近年.抗精神病薬の維持療法をめぐって論争が続いています。
一方.重度の障害を持つ患者を治療してきた精神科医の多くは.症状の再発を避けるために長期的な抗精神病薬治療の有効性と必要性に疑いを抱いていない。
一方.これらの見解は最近の研究によって損なわれているように思われる。一部の精神医学の論者は.抗精神病薬の長期使用に反対し.長期的には精神状態や統合失調症患者の臨床症状を悪化させるとさえ主張し.しがみついている。
この記事は.抗精神病薬治療に関する数十年にわたる文献の膨大なレビューではなく.むしろ.最近のいくつかの研究や文献で論争となっている解釈についての解説である。 このような複雑な研究の解釈には.医学的な研究デザインを深く理解する必要があると主張する。精神薬理学的要因と多数の交絡因子の両方が治療成績に影響を与える可能性があるからだ。
残念ながら.医学的な訓練を受けていない一部の精神医学のコメンテーターは.精神科医が長期間の抗精神病薬を処方することは患者の不利益になると盲目的に断定し続けています。
原発性精神病：投薬中止で治癒率が上がる？
長期の抗精神病薬治療は.一般論としてではなく.ケースバイケースで分析されるべきです。 ゴールドスタンダード.無作為化試験.プラセボ対照試験は思ったより少なく.利用可能な試験結果には常に複数の解釈が存在するのです。
それでも.私の主な主張は–そして.ほとんどの無作為化された長期にわたる精神分裂病の研究がこの主張を支持してくれると思います–抗精神病薬治療は再発予防に有用である.ということです。 抗精神病薬維持療法群が中止群よりも「生活の質」が良いことを示唆するデータもある。維持療法が中止よりも精神分裂病や関連疾患の悪化.臨床転帰の悪化につながるという説得力のある証拠はない。
Lex Wunderinkの研究
Lex Wunderink博士の最近のデータでは.長期のAP投与は益となるよりも害となる可能性があることが示唆されている。 実際.Wunderinkらは.初回エピソード精神病（FEP）患者の7年間の追跡調査において.減量・中止（DR）群と維持療法（MT）群で再発率を比較した。 6ヶ月間の症状緩和後，患者をDR群とMT群にランダムに振り分け，18ヶ月間の治療を行った。 試験終了後.臨床医によりフォローアップの治療プログラムが組まれました。
本試験の主要評価項目は回復率で.回復とは症状および機能寛解の基準を満たすことと定義されました。 多くの精神科医が予測したように.減量・中止（DR）群の患者さんは.18ヶ月の集団治療後.維持療法（MT）群に比べ.再発率が有意に高いことがわかりました。 しかし，7年後の追跡調査では，予想に反してDR群の治癒率がMT群より有意に高かった（40.4％ vs. 17.6％）。 この所見は.長期のAP維持療法が初発の精神分裂病患者にとって有害であることを示唆しているように思われます。
しかし.精神分裂病の専門家であるJoseph M. Pierre医学博士が指摘するように.この結論は厳密なものではない。
まず.この試験のDR群では.低用量にもかかわらず.ほとんどの患者さんがAPを投与されていました。
第二に.Pierre博士が説明したように.”…最初の治療群配分は無作為に行われたが.試験後の第二群における用量調節は.臨床反応に基づく精神科医の暫定的判断に依存した。”です。
つまり.これは本当の意味での無作為化試験ではなかったのです。 AP療法で病気が悪化したというよりも.患者さんが医師から投与量を減らされたときに「前の治療が効いたから」と感じ.逆に医師から高用量治療を維持されたときに「前の治療が効かなかったから」と感じている可能性が高いのです。
ピエール博士が言うように.”…この研究では.高用量群と低用量群に設定されていたような.維持と中止の差を比較する対照群を設定していない。” Wunderink博士の発見は.せいぜい初発精神病患者にとって「少ないことは多いこと」.言い換えれば.高用量を維持するよりもAP用量を下げる方が.患者の回復率や社会的機能の改善をもたらす可能性が高いことを示唆しているのかもしれない。 なお.本試験では.APの長期維持と治癒率の低下との明確な因果関係は確認されていない。
真実：中止のリスクが高い
さらに.初回エピソードの精神病患者におけるAPの中止に関する最近の非盲検.非ランダム.前向き研究では.スペインの研究者は.中止が精神病の再発と有意に関連していることを発見しました。 再発率は維持療法群で31.8％（7/22）であった。
再発後は.服薬を再開することで効果を定着させ.再発率を低下させることができる。 間違いなく.無作為化計画の欠如.比較的小さなサンプルサイズ.分析者が薬物療法の状態について盲検化されていないという事実が.この研究の主な限界を構成している。しかし.この結果は.AP治療の維持が単一の精神病エピソードの最終結果を悪化させるという主張を支持しない。
初回エピソードの精神分裂病：薬を使わないより使った方が良い？
初発の精神病患者のうち.最初に精神分裂病を発症するのはごく一部であり.通常.精神分裂病は長い経過をたどり.慢性的に症状が現れることに留意することが重要です。 また.再発しない一過性の精神疾患も多く.長期の薬物治療は必要ありません。 では.最近の文献では.統合失調症患者におけるAP治療と再発率の関係についてどのようなことが述べられているのでしょうか。
マーティン・ハローの書斎
APの長期投薬に反対する人は.よくマーティン・ハロー博士らの研究を引き合いに出します。 Harrow氏らは.抗精神病薬を服用している精神分裂病患者139人を20年間にわたって追跡調査し.驚くべきことに.服用を中止した患者は.服用を維持した患者に比べ病気が軽く.治癒率も有意に高いことを発見したのです。
具体的には.AP処方療法を継続している統合失調症患者の70％以上が.その後の20年以上の追跡調査において.6回の評価のうち4回以上精神病症状を呈し続けていた。
縦断的にみると.抗精神病薬を服用していない統合失調症患者は.服用している患者に比べ.精神活動が有意に少なかった（p<0.05）。 このことから.ハローなどは.抗精神病薬は短期的には有効だが.長期的には効果がなくなるという「回復のパラドックス」を提唱しています。
より具体的には.研究の著者らは.”純粋に自然主義的あるいは観察的研究において治療の効果について決定的な結論を出すことは困難であるが.抗精神病薬治療は精神分裂病患者の精神病エピソードの頻度をなくしたり減らしたりせず.またその後のエピソードの重症度も減らさなかった。”と結論づけた。
最後の一文が肝心です。 Pierreが指摘したように.Harrowの研究は.Wunderinkの研究と同様に.非ランダム化された患者を対象としている。 薬物療法を続けるかどうかは.患者さん自身がすべて決めることができました。 つまり.症状の軽い患者さんは服用を中止することを「自己選択」し.症状の重い患者さんはより悪い結果をもたらすと認識し.服用を継続することを選択する可能性があるのです。
つまり.Harrow氏の研究は.長期のAP治療が本質的に臨床転帰を悪化させることを証明するものではなかったのだ。 ピエール博士が指摘するように.患者さんの症状の種類や重さによって.患者さんや医師が薬を続けるかどうかを決めた可能性の方が高いのです。 そのため.ハロー社の研究を分析する際.AP療法反対派の中には.因果関係を誤解している人もいるかもしれない。
ソーラーの研究
長期的なAP治療反対派が引用するもう一つの文献は.Sohlerらの2015年のレビューである。 著者らは.1947年から2010年の間に英語圏の18カ国で出版された報告書のデータを分析した。 著者らは.最低2年間のフォローアップで.APで治療した患者とそうでない患者の転帰を比較した。 本研究は.「…慢性的にAP療法を受けた統合失調症患者は.AP療法を受けていない統合失調症患者よりも予後が悪い」という仮説を検証するために企画されたものです。
データ解析における “避けられない研究デザインの欠陥 “のため.著者らは.発表されたデータは “この仮説を適切に検証していない “と結論付けている。 そして.「…これらのデータはまた.長期的なAP治療が平均よりも良い結果を達成することを十分に検証していない」と付け加えています。 これは確かにAPの処方権を持つ臨床医にとっては残念な結果ですが.少なくともこの研究は.長期のAP投与が精神分裂病患者の予後に有害であることを証明するものではありません。 著者らは.”我々の研究は.長期的なAP投与が障害を引き起こすという仮説を支持するものではない “と明言している。
真実：薬はないよりずっといい
実際.他のデータからも.長期的なAP治療が統合失調症の予後を有意に改善することが示唆されています。 例えば.Stefan Leucht教授らは.統合失調症と分裂病型精神病の患者さんにそれぞれ抗精神病薬を投与した場合とプラセボを投与した場合の再発率について.次のような実験を行いました。 研究者らは.1959年から2011年に行われた6493人の参加者を含む65の無作為化比較試験（RCT）を調査しました。 彼らは「…精神分裂病の維持療法における抗精神病薬の有効性は明らかである」と結論づけている。
抗精神病薬はプラセボに比べ.7～12ヵ月後の再発防止に有意に有効であった。” 平均して.薬物療法を受けた患者の27％が再発したのに対し.プラセボ群では64％が再発しました。 また.再入院した患者さんは.プラセボ群の25％に対し.治療群では10％にとどまりました。 また.薬を使い続けた参加者のQOL（クオリティ・オブ・ライフ）が向上していました。 もちろん.著者らは.「この『利益』は.鎮静.体重増加.運動障害などの抗精神病薬の副作用と比較検討されなければならない」と指摘している。
さらに最近.中国の研究者たちが.抗精神病薬による治療を受けたことのない510人の精神分裂病患者と薬物治療を受けた患者の転帰を比較する14年間の前向き研究を実施した。 ロイヒトの結果と一致するように.中国の研究者たちは.治療群の患者は未治療群の患者に比べて部分寛解または完全寛解の割合が57.3%対29.8%と有意に高いことを発見した。 さらに.”…未治療群の患者は.治療群の患者と比較して.長期的なアウトカム（高い死亡率やホームレスなど）が悪くなる可能性がある “と結論付けています。 もちろん.これも無作為化試験ではないが.やはり長期間のAP投与が精神分裂病の予後に有害であるという考えは支持されない。
薬物が再発の原因＋脳をスカスカに？
批評家は.精神分裂病患者の見かけの再発は原疾患の真の再発ではないことを指摘することがあります。 むしろ.抗精神病薬を突然中止したときにドーパミン作動性ニューロンが過敏に反応することによって起こる単純な「離脱反応」であると主張しているのです。 しかし.再発のタイミングを振り返ってみると.薬をやめてから数ヵ月後に再発することが多いのです。
これは.私たちが知っているほとんどの薬物の離脱症状が.突然の中止から数週間以内に起こることと矛盾しています。 したがって.「離脱反応・過敏反応」は.精神病再発の理論的仮説としてまだ残っているようだ。
同時に.いくつかの研究では.抗精神病薬が脳の特定の部位に構造変化を引き起こす可能性が論じられており.評論家はこれらの薬物による「脳障害」について警告を発しています。 実際.いくつかのMRIデータは.統合失調症患者におけるAP投与と皮質灰白質の減少との関連性を.非投与群および正常対照群と比較して示しています。 これらの結果は.MRIの解釈の不確実性を考慮してもなお.有効である。 しかし.その臨床的意義は不明である。
なぜなら.たとえAPで治療することがなくても.統合失調症そのものが.脳細胞の減少を進行させるなど.多くの脳の異常を伴っているからです。 例えば.ある研究では.抗精神病薬による治療を受けていない統合失調症患者において.前頭葉.帯状回.側頭葉などの脳領域の灰白質体積の有意な減少が証明されています。
さらに.Leshたちは.短期の抗精神病薬治療が前頭前野の菲薄化と関連していたものの.治療によって患者の連続操作テスト（AX-CPT）のスコアも向上することを見出した。 著者らは.この知見を慎重に扱う必要があると結論付けている。”…脳機能への潜在的な悪影響と関連する神経解剖学的変化の解釈のために”…。
私の考えでは.この複雑な問題を解決するためにもっと研究が必要であり.抗精神病薬治療を適用する際には.薬の利点と同時に薬の神経学的リスク（運動機能障害を含む）を十分に考慮する必要があります。 APの長期投与を検討する場合.インフォームドコンセントについて.患者さんやその保護者の方と綿密な打ち合わせをすることが不可欠です。
まとめ
長期抗精神病薬治療に関する最近の研究結果は一貫していないか.結論が出ていません。しかし.個人的には.APによる長期治療は統合失調症患者にとって有益であることを示す証拠が優勢であると信じています。 文献と臨床経験の両方が.慢性統合失調症の多くの患者さんに対してAP治療を中止することのリスクを指摘していることに疑いの余地はありません。
とはいえ.精神医学のコメンテーターが.特定の状況や集団の中でのAPの誤用や乱用に注意を促すのは正しいことです。 実際.これらの薬物は.一般的な不安や不眠症の患者.青少年の衝動的な行動.高齢者の興奮.老人ホームの人々に対して.効果が証明されないまま.ほぼ確実に過剰使用されています。
最後に.APの長期使用に関する議論は.医師が長期にわたる「リスクと利益」のバランスを考え.維持しなければならない.より高度な医療という文脈で組み立てられなければなりません。 がんの化学療法や心臓の手術など.多くの医療行為には明らかなリスクがあることが知られています。 しかし.治療が存在しない.あるいは不十分なリスクや.病気そのものに内在する再発率や死亡率も考慮しなければなりません。
この点.統合失調症患者の総死亡率に関する最近の研究では.中用量および高用量のAP投与群では.未投与のAP投与群に比べ.総死亡率が低いことが示されています。 これは非常に刺激的な発見です。 しかし：慢性統合失調症の患者さんの壊滅的な苦しみと長期にわたる苦痛は.抗精神病薬の長期投与を賢明な選択とするのに十分なものです。