脳血管疾患は.高い有病率.身体障害.死亡率.再発率によって特徴づけられるように.国民の健康に対する主要な害悪の一つとなっています。 疫学調査のデータによると.中国では毎年（1,50-2）×106件の脳卒中が新たに発生し.7×106件の脳卒中が既に発生しているが.そのうち約85％が虚血性脳卒中である。 脳卒中は出血性脳卒中と虚血性脳卒中に分けられますが.上記の割合からすると.出血性脳卒中により注意を払う必要があります。 脳卒中は再発率が高いため.虚血性脳卒中の二次予防はより注目されるべきです。 虚血性脳卒中の危険因子には.予防可能なものと予防不可能なものがあり.前者には高血圧.糖尿病.脂質異常症.高ホモシステイン血症.栄養状態.肥満.卵円孔開存.喫煙.アルコール依存.身体活動などが.後者には性別.年齢.人種.遺伝的要因などが含まれます。 本稿では.虚血性脳卒中の二次予防策について.予防可能な危険因子との関連で考察する。
リスクファクターに対する介入戦略
1.高血圧の予防と治療
高血圧は脳卒中の極めて重要な独立した危険因子であり.両者の関係は継続的かつ一貫していることが研究により明らかにされています。 血圧が高いほど.脳卒中のリスクは高くなります。 高血圧の早期治療により.脳卒中の発症を大幅に抑制することができます。 中国の高血圧予防・治療ガイドライン2010によると.血圧と脳卒中発症率の間には対数線形関係があり.ベースラインの収縮期血圧（1mmHg＝0.133kPa）が10mmHg上昇するごとに脳卒中の相対リスクは49％増加し.拡張期血圧が5mmHg上昇するごとに相対リスクは46％増加しており.アジアの集団における高血圧が脳卒中発症に及ぼす効果は西洋諸国の集団と比べると約1.50倍になるとされています。 脳卒中の相対リスクは.拡張期血圧が5mmHg上昇するごとに46％増加する。
中国の虚血性脳卒中急性期治療ガイドライン2010では.虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（TIA）の患者さんの目標血圧は140/90mmHg以下.糖尿病や慢性腎臓病を併発している患者さんは130/80mmHg以下とすることが推奨されています。 2014年の脳卒中二次予防ガイドラインでは.最近のラクナ梗塞患者における血圧低下の妥当な目標は収縮期血圧＜130mmHgであるとされています。 降圧治療は単剤または併用療法であり.個別原則に基づきます。
2.グルコース異常の予防と治療
糖代謝異常が関係する病気には.1型糖尿病.2型糖尿病.糖尿病予備軍などがあります。 後者は空腹時血糖値異常（IFG）と耐糖能異常（IGT）に分けられ.糖尿病予備軍の約95％が糖尿病に移行すると言われています。 AHA/ASA2014年脳卒中二次予防ガイドラインに見られるように.糖尿病予備軍の予防.診断.治療に注目が集まっています。 糖尿病は脳卒中の独立した危険因子であり.糖尿病の人は普通の人に比べて2～3倍虚血性脳卒中になりやすいと言われています。 脳卒中二次予防のためのAHA/ASA 2014ガイドラインでは.虚血性脳卒中または一過性虚血発作の患者は.糖尿病のスクリーニングのために空腹時血糖値.糖化ヘモグロビン（HbA1c）または経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を受けることが推奨されており.その内容は以下の通りです。 グリコシル化ヘモグロビンは他の指標よりも感度が高いかもしれません。
米国糖尿病協会（ADA）は.適切な食事.運動.経口血糖降下薬.インスリン皮下注射によって血糖値をコントロールすることを推奨しています。 糖尿病患者には.グリコシル化ヘモグロビン値6.50％未満.空腹時血糖値4.40～6.10mmol/L.非空腹時血糖値4.40～8mmol/Lを管理することが望ましい。高血圧を合併する糖尿病の患者には.アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗剤（ARB）が利用できる。
3.脂質異常症のコントロール
SPARCL（Study on Prevention of Recurrent Stroke with Aggressive Cholesterol Reduction）の結果.総コレステロール（TC）と低比重リポ蛋白コレステロール（LDL?C）の上昇は.虚血性脳卒中に強く関連していることが明らかになりました。 スタチン系薬剤は虚血性脳卒中の発症を抑制することが示されており.これらの薬剤（アトルバスタチン.ラスバスタチンなど）は高脂血症のコントロールに第一選択とすることがコンセンサスとなっています。
血清総コレステロールが6,24 mmol/L (240 mg/dl) 以上の患者には脳卒中のリスクがある。脳卒中を起こしたことのある患者では.LDLコレステロールを2,60 mmol/L (100 mg/dl) 以下または30～40%減らす必要がある。冠動脈疾患.糖尿病.動脈硬化性プラークの形成.虚血性脳卒中または一過性虚血発作などの複数の危険因子がある患者ではスタチン剤を使用する必要があります。 冠動脈疾患.糖尿病.動脈硬化性プラーク形成などの複数の危険因子を有する虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作患者（超高リスク群IIと考えられる）では.LDLコレステロールを2,10 mmol/L (80 mg/dl) 以下または40％以上まで低下させる必要があります。 脂質異常症にかかわらず.集中的なスタチン治療を早期に開始し.LDLコレステロールを<2,10 80="">40%まで低下させることが推奨される。
AHA/ASA2014年脳卒中二次予防ガイドラインでは.LDLコレステロール値が2.60mmol/L（100mg/dl）以上で.他のアテローム性心血管疾患を有するか有しない虚血性脳卒中または一過性虚血発作の患者において.集中スタチンを使用して脳卒中または心血管イベントのリスクを低減することが推奨されています；集中スタチンも.他のアテローム性心血管疾患を有するLDLコレステロール値<2.60mmol/L（100mg/dl）の患者に使用されてもよいとされています。 2013年米国心臓病学会（ACC）/AHAガイドライン「成人の動脈硬化性脳血管疾患のリスクを低減するためのコレステロール治療」に沿った.他の動脈硬化性心血管疾患の臨床的証拠を持たないLDLコレステロール値＜2，60 mmol/L（100 mg/dl）の患者における虚血性脳卒中または一過性虚血発作です。 現在進行中のTST（Treatment for Stroke Stabilisation）試験は.脳卒中二次予防における脂質レベルのコントロールについて.より有利なエビデンスを提供する可能性がある。
4.非心原性塞栓症に対する抗血栓療法
従来.抗血栓療法には抗血小板療法と抗凝固療法があり.いずれも脳卒中二次予防に重要である。
(1) 抗血小板療法：抗血小板剤は脳卒中二次予防に不可欠であり.アスピリン.クロピドグレル.ジソピラミド.シロスタゾールなど.最も研究が進んでいる薬剤群であり.文献も豊富です。 低用量アスピリンがトロンボキサンA2（TXA2）の発現を最大限に抑制し.虚血性脳卒中や一過性虚血性発作を有意に減少させることは.数多くの研究で明らかにされており.抗血小板療法の選択薬として用いられている。 脳卒中予防に対するアスピリンの少量投与（160mg/日未満）.中～少量投与（160～325mg/日）.大量投与（500～1500mg/日）の効果には有意差はない。 通常.アスピリン50～325mg/日.またはアスピリン25mg/日とジピリダモール200mg（2回/日）の併用.またはクロピドグレル75mg/日単独が用いられる。高用量のアスピリンには出血リスクがあるので.アスピリンに禁忌または副作用がある患者にはクロピドグレルが選択肢になる。aha/asa 2014 脳卒中二次予防ガイドラインでは.虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作患者において.発症後24時間以内にアスピリンと併用したクロピドグレル抗血小板療法を90日間継続することを推奨しています。 急性冠症候群（不安定狭心症.非Q波心筋梗塞など）または最近血管内ステントを行った患者には.クロピドグレルとアスピリンの併用も推奨されます。
(2) 抗凝固療法：ESPRIT（European and Australian Reversible Ischemic Stroke Prevention Trial）の結果.ワルファリンは非心原性塞栓症患者における脳卒中二次予防においてアスピリンに対する優位性を示さず.出血リスクを高めるため.抗凝固療法の第一選択として推奨されないことが示されました。
5.心原性塞栓症に対する抗血栓療法
心原性塞栓症の二次予防は.非心原性塞栓症の場合と異なり.一般的に心房細動.急性心筋梗塞や左心室付属器血栓症.心臓弁膜症.人工弁置換.心筋症.心不全などが原因であることが多い。
(1) 心房細動：心原性塞栓症の最も多い原因であり.約70％が非弁膜症性心房細動である。 AHA/ASA2014年脳卒中二次予防ガイドラインでは.原因が明らかでない急性虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作患者において.発症から6ヶ月以内に約30回の心拍モニタリングが必要であることを推奨しています。 これにより.さらに約11％の心房細動患者を特定することができ.抗凝固療法を行う根拠となります。 AHA/ASA2014年脳卒中二次予防ガイドラインでは.心房細動患者の脳卒中二次予防に.従来薬のワルファリンに加え.アピキサバン.ダビガトラン.リバロキサバンなどの新規経口抗凝固薬（NOACs）を使用することが推奨されています。 心房細動を伴う脳卒中患者は.神経症状が現れてから14日以内に抗凝固療法を行うか.出血のリスクが高い場合は.14日以降に行うことが適切である。 抗凝固療法が禁忌の場合は.アスピリン単独投与が推奨されます。
(2) 急性心筋梗塞と左室付属器血栓症：急性心筋梗塞後2～4週間以内の心原性塞栓症の発症率は約2,50％であり.左室付属器血栓症に起因する塞栓が大半を占めています。 年齢の上昇.血栓の大きさ.転倒した血栓はすべて脳卒中の危険因子です。 急性心筋梗塞および脳卒中を合併した左室付属器血栓症患者においては.ワルファリンによる3ヶ月以上の継続的な抗凝固療法と国際標準化比（INR）2～3の維持.抗血小板療法の併用が推奨されています。 ビタミンKブロッカーに耐えられない場合は.アピキサバン.低分子ヘパリン.ダビガトラン.リバーロキサバンによる代替療法を検討する。
(3) 心臓弁膜症：心臓弁膜症には様々な種類があるが.リウマチ性僧帽弁病変.人工弁・生体弁.僧帽弁閉鎖不全症の患者には.国際標準比2～3を維持する目標量のワルファリン抗凝固療法が.僧帽弁脱出症.大動脈弁病変の患者には.通常クロピドグレルとアスピリン併用した抗血小板剤が.またリウマチ性僧帽弁病変の患者には.抗凝固剤「アスピリム」の適用が推奨されます。 ワルファリン投与にもかかわらず虚血性脳卒中を発症した患者には抗血小板薬を追加する；僧帽弁石灰化症の患者には抗血小板薬または抗凝固薬を推奨する；心臓人工弁置換術を受ける患者にはワルファリン抗凝固療法を推奨し国際標準の比率を人工大動脈弁は2～3.人工僧帽弁は2.50～3.50に保ち.出血リスクが高くなければ追加投与する。 生体心臓弁置換術前に虚血性脳卒中を発症した患者は.抗凝固療法の適応がない場合.術後3～6カ月間はワルファリンと長期アスピリン75～100mg/日を投与すること。
(4) 心筋症・心不全： 拡張型心筋症は.ウイルス感染.中毒.栄養不良など様々な要因で起こりますが.原発性心筋症は若年層に多く.主に進行性心不全.不整脈.血栓症が現れ.予後不良とされています。 拡張型心筋症を伴う虚血性脳卒中や一過性脳虚血発作では.抗凝固療法を検討し.国際標準比2～3を維持する場合もあれば.脳卒中の再発予防のためにアピキサバン.ダビガトラン.リバロキサバンを投与する場合もあるが.効果は不明であるとされている。 心不全の患者さんには.AHA/ASA 2014 脳卒中二次予防ガイドラインで抗血小板療法が推奨されています。
6.頸動脈の動脈硬化性プラークと頸動脈狭窄の外科的治療
頸動脈の動脈硬化性プラークや頸動脈狭窄症も虚血性脳卒中の重要な危険因子であり.一方では脳血流に影響を与え.他方では外れたプラークからの塞栓形成により塞栓性脳卒中を引き起こします。 頸動脈内膜剥離術（CEA）と頸動脈ステント留置術（CAS）は.頸動脈の狭窄や閉塞を有する虚血性脳卒中患者に対して最もよく行われる治療法の一つです。
(1) 頸動脈内膜切除術：North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET), European Carotid Surgery Trial (ECST), US Department of Veterans Affairs Joint Research Project (VACSP) などから.頸動脈狭窄症の治療には頸動脈内膜切除が重要であることが示されています。
(2）頸動脈ステント留置術：近年.頸動脈狭窄症の治療法として注目されており.多くの無作為化比較臨床試験（例：CAVATAS（Carotid and Vertebral Artery Angioplasty Study）.EVA™3S（The Endarterectomy and Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis Study）.SPACE（Protected Stent Angioplasty with Carotid Endarterectomy）.ICTS（The International Stantherapy of Carotid Stainer））が行われ.頸部狭心症の患者さんには.ステントの使用が推奨されます。 International Carotid Stenting Study（ICSS）】では.頸動脈内膜切除術と頸動脈ステント留置術を比較し.70歳未満の患者では両治療法の予後に大きな差はないことが示された。 頸動脈内膜切除術と比較して.頸動脈ステント留置術は脳神経損傷や頸動脈血腫に伴う合併症を軽減しますが.再狭窄や死亡率が高くなります。 頸動脈ステント留置術は.手術のリスクが高い場合.手術の禁忌がある場合.手術で狭窄部に到達できない場合に検討される。 術前にclopidogrelとaspirinの併用投与を行い.手術後少なくとも1ヶ月は継続.その後少なくとも12ヶ月はclopidogrel単独投与が必要である。 頸動脈カラードプラ超音波検査（CDUS）は.頸動脈循環の頭蓋外セグメントの長期フォローアップには一般的に推奨されません。
7）高ホモシステイン血症
ホモシステインは.主に食物中のメチオニンから得られる含硫アミノ酸であり.メチオニンやシステインの代謝における重要な中間体である。 これまでの研究で.高ホモシステイン血症の患者さんでは虚血性脳卒中の発生率が高いことが示されています。 しかし.最近の無作為化比較臨床試験［Heart Event Prevention Evaluation Study?2（HOPE?2）, Vitamins for Stroke Prevention（VITATOPS）など］の結果では.血漿ホモシステイン値を下げても脳卒中の再発はあまり予防できないため.AHA/ASA 2014 脳卒中二次予防のガイドラインでは.急性虚血性脳炎や一過性虚血発作後.次のようになっています。 血漿中ホモシステイン値のモニタリングは推奨されないが.発現が高まった場合には葉酸とビタミンの補給が適切であろう。
8.良い生活習慣
喫煙.アルコール依存症.適度な運動不足は.虚血性脳卒中の予防と治療に関連しています。 AHA/ASA2014年脳卒中二次予防ガイドラインでは.虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作患者は.脳卒中の再発リスクを低減するために.中強度の有酸素運動を週1～3回以上実施することが推奨されています。 肥満の患者さんの場合は.BMI（Body Mass Index）をモニターして適切な運動量を調整する必要があります。
9.栄養
虚血性脳卒中は適切な食事や栄養状態と相関があることが研究で明らかになっており.AHA/ASA 2014 脳卒中二次予防ガイドラインでは.栄養に関する問題を「栄養失調」「微量栄養素の欠乏と過剰」「適切な食習慣」の3つに分類しています。 虚血性脳卒中や一過性脳虚血発作を起こした患者は.ナトリウム摂取量を2.40g/日未満.あるいは1.50g/日にまで減らすことが推奨されており.合理的な食事方法として地中海食が推奨されています。
10.睡眠時無呼吸症候群（Sleep Apnoea Syndrome
睡眠時無呼吸症候群（SAHS）と脳卒中の予後には相関があります。 脳卒中や一過性脳虚血発作患者の50％以上が睡眠時無呼吸症候群であるという研究報告があります。 しかし.7割から8割の患者さんが診断されず.適切な治療を受けていないのが現状です。 睡眠時無呼吸症候群は.脳血管疾患における死亡や障害などの予後不良と強く関連しています。 虚血性脳卒中や一過性脳虚血発作に睡眠時無呼吸症候群を合併した患者さんには.持続陽圧換気療法（CPAP）が予後を改善することが臨床研究により明らかにされています。
11.卵巣の卵円孔の障害
卵円孔は成人の15%から20%に見られると言われています。 卵円孔開存は.深部静脈塞栓が頭蓋内動脈に侵入することにより.脳梗塞と密接に関連することが臨床研究により明らかにされています。 卵円孔開存を有する虚血性脳卒中患者には.通常.抗血小板療法が行われ.深部静脈血栓症の再発がある場合には.卵円孔閉鎖術が検討されます。
展望
結論として.生活水準が向上し.高齢者患者の割合が増加するにつれて.虚血性脳卒中の二次予防をより重視する必要がある。 臨床試験の進歩と新薬の開発により.虚血性脳卒中の二次予防のための確固たる基盤となる臨床エビデンスと関連する影響因子が明らかになりつつあり.虚血性脳卒中の再発.障害.死亡率を大幅に低下させる適切な薬物療法と良い生活習慣を身に付けることができるようになりました。 しかし.脳卒中の予防と治療は依然として困難な課題であり.社会のあらゆるセクターが一致協力して取り組む必要があります。