妊娠中の精神薬理学的治療の安全性は.ヒトを対象とした前向き対照実験研究を実施することができないため.決定することができない。 そのため.妊娠中の向精神薬の選択は.主に次のような限界のある情報に基づいています：病気自体の影響なのか薬の影響なのかをコントロールできないこと.症例報告情報の偏り.ヒト試験からの情報の欠如。 新薬の中には.以前に報告された副作用が再現される場合と再現されない場合があり.その薬の使用を中止したり継続したりする場合のリスクとベネフィットは.いわゆる最善の評価に基づいている。 長年使用されている薬であっても.長期的な影響に関する情報はほとんどありません。 さらに.妊娠すると精神疾患や再発のリスクが高まるため.患者とその家族が薬物療法の長所と短所をどのように受け止めるかは非常に重要であり.時には治療者の決断を形作る重要な要因となる。 I. 妊娠中の女性に対する治療法の検討 精神疾患をもつ妊娠中の女性に対しては.薬物療法を決定する前に.患者およびその保護者と十分な話し合いが必要である。 可能であれば.個別にリスクを説明した書面を提供するのが最善である。 薬物療法の絶対的リスクと相対的リスクを一緒に検討すべきである。 リスクはパーセンテージではなく.自然な確率で表すべきである。 一般的には.以下のことを議論する必要がある。 (i)妊婦が未治療の段階や閾値以下の症状（subthresholdsymptoms）に対処する能力。 (ii）未治療の精神障害が胎児や乳児に与える潜在的な影響。 突然の投薬中止に伴うリスク。 (iv)以前の病気のエピソードの重症度.薬物療法への反応.治療に対する個人的な好み。 精神障害のない妊婦の胎児に先天奇形が生じるリスクは何か。 (6)妊娠中および分娩後に起こりうる薬物の有害性（過量投与による有害性およびいくつかの不確実なリスクを含む）。 (vii)薬物を服用している妊娠中の女性について.薬物の使用を中止しても胎児の奇形のリスクがなくなるわけではない。 II.妊娠中の向精神薬処方の基本原則 (1)出産適齢期のすべての精神障害女性患者に対して：①妊娠の可能性について患者と頻繁に話し合うべきである（多くの妊娠は計画されないものであるため）。 (妊婦に禁忌の薬剤（特にバルプロ酸塩.カルバマゼピン）の使用をできるだけ避けるよう助言する。） これらの薬剤が処方された場合は.妊娠の意思がなくても催奇形性があることを患者に伝えるべきである。 (2) 新たに精神疾患と診断された妊婦の場合：①妊娠初期（主要臓器形成期）は.明らかに利益が不利益を上回らない限り.すべての薬物療法を避ける。 (ii)やむを得ず薬物を使用する場合は.その薬物の最低有効量を使用する。 (3)向精神薬を服用しており.妊娠を計画している場合： ①患者が現在元気で.再発の可能性が低い場合は.服薬の中止を検討してもよい。 (ii)重度の精神病で再発の危険性が高い患者の場合.薬の中止は賢明な選択ではない。 胎児への影響が少ない薬への切り替えを考慮してもよいが.切り替えは再発のリスクを高める可能性があることを患者に伝えるべきである。 (4)抗精神病薬を服用していて妊娠している人へ： ①重度の精神病で再発のリスクが高い患者において.薬物療法を突然中止するのは賢明ではない。 再発は.有効な薬物療法を続けるよりも母子に有害である。 現在の有効な薬物療法を維持し.安易に薬物療法を変更したり.胎児への曝露を減らすために薬物療法を減量しようとしないことが推奨される。 (5) 喫煙者：ニコチン置換療法を推奨する。 (6) すべての妊婦に対して：①すべての決定に両親の関与が得られるようにする。 (妊婦と胎児に最も害の少ない最小有効量の薬剤を使用する。 薬剤の種類は最小限にする。 妊娠の経過に応じて薬の量を調節する。 妊娠後期には体内の血液総量が30％近く増加するため.薬剤の増量が必要になることが多い。 血中濃度モニタリングは有用である。 肝酵素の活性は妊娠中に大きく変化し.CYP2D6活性は妊娠中期にほぼ50％増加し.CYP1A2活性は70％以上減少することに注意することが重要である。 周産期医療サービスへの紹介を検討する。 必要な胎児モニタリングを確実に行い.薬剤が出生時の胎児に及ぼす可能性のある問題に注意する。 患者の向精神薬の使用と合併症の可能性を産科医に知らせる。 (viii)薬物離脱の徴候がないか.出生後の乳児をモニターする。 患者の診断と治療の決定過程をすべて記録する。 III 妊娠と産後の精神医学 妊娠は精神疾患の発症と再発を増加させる。 一般女性集団において.周産期の精神疾患を発症する確率は0.1～0.25％であり.精神疾患を発症する相対リスクは出産後1ヵ月で20倍（30～50％）に増加する。 以前に産後精神病に罹患したことのある人では.次の出産後に再発する確率は50～90％である。 妊婦の周産期精神病を未治療のままにしておくと.深刻な結果を招く可能性がある。 そのため.重症の人には薬物療法が必要である。 1.抗精神病薬 （1）第一世代抗精神病薬（FGA） 一般に.FGAは催奇形性のリスクが最も低いと考えられている。 ほとんどの情報は.重度の嘔吐を伴う妊娠中の原発性子癇の治療薬としての低用量フェノチアジン系薬剤（このタイプの薬剤は先天奇形のリスクが増加する）からのものであり.これらの研究の中には.先天奇形のリスク増加が示唆されているものもあるが.先天奇形のクラスタリング（群発性）は生じていない。 この結果は.治療薬よりも母体の子癇の重症度が奇形に大きな影響を及ぼす可能性を示唆している。 ハロペリドールは四肢の奇形を引き起こす可能性があるが.本当だとしてもその確率はかなり低い。 さらに.FGAが新生児ジスキネジアを引き起こし.フェノチアジンが新生児黄疸を引き起こしたという報告もある。 まとめると.FGAが胎児とその後の成長・発育に完全に無害かどうかは依然として不明である。 しかし.これらの薬剤の数十年にわたる使用結果から.何らかのリスクがある可能性は低いことが示唆されており.ほとんどの研究がこの仮説を裏付けている。 (2)第二世代抗精神病薬（SGA）に関する情報は蓄積されつつあり.オランザピンとクロザピンに関する研究は比較的多い。 いくつかの研究では.オランザピンは低出生体重児の原因となり.集中治療室への新生児入院の確率を増加させる可能性があること.マクロソーム児の出産につながる可能性があること.オランザピンによる妊娠糖尿病のリスク上昇と関連する可能性があることが示されている。 オランザピンは胎児に先天奇形を引き起こすことは比較的安全であるが.股関節形成不全.髄膜突出.瞼縁癒着および神経管欠損を引き起こすことが報告されている。 このうち神経管欠損は.薬物の影響よりも妊娠前の肥満が関係している可能性が高い。 最も重要なことは.オランザピンが先天性奇形の集積を引き起こすことは認められていないことである。 本薬は.妊娠糖尿病と新生児けいれんの発生率を増加させる可能性はあるが.胎児奇形のリスクを増加させるとは思われない。 NICE（米国国立医療技術評価機構）は.妊婦を他の抗精神病薬に切り替えることを推奨している。 しかし.本薬を服用している妊婦のほとんどは.切り替え後に再発する。 したがって.入手可能な情報を総合すると.本薬の継続使用が推奨される。 限られた情報ではあるが.リスペリドンとクエチアピンにはヒトにおいて有意な催奇形作用はないとされている。 他の第二世代抗精神病薬に関する研究情報は.今のところ不足している。 2.妊婦に対する抗精神病薬に関する推奨事項のまとめ (1)精神疾患の既往歴があり.現在も抗精神病薬を服用している女性については.妊娠の計画についてできるだけ早期に相談すべきである。 (2)薬剤性高プロラクチン血症は不妊の原因となる可能性があることに留意すべきである。 この時点で他の薬剤への切り替えを考慮すべきである。 (3)精神病歴のある女性.特に再発を繰り返す女性に対しては.妊娠中も抗精神病薬の服用を継続することが最善であり.病気の再発時に薬の量や組み合わせを増やす必要が生じる可能性を避け.胎児が薬にさらされる機会を減らすことができる。 (4)クロルプロマジン（便秘や鎮静を引き起こすことがある）.トリフルオペラジン.ハロペリドール.オランザピン.クロザピン（これらのSGAはいずれも妊娠糖尿病を引き起こす可能性がある）の使用については.より多くの経験がある。 患者が他の薬剤を服用している場合は.最新の投薬ガイドラインを参考にすべきであり.治療レジメンを安易に変更する必要はないし.賢明でもない。 (5) NICEは.妊婦に長時間作用型製剤や抗コリン薬を使用しないよう勧告している。 (6) 出産の5～10日前に抗精神病薬を中止することを推奨する専門家もいるが.これは母児ともに離脱症状を引き起こす可能性がある。 混合栄養法（母乳／牛乳）は乳児の離脱症状を軽減する可能性がある。 患者が第2世代抗精神病薬を服用している場合は.服薬を中止する必要はない。 第4に.妊娠と産後うつ病 多数の研究から.次のことが明らかになっている：妊婦の約10％がうつ病性障害に罹患し.16％が自己限定性うつ病様反応を呈し.産後うつ病のほとんどが出生前に発症する。 出産後最初の3ヵ月間に新たな精神疾患が著しく増加し.その少なくとも80％は気分障害（主に抑うつエピソード）である。 うつ病エピソードの既往がある人は.妊娠中または産後にエピソードを起こすリスクが著しく高く.双極性障害の再発リスクが最も高い。 実際.妊娠中の抗うつ薬の使用は一般的である。 オランダでは.妊婦の最大2％が妊娠初期（妊娠第1期）に抗うつ薬を服用している（Verversら.2006年）；米国では.妊婦の約10％が妊娠中に抗うつ薬を服用しており.この割合は増加している（Alwanら.2011年）で.最も広く使用されているのはSSRIである。 Cohenら（2006年）は.抗うつ薬による治療が良好であった女性の再発率は68％であり.妊娠中に服薬を中止した女性の再発率は26％であった。 抗うつ薬が自然流産のリスクを増加させる可能性を示唆する研究もあります（ただし.これらの研究は他の交絡因子をコントロールできていません）。 また.抗うつ薬は妊婦の早産.新生児の呼吸困難.出生時の低いアプガースコア.新生児集中治療室への入院のリスクを増加させる可能性がある。 一部の抗うつ薬は特定の先天奇形と関連しているかもしれないが.それは非常にまれであり.これらの結果のほとんどは再現できない。 抗うつ薬の使用期間が胎児に及ぼす影響に関しては相反する結果が見られ.抗うつ薬が神経学的発達に及ぼす影響については.現在までのところほとんど報告されていない。 1.三環系抗うつ薬（TCA）（1）ほとんどの研究でTCAによる胎児への有意な害は認められておらず.それゆえ妊娠中に広く使用されている。 (2)限られた情報では.妊娠中に服用したTCAは将来の成長に影響を与えないことが示唆されている。 (3)妊娠中にTCAを服用すると早産のリスクが高まるという研究報告もある。妊娠後期にTCAを服用すると新生児の離脱反応が起こることがあるが.一般に症状は軽く.自己限定的である。 (4) 抗コリン作用と降圧作用の弱いノルトリプチリンとノルトリプチリンの使用を推奨する専門家もいる。 選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI） 一部のエビデンスによると.SSRIは有意な催奇形性を引き起こさないようである。 Thormahlenら（2006年）は.パロキセチンが心奇形を引き起こす可能性があると報告している。 その後.Berardら（2007年）も.妊娠初期にパロキセチンを高用量（725μg/日）投与するとリスクが高くなることを見出した。 しかし.この結果はその後の研究によってしか再現できなかった。 まとめると.SSRIは以下の問題を引き起こす可能性がある：妊娠期間の短縮（平均1週間短縮）.自然流産.低出生体重児（平均175gの体重減少）；胎児が子宮内で薬物に曝露される期間が長いほど.低出生体重児や呼吸困難が生じる確率が高くなる；妊娠後期にSSRIを服用した後の新生児には.セロトニン毒性に関連する症状.抗うつ薬の離脱に関連する症状.早産の3つの症状がみられる。 妊娠後期にセルトラリンを服用すると.新生児のアプガースコアが低くなることがあり.パロキセチンを服用すると.新生児合併症を引き起こすことがある。 SSRIは胎児の神経発達にはあまり影響を与えないようであるが.この情報は十分に決定的なものではなく.Nulmanら（2002年）は.薬物よりもうつ病そのものが胎児の成長と発達に大きな悪影響を及ぼす可能性を示唆している。 3.その他の抗うつ薬治療 限定された情報では.以下のことが示唆されている：ベンラファキシンは催奇形性の可能性はないが.新生児の離脱につながる可能性がある；妊娠中期にベンラファキシンを使用すると早産になる可能性がある；ブプロピオンとミルタザピンは自然流産の割合を増加させる可能性がある；ブプロピオンへの胎児暴露は小児期の注意欠陥多動性障害（ADHD）のリスクを増加させる可能性がある。 上記の薬剤は.妊娠中および胎児に対する安全性に関する情報が少ないため.妊婦への使用は推奨されない。 モノアミン酸化酵素阻害薬は.先天奇形や高血圧クリーゼのリスクを高める可能性があるため.妊娠中は避けるべきである。 全身麻酔は依然として妊婦と胎児にある程度のリスクを伴うが.妊娠中の電気けいれん療法（ECT）が母体や胎児に有害であるという証拠はない。 したがって.NICEは難治性うつ病に対して.ECTを併用する前.または併用薬の代わりに使用することを推奨している。オメガ3脂肪酸は治療薬として使用される可能性があるが.その有効性と安全性に関する研究データは不十分である。 4.妊娠中の抗うつ薬治療に関する推奨の要約 (1)抗うつ薬を服用しており.再発のリスクが高い患者では.妊娠の前後で薬物療法を維持することが最善である。 (2) 妊娠中の中等度または重度のうつ病患者に対しては.抗うつ薬による治療を行うべきである。 (3) アミトリプチリン.ミプラミン.フルオキセチンの使用経験が多い。 このうち.アミトリプチリンとミプラミンはともに便秘や鎮静を引き起こし.離脱症候群を引き起こす可能性がある；フルオキセチンは早産や低出生体重児のリスクを高める可能性がある。 すでに他の抗うつ薬を服用している妊婦は.最新の投与に関する推奨事項を調べるべきである。 他の薬物に関する経験が増えているため.治療レジメンを変更することは不必要で賢明でないかもしれない。 パロキセチンは他のSSRIよりも安全性プロファイルが低い可能性がある。 (4)新生児の離脱症状の緩和は.母乳育児を維持し.その後混合栄養に切り替えるという選択肢もありうる。 (5) 妊娠第2期におけるSSRIの使用は.新生児の持続性肺高血圧症のリスクを高める可能性がある。