％.IL-2治療の奏効率は7〜27％にとどまっています。
腎臓がんに対する腫瘍ワクチンは.現在も臨床試験中です。 抗原キャリアには.RNA.DNA.ペプチド.全細胞などがある。 最も有望な臨床応用は.自己腫瘍細胞ワクチン.遺伝子組換え腫瘍細胞ワクチン.樹状細胞ワクチンなどの細胞ベースのワクチンである。 樹状細胞は体内で最も強力な抗原提示細胞であり.成熟した樹状細胞は体内で抗腫瘍免疫応答を誘導することができます。
樹状細胞を用いた腫瘍免疫療法は.今日の腫瘍免疫療法の研究のホットトピックである。 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）は樹状細胞の成熟を誘導し.抗原提示能力を高めることができます。GM-CSFで修飾した腫瘍細胞ワクチンは.有望な抗腫瘍効果を示し.すでに臨床試験が行われています。
この結果は.腫瘍/精巣抗原NY-ESO-1と樹状細胞表面受容体の相互作用により.腫瘍細胞ワクチンの有効性を著しく高めることができることを示しています。 プログラム細胞死受容体1（PD-1）は.T細胞の表面に発現している抑制性受容体である。 最近の研究では.PD-1またはそのリガンドであるPD-L1に対する中和抗体が.身体の抗腫瘍免疫反応を著しく改善することが示されており.したがって.進行性腎臓がんの治療に使用することができます。
腎臓がんに対する分子標的治療法
近年.スニチニブをはじめとする分子標的薬の登場により.進行した腎臓がんの患者さんに新たな希望がもたらされました。 現在.米国食品医薬品局（FDA）は.腎臓がんの標的薬として.VEGF/VEGFR阻害剤とmTOR（mammalian target of rapamycin）阻害剤の2つの主要なカテゴリーを承認しています。 スニチニブは.主にVEGFR/PDGFR受容体チロシンキナーゼ活性を阻害することにより腫瘍の血管新生を阻害し.腫瘍細胞の低酸素性壊死をもたらす。
我々の研究は.スニチニブが腫瘍の血管新生を阻害することに加えて.腫瘍細胞そのものに直接作用するメカニズムを持ち.NF-KBシグナル経路を阻害してp53/Declの活性をアップレギュレートすることによって腫瘍細胞の老化を引き起こすことを示唆しています。 しかし.スニチニブの普及に伴い.薬剤耐性の問題も浮上してきました。 臨床的には.スニチニブに対する完全奏効や長期奏効は稀であり.投与後6〜15ヶ月でほとんどの患者に耐性や治療抵抗性が生じる。
これは.治療後に一時的に腫瘍の成長が止まったり.腫瘍が縮小することで現れますが.その後も腫瘍の成長が続き.遠隔転移や病勢が進行していきます。 そのため.この臨床的ジレンマを解決するために.分子標的薬に対する耐性メカニズムの解明が注目されています。
現在の研究では.スニチニブなどの抗血管新生標的薬の投与後.腫瘍は他の経路を開始し.もはやVEGFR/PDGFRシグナルに依存しなくなるが.血管新生の能力を取り戻し.腫瘍は成長を続け.侵襲と転移の能力を強く獲得することが明らかにされている。 8.線維芽細胞増殖因子（FGF）.アンジオポエチン.（2）骨髄由来の血管前駆細胞や血管新生を促す単球／マクロファージの動員により腫瘍の新生血管を構築.（3）腫瘍血管周囲の周皮細胞の被覆が増加し腫瘍新生血管をサポート.（4）腫瘍細胞が隣接する正常組織へ侵入し酸素を得て転移.（5）腫瘍細胞の増殖が促進された。 隣接する正常組織が酸素と栄養を得ることができるようになり.腫瘍はより大きな浸潤・転移能力を獲得する。
IV.腎臓がん幹細胞
腫瘍幹細胞は.自己複製能.分化能.高い腫瘍原性.多剤耐性などの特徴を持ち.さまざまな分化段階において腫瘍の形成と増殖の根本原因となり.腫瘍の発生.転移.再発の「起点細胞」「駆動細胞」となっています。 幹細胞はその表面分子で識別できると考えられており.腎臓がん幹細胞の共通マーカーとしてCD44.CD105.CD133などがあります。
腫瘍幹細胞は成体幹細胞と多くの類似点があり.Notch.Hedgehog.Wnt.骨形成タンパク質（BMP）という4つのシグナル伝達経路の活性化によって幹細胞の性質を維持しています。 腫瘍の低酸素化が腫瘍幹細胞の濃縮につながることが示されており.これはHIF-1シグナル伝達経路とNotchlシグナル伝達経路の相互作用によって達成される。
進行性腎臓癌の治療におけるスニチニブの使用は.主に腫瘍新生血管の阻害を通じて腫瘍の成長を抑制するが.同時に腫瘍の低酸素状態を悪化させ.HIF-1シグナル経路とNotchlシグナル経路のクロストークを通じてNotch1シグナル経路の持続的活性化を通じて幹細胞様表現型.浸潤転移能力の増強およびスニチニブの治療耐性を仲介することが示唆された。 したがって.Notch1シグナル伝達経路を標的として阻害することで.スニチニブの効果を高め.あるいは薬剤耐性を逆転させることができると考えられます。
V. 腎臓癌におけるマイクロRNA
成熟したmiRNAは.リボ核タンパク質複合体として機能し.標的mRNAの3’末端の非コード領域の塩基と相補的に結合してmRNAを分解し.タンパク質の翻訳を阻害し.遺伝子の転写後制御を媒介し.特定の遺伝子のサイレンシングにつながる。
現在では.miRNAが転写後調節機構を通じて.生体の様々な生理的・病理的プロセスに影響を与えることが認識されています。 Juanらは.リアルタイム蛍光定量核酸増幅法（QPCR）を用いて.28例のccRCCと正常腎臓組織におけるmiRNAを解析し.腎臓がん組織では26のmiRNAがダウンレギュレーション.9のmiRNAがアップレギュレーションしており.特に腎臓がんではmiR-34aがアップレギュレーションしていることを明らかにした。 その中には.腎臓がんで特異的に発現が増加しているmiR-34aも含まれていました。
Jungらは.発現量の多いmiR-155と発現量の少ないmiR-141の組み合わせで.正常腎臓組織と腎臓がん組織の鑑別精度が97%であることを明らかにした。 miR-155はVHL遺伝子を直接標的とすることで.HIFシグナル経路の活性と血管新生を促進することが示された。 したがって.miRNAは.腎臓がん診断の分子マーカーや腎臓がん治療の新たなターゲットとなる可能性を秘めています。
VI.腎臓がんへの影響に関する予後評価
腎臓がんの予後は病理学的病期が最も重要ですが.同じ病期でも患者さんによって予後が大きく異なるため.適切な予後予測モデルの確立や新たなバイオマーカーの発見が必要とされています。 腎臓がんの予後判定には.カリフォルニア大学ロサンゼルス校が提唱するUISSモデルやメイヨーメディカルセンターが提唱するSSIGNモデルなどが広く用いられています。
前者はTNMステージング.Fuhrmanグレーディング.ECOGフィジカルステータススコアの3指標を統合し.手術後の腎臓がんの再発リスクを5群に分類.後者はTNMステージング.腫瘍サイズ.Fuhrmanグレーディング.腫瘍壊死の4病理パラメータを統合して患者の予後を層別化するものである。 これらのモデルの予測精度は.新たな分子マーカーの導入により.さらに向上させることができます。
Jensenらは.腫瘍関連好中球（CD66b+）のレベルが限局性腎臓癌の予後の独立した予測因子であることを示し.Schutzらは.MET遺伝子の多型が腎臓癌患者の術後再発と強く関連していることを示しました。 転移性腎臓がんにおいて.Signal Transducer of Transcription and Activator 3（STAT3）遺伝子の多型は.IFN-α療法に対する奏効率の予測に有効であることが示された。
その結果.腎臓がんの微小環境にはM1（CD68+CDllc+）とM2（CD68+CD206+）の両方の腫瘍関連マクロファージ（TAM）が存在し.M1とM2の相対数は患者の予後を示唆することが明らかになりました。 Ml TAMが優位な場合.患者さんの予後は良好で.手術後も長期生存する傾向があります。逆に.M2 TAMが優位な場合.患者さんの予後は一般的に悪く.手術後に局所再発や遠隔転移を起こす可能性が高いと言われています。
VII.おわりに
近年.腎臓がんの実験的研究が進むにつれ.腎臓がんの発症の分子メカニズムの解明が徐々に進み.新しい標的薬や免疫療法が登場しています。 しかし.同じ病型の腎臓がんでも.遺伝子やタンパク質のレベルで大きな不均一性があり.同じ病期の患者さんでも予後が異なる。 したがって.腎臓がんの分子ステージングとそれに基づく予後評価や個別化治療が.今後の実験研究の焦点となるであろう。