食道がんは.人間の消化器系に比較的多く見られる悪性疾患です。
現在.この疾患の治療には.根治手術.補助化学療法.放射線療法が主な生活手段となっていますが.いずれも早期発見ができないため.半数以上の患者さんが根治手術を受ける機会に恵まれていないのが現状です。 食道がんは.人間の消化器系に比較的多く見られる悪性疾患であり.現在.根治手術.補助化学療法.放射線療法が主な治療手段となっていますが.いずれも早期発見ができないため.半数以上の患者さんが根治手術を受ける機会に恵まれていないのが現状です。
同時に.食道癌の病巣の違いや手術方法が同じであるため.術後の再発・転移が多く.このような患者さんでは二次手術の可能性がさらに小さくなるため.ほとんどのクリニックでは緩和手術化学療法.放射線療法.生物学的療法.漢方薬などの内服による総合的な治療を行っており.一定の効果は出ていますが.まだ大きな課題を抱えているのが現状です。
近年.食道がんの病態に関する研究が盛んに行われ.その生物学的挙動を分子レベルで解明しようとしています。
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研究の深化に伴い.食道がんの標的治療も一定の成果を上げています。いわゆる標的治療とは.分子生物学の研究に基づいて腫瘍細胞を標的とし.それを選択的かつ特異的に治療することです。
食道がんは.標的治療により新たな臨床領域が創出されています。 I.
分子標的治療薬
(a)
上皮成長因子とその阻害剤
Epidermalgrowthfactorreceptor
(EGFR)
は.酵素キナーゼ
(TK)
成長因子の受容体で.細胞の成長.分化.生存を制御する重要な役割を持つ膜貫通型ロッドタンパク質である。
受容体の過剰発現または過剰活性化は多くの腫瘍で見られる。例えば.EGFまたはトランスフォーミング成長因子α（TGF-α）がEGFRに結合すると.対応する酵素キナーゼの自己リン酸化を通じて受容体を活性化し.それによってDN.合成につながる細胞内シグナル伝達連鎖が引き起こされることがある。
EGFRは現在.腫瘍細胞の増殖.修復.生存に極めて重要な役割を果たすことが知られており.その過剰発現はしばしば予後不良.急速な転移.短い生存期間と関連しています。
食道がん患者は通常EGFRの高発現を示し.化学療法や放射線療法に対する疾患抵抗性と相関することが示されている。
EGFRを阻害することにより腫瘍細胞の増殖を停止することができ.EGFR酵素キナーゼ活性は細胞膜内からの薬剤により選択的に阻害され.またはモノクローナル抗体により細胞外リガンド結合部位から競合的に阻害されることが知られている。 ZD1839（イレッサ.ゲフィチニブ）は.ベンゾジアゼピン系ポットゼリー化合物で.EGFR酵素キナーゼの強力な阻害剤であり.癌細胞の増殖.成長および生存のためのシグナル伝達経路を遮断する作用があります。
DDP.CBP.タキソール.ダセタキセル.ADMなどの薬剤の腫瘍抑制効果を高めることが分かっている＝進行性食道癌患者に対するゲフィチニブ（酢酸キナーゼ阻害剤）とセレコキシブの併用療法の有効性は.2004年の米国臨床腫瘍学会で.ゲフィチニブとCQX-2阻害剤（セレコキシブ）経口の効果がない患者に対して評価したと発表している。
本試験では.化学療法を受けていない食道がん患者を対象に.経口投与のゲフィチニブとCQX-2阻害剤セレコキシブの有効性と忍容性を評価しました。
フェーズH試験の15名のうち3名が扁平上皮がん.12名が腺がんでした。
食道癌による死亡例1例を除き.残りの14例については.投与2ヵ月後から最初の有効性評価を行いました。
全15例において忍容性を評価した結果，主な副作用はhealing
sore-like
dermatitisであり，グレード1
—–2
が6例（40％）に認められた。
治療関連のグレード
3
—–4
の有害事象は認められなかった。
結論として.ゲフィチニブとセレコキシブの併用は概ね良好な忍容性を示すことが示されました。
研究規模が小さいため.これを決定するためにはさらなる研究が必要です。
しかし.この研究で3人の患者が安定したことから.食道癌患者の治療における役割の可能性が示唆されました。 EMD72000は完全ヒト化抗EGFR抗体で.EGFR陽性固形がんを対象とした第I相臨床試験で抗腫瘍活性と忍容性が確認されており.EMD72000とEOX（epirubicin,
oxaliplatin,
capecitabine）を併用する試験が低悪性度食道がんと胃がんで進行中である。 消化管間質性腫瘍（GIST）は.近年.腫瘍学界で注目されている腫瘍で.もともとは1983年にMazurとClarkによって報告されたものである。
それ以前は.GISTは平滑筋腫瘍.平滑筋肉腫.平滑筋芽腫.類上皮性平滑筋肉腫と呼ばれていました。
胃の付け根に近い食道は.食道GISTの好発部位です。
CDi17抗原は.幹細胞因子（SCF）をリガンドとする細胞表面酵素キナーゼ受容体（C-kit）の細胞外機能領域にある抗原性決定基である。
細胞増殖や分化などの細胞制御過程の
C-kitは.GIST.ICC.肥満細胞.メラノサイト.造血前駆細胞.生殖細胞などいくつかの細胞種で発現していますが.平滑筋腫瘍や悪性神経外胚葉腫瘍（シュワン細胞腫）など他の腸紡錘細胞腫瘍でこれほど大量に発現することはほとんどなく.鑑別診断として用いることが可能です。
イマチニブメシレート
CImatinbmesylate,
ST-571,
Glivec,
Glivec）は.C-kit.BCR-ABLおよび血小板由来増殖因子（PDGF）受容体を含むクールキナーゼを選択的に阻害するαモノクローナル誘導体である。
イマチニブは.C-kitの細胞内酵素キナーゼの機能領域のATP結合部位に結合し.ATPからタンパク質基質のクリン残基へのリン酸遺伝子の移動を阻害することにより.細胞のメタフェースの増殖を抑制し.アポトーシスを引き起こすとされています。 (ii)
血管新生阻害剤
血管新生は.ほとんどの固形癌の増殖や転移に必須である。
最近の研究では.血管内皮増殖因子（Vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）の成分であるVEGF-Cがリンパ管形成に比較的特異的であり.VEGFとその受容体のVEGFR-3（別名：￡）もまた.血管新生阻害剤であることが判明した。
1t-4）は.腫瘍のリンパ管形成と密接に関連するVEGF-C/VEGFR-3パラクリン経路を構成しています。
また.食道扁平上皮癌の手術標本59例においてVEGF-Cの発現を免疫組織化学的に検出したところ.42例で陽性.病理学的悪性度メタと有意に相関したが.リンパ節転移と高い相関が見られた。
VEGFはリガンドとしてVEGFR-3に結合しリンパ管形成因子として働き.VEGFR-3を活性化して血管内皮細胞の分裂を促進し.血管を促進する
を腫瘍に向けて成長させます。
血管新生の阻害は.腫瘍の成長を制御するための重要な標的治療であり.血管成長刺激因子（VEGFなど）やその受容体の阻害.内皮細胞の増殖の阻害が含まれます。 これまで開発された薬剤には.ベバシズマブ（アバスチン）と内皮細胞阻害剤エンドスタチンがあります。ベバシズマブ（アバスチン.rhuMab-VEGF）は.組み換えヒト抗VEGFリガンドモノクローナル抗体で.エンドスタチンは.血管内皮腫から分離した内因性抗血管新生因子で
は.血管内皮細胞の増殖.血管新生および腫瘍の成長を特異的に阻害する。 (iii)
シクロオキシゲナーゼ-2CCOX-2)阻害剤
最近の疫学調査により.アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidalanti-inflammatorydrug.NSAID）の長期使用により食道がんの発生率が50％-J90％減少することが明らかにされています。
そして.NSAIDはシクロオキシゲナーゼ（COX）の阻害剤である。
Zhangらは.食道癌の外科的切除標本51例（高分化扁平上皮癌21例.中分化扁平上皮癌17例.低分化扁平上皮癌13例）に対してCOX-2遺伝子蛋白発現解析を行った結果.正常上皮細胞の発現が少なく.腫瘍傍組織と高分化扁平上皮癌が最も高いことから.食道癌形成へのCOX-2の関与が示唆された。 COX-2が腫瘍を引き起こすメカニズムには.アポトーシスを阻害することで腫瘍の発生・発達に関与する説と.腫瘍の増殖に有利な新生内膜過形成を引き起こす説の2つがある。
COX-2のcRENをラット腸管上皮細胞にトランスフェクトしたところ，RIE-S細胞のアポトーシス能が著しく増強された。
RIE-Sの抗アポトーシス活性はCOX-2特異的阻害剤SC58125で阻害された。
内皮細胞や腫瘍細胞の培養では.細胞がCOX-2を高発現し.血管新生促進因子であるPGを産生し.内皮の移動と試験管細胞の成長の両方を刺激した。この結果は.選択的COX-2阻害剤NS398で抑制されたが.コントロールはCOX-2を高発現しなかった。
また.COX-2はEP受容体を介してVEGFと腫瘍関連血管新生を制御することが明らかにされた。
COX-2の高発現はp53.蛋白質の蓄積と関連しており.COX-2の過剰発現は抗アポトーシスと関連するNF-KBや血管新生因子の発現を誘導し.腫瘍形成を促進した。 Souzaらは.ヒトのがん細胞株をCOX-2特異的阻害剤NS398で治療し.腫瘍の成長を著しく阻害し.アポトーシスを増加させることを見出した。
COX-2阻害剤と他の関連因子を組み合わせた治療が臨床応用されており.その役割は依然として標的療法のそれである。