リネゾリド錠の使用方法

by Specialist

承認日：2006年12月9日
改訂日：2009/06/08.2009/12/21.2010/04/30.2011/05/05
2011年11月28日.2012年6月15日.2013年8月23日.2015年2月13日

 リネゾリド錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。

 一般名：リネゾリド錠
販売名：SIVO®／Zyvox®（ジボックス
英語名：Linezolid Tablets
羽生 拼音: Linaizuoan Pian
 原材料名
本製品の主成分はリネゾリドです。
化学名：（S）-N［［3-［3-フルオロ-4-（4-モルホリニル）フェニル］-2-オキソ-5-オキサゾリジニル］メチル］-アセトアミド。
化学構造式。

分子式：C16H20FN3O4
分子量：337.35
賦形剤は.トウモロコシデンプン.微結晶セルロース.ヒドロキシプロピルセルロース.ヒドロキシメチルデンプンナトリウム.ステアリン酸マグネシウム.ヒドロキシプロピルメチルセルロース.ポリエチレングリコール.二酸化チタン.パームワックスです。 ナトリウムは400mg錠で1.95mg.600mg錠で2.92mg（1錠あたり0.1mEqに相当）である。

 [プロパティ]をご覧ください。
本品は.白色またはオフホワイトのフィルムコート錠です。

 効能・効果
本製品は.特定の微生物に感受性のある菌株によって引き起こされる以下の感染症の治療に使用されます。
黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性株および耐性株）または肺炎球菌に起因する院内感染性肺炎。
市中肺炎.肺炎球菌による市中肺炎（菌血症を併発した場合を含む）.黄色ブドウ球菌による市中肺炎（メチシリン感受性株のみ
骨髄炎を合併しない糖尿病性足感染症.黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性株および耐性株）.化膿レンサ球菌または乳酸レンサ球菌による複合皮膚・皮膚軟部組織感染症など。 Linezolidは褥瘡の治療薬として研究されていない。
黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性株のみ）又は化膿レンサ球菌による合併症のない皮膚及び軟部組織感染症。
バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis感染症（菌血症を併発した場合を含む）。
耐性菌の発生を抑制し.linezolidおよび他の抗菌剤の効果を確実にするため.linezolidは.感受性の確認された細菌またはその疑いの強い細菌による感染症の治療にのみ使用されるべきである。 細菌培養と薬剤感受性の結果が得られる場合.それに応じて抗菌薬療法を選択または調整することを考慮する必要がある。 このようなデータがない場合.地域の疫学的情報や薬剤感受性の状況が経験的治療の選択に役立つことがある。
28日を超えて適用されるリネゾリド製剤の安全性および有効性は.対照臨床試験で評価されていない。
Linezolidは.グラム陰性菌感染症の治療には適応されません。 グラム陰性菌感染症の併発が確認された場合.または疑われる場合は.直ちに抗グラム陰性菌標的治療を開始することが重要です（「警告」の項を参照）。

 仕様
600mg
 用法・用量］
感染症治療における本製品の推奨用量は.表1のとおりです。
表1 Linezolidの推奨用量

 感染症* 投与量と投与経路 推奨治療期間
(連続投与日数) 小児科患者†。
(誕生日～11歳) 成人・青年期
(12 歳以上） 院内獲得肺炎 10mg/kg 8 時間ごと
静脈内投与または経口投与‡ 600mgを12時間おきに投与
静脈内投与または経口投与‡ 10～14 市中肺炎（菌血症を含む） 複雑な皮膚軟部組織感染症 バンコマイシン耐性腸球菌感染症（菌血症を含む） 10mg/kg 8時間ごと投与。
静脈内投与または経口投与‡ 600mgを12時間おきに投与
静脈内または経口投与‡ 14～28
5歳未満の合併症のない皮膚及び軟部組織の皮膚感染症：10mg/kgを8時間おきに経口投与‡。
5～11 歳：10mg/kg を 12 時間おきに経口投与‡ 成人：400mg を 12 時間おきに経口投与‡。
青少年：12時間ごとに経口投与‡ 600 mg10～14* 特定の病原体による感染症を指す（［適応症］参照）。
生後7日未満の新生児：生後7日未満（妊娠週数34週未満）の早産児の多くは.満期産児やその他の高齢児に比べてリネゾリドの全身クリアランスが低く.AUCも大きくなっています。
AUC値が大きくなっています。 これらの新生児に対する初期投与量は.10mg/kgを12時間ごとに投与し.臨床結果が悪い場合には.10mg/kgを8時間ごとに投与することを考慮すること。 生後7日以上のすべての新生児には.10mg/kgを8時間ごとに投与する（［薬物動態］.［特殊集団］.［小児の用法・用量］の項参照）。
経口投与とは.リネゾリド錠剤またはリネゾリド内用懸濁液を指します。

 MRSA感染症の成人患者には.リネゾリド600mgを12時間おきに投与すること。
限られた臨床経験ではあるが.感染したグラム陽性菌に対するlinezolidの最小阻害濃度4μg/mlの小児患者6例中5例（83％）がlinezolid治療により臨床的にクリアとなった。 しかし.linezolidのクリアランスおよび全身薬物曝露量（AUC）の変動幅は.成人と比較して小児患者でより広範であった。 小児患者における臨床効果が最適でない場合.特に最小リネゾリド阻害濃度4μg/mlの病原体に対しては.その全身曝露量の低さ.感染部位とその重症度.基礎疾患を考慮し.効果判定を行うこと（【薬物動態】-特別集団.小児及び【小児用量】をご参照ください）。
対照臨床試験において.すべての感染症について試験プロトコルで設定された治療期間は7～28日であった。 総治療期間は.感染部位や重症度.患者さんの治療への反応などを考慮して.担当医が決定しました。
静脈内投与から経口投与に切り替える場合.投与量の調節は必要ない。 治療開始時にリネゾリド注射剤を投与された患者さんには.臨床状態に応じてリネゾリド錠剤または経口懸濁液を投与し.治療を継続することができます。

 副次的な反応]。
臨床試験の実施条件は様々であるため.ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の割合は.他の医薬品の臨床試験で観察された副作用の割合と直接比較することはできず.臨床現場で観察される副作用の割合を反映しない場合があります。

 成人患者
最大28日間の第III相の陽性薬物対照臨床試験において.2046名の患者が登録され.linezolidの安全性が評価された。
合併症のない皮膚軟部組織感染症（uSSSI）の治療を受けた患者において.リネゾリドを使用した患者の25.4％.対照薬を使用した患者の19.6％が少なくとも1件の薬剤関連有害事象を経験しました。 その他の適応症では.linezolidを使用した患者の20.4％.対照薬を使用した患者の14.3％が少なくとも1件の薬剤関連有害事象を経験しました。

これらの試験において.linezolidの有害事象の重症度は.85％が軽度から中等度であった。 表2に発生率が2％以上の有害事象を示します。 Linezolidの主な有害事象は.下痢（異なる試験での発生率2.8％～11.0％）.頭痛（異なる試験での発生率0.5％～11.3％）.悪心（異なる試験での発生率3.4％～9.6％）であった。
表2 成人患者を対象としたLinezolid陽性の薬物対照臨床試験
発生率³ 2％ 有害事象の発生率
イベント
イベント リネゾリド
(n=2046)すべての対照薬※1
(n=2001) 下痢 8.3 6.3 頭痛 6.5 5.5 吐き気 6.2 4.6 嘔吐 3.7 2.0 不眠症 2.5 1.7 便秘 2.2 2.1 発疹 2.0 2.2 めまい 2.0 1.9 発熱 1.6 2.1 *コントロールとしてセフポドキシム 200mg 12 時間ごと経口.セフトリアキソン 1g 12 時間ごと静 脈.クラリスロマイシンが使用された。 250mgを12時間ごとに経口投与.ジクロキサシリン500mgを6時間ごとに経口投与.ベンゾシリン2gを6時間ごとに点滴静注.バンコマイシン1gを12時間ごとに点滴静注。

 その他.第Ⅱ相および第Ⅲ相試験において.口腔カンジダ症.膣カンジダ症.高血圧.消化不良.局所腹痛.そう痒症.舌の変色などの有害事象が報告されています。
表3は.異なる用量のリネゾリドを用いた陽性薬物対照臨床試験において.成人患者への投与により発現した1％以上の因果関係のある有害事象の発現率を示したものです。

 表3 リネゾリドを用いた陽性薬物対照臨床試験の成人患者における因果関係のある治療上有害な出来事
発生率が1％を超える副作用

 副作用 合併症のない皮膚・軟部組織感染症 その他すべての適応症 Linezolid
400 mg 経口投与
12時間ごと
(n=548) クラリスロマイシン
250mg 経口投与
12時間ごと
(n=537) Linezolid
600mg
12時間ごと
(n=1498) 
 その他すべてのコントロール※1
(n=1464) 頭痛 8.8 8.4 5.7 4.4 下痢 8.2 6.1 8.3 6.4 吐き気 5.1 4.5 6.6 4.6 嘔吐 2.0 1.5 4.3 2.3 めまい 2.6 3.0 1.8 1.5 かぶれ 1.1 2.3 2.6 貧血 0.4 0 2.1 1.4 味覚変化 1.8 2.0 1.0 3 腟カンジタ症 1.8 1.3 1.1 0.5 口腔カンジダ症 0.5 0 1.7 1.0 肝機能検査異常 0.40.2 1.6 0.8 真菌感染症
1.5 0.2 0.3 0.2 舌の変色 1.3 0.3 0 制限性腹痛 1.3 0.6 1.2 0.8 びまん性腹痛 0.9 0.4 1.2 1.0 *コントロールはセフポドキシム 200mg 12時間毎経口.セフトリアキソン 1g 12時間毎鎮静.ジクロキサクシリン 500mg 6時間毎経口.ベンゾシリン 2g 6時間毎鎮静。 は6時間おきに1回.バンコマイシン1gは12時間おきに1回。

 uSSSIの治療を受けた患者では.リネゾリド投与患者の3.5％.対照薬投与患者の2.4％が薬剤関連の有害事象により治療を中断している。 その他の適応症では.リネゾリド投与患者の2.1％.対照薬投与患者の1.7％が薬剤関連の有害事象により治療を中止しました。 投与中止となった主な有害事象は.吐き気.頭痛.下痢.嘔吐でした。

     以下の表は.臨床試験において0.1％以上の頻度で発現した.あるいは重篤と判断された副作用の一覧です。 これらの試験には.合計2000人の成人患者が集められ.推奨用量のlinezolidが最大28日間投与されました。

     副作用の発現率は約22％で.主なものは頭痛（2.1％）.下痢（4.2％）.吐き気（3.3％）.カンジダ症（特に口腔カンジダ症［0.8％］および膣カンジダ症［1.1％］.下表参照）でした。 投与中止に至った主な有害事象は.頭痛.下痢.吐き気および嘔吐でした。 また.約3％の患者さんが薬物関連有害事象の発生により治療を中断しています。

     市販後に報告されたその他の副作用については.入手可能なデータに基づいて実際の頻度を推定することができないため.以下の表では頻度カテゴリーに「不明」を付しています。

     リネゾリド投与中に以下の副作用が観察・報告され.以下の頻度で分類された：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1000～<1/100）.少ない（≧1/10000～<1/1000）.非常に少ない（<1/）。 万人）.不明（入手可能なデータから推定できない）。

 系統的臓器分類 一般的（≧1/100～<1/10） 珍しい（≧1/1,000～<1/100） 希少
(1/10,000～1/1,000）非常に希少
(<1/10000) 不明（入手可能なデータから推定できない） 感染症及び蔓延 カンジダ症.口腔カンジダ症.膣カンジダ症.真菌感染症 膣炎 抗生物質関連大腸炎.偽膜性大腸炎* 血液及びリンパ系異常 白血球減少*.好中球減少.血小板減少*.好酸球増加 骨髄抑制*.ホロ球減少*.貧血 鉄顆粒球性貧血* 免疫系異常 アレルギー反応 代謝・栄養異常 乳酸アシドーシス*.低ナトリウム血症 精神異常 不眠症 神経系異常 頭痛.味覚倒錯（口の中に金属味がある） めまい.痛覚過敏.触覚異常 5-ヒドロキシトリプタミン症候群**.痙攣*.末梢神経障害* 目の異常* 目がかすむ* 視神経障害*.視神経炎*.視覚障害*など。 視力変化*.色覚変化*.視野欠損* 耳・迷走神経異常 耳鳴り 心臓の異常 不整脈（頻脈） 血管異常 高血圧.静脈炎.血栓性静脈炎 一過性虚血発作 消化器の異常 下痢.吐き気.嘔吐 膵炎.胃炎.限局性腹痛または全腹痛 便秘.口内乾燥.消化不良.舌炎.緩便.口内炎.舌変色または舌疾患 歯の表面の異常 肝胆道系異常 肝機能検査値異常；AST.ALT又はアルカリホスファターゼ上昇 総ビリルビン上昇 皮膚及び皮下組織異常 蕁麻疹.皮膚炎.発汗.そう痒.発疹 Stevens-Johnson症候群及び中毒性表皮水疱症として現れる黄斑症.血管浮腫.円形脱毛症 腎及び尿異常 血尿窒素上昇 多尿.クレアチニン上昇 腎障害  生殖系及び乳房の異常 外陰部障害 全身性異常及び投与部位反応 悪寒.疲労.発熱.注射部位痛.口渇増加.局所疼痛 臨床検査 生化学的検査
乳酸脱水素酵素.クレアチンキナーゼ.リパーゼ.アミラーゼまたは非空腹時血糖の上昇 総蛋白.アルブミン.ナトリウムまたはカルシウムが減少した。 カリウムまたは重炭酸塩の上昇または減少。

 血液内科
血小板数または白血球数の減少または増加。
ヘモグロビン.ヘマトクリットまたは赤血球数の減少。 好中球または好酸球が増加する。 生化学
ナトリウムまたはカルシウムの上昇。 非空腹時血糖値の低下。 塩化物の上昇または減少。

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 血液内科
好中球が減少する。
網状赤血球数の上昇。   
 * 注意事項】をご覧ください。
** 禁忌］および［使用上の注意］を参照ください。
† 以下参照

 リネゾリドに関する稀な重篤な副作用として.限局性腹痛.一過性脳虚血発作.高血圧が挙げられます。

     Linezolidを最長28日間投与した対照臨床試験において.貧血の報告は0.1％未満であった。 生命を脅かす感染症や基礎疾患を有する患者さんがリネゾリドを投与された場合.28日以降に貧血を発症した割合は2.5％（33/1326例）であり.28日以降の投与患者さんの12.3％（53/430例）と比較すると.その差は明らかです。 輸血を必要とする重症貧血を報告した患者の割合は.治療期間が28日以下の患者では9％（3/33）.治療期間が28日以上の患者では15％（8/53）であった。

 小児患者
    約500名の小児患者（出生から17歳まで）を対象とした臨床試験の安全性データからは.小児患者におけるlinezolidの安全性プロファイルが成人患者におけるものと異なるということは示されませんでした。
出生から11歳までの小児患者215例および5歳から17歳までの小児患者248例（うち5歳から11歳が146例.12歳から17歳が102例）を対象にlinezolidの安全性を評価した。 患者さんは.最大28日間投与される2つの第III相陽性薬物対照臨床試験に登録されました。 本試験において.linezolid投与群で報告された有害事象の重症度は.それぞれ83％および99％が軽度から中等度に分類された。
グラム陽性感染症で入院した小児患者（生後11歳まで）を対象に.患者を2対1で2群（リネゾリド群.バンコマイシン群）に無作為に割り付け.死亡率はリネゾリド群6.0％（13/215）.バンコマイシン群3.0％（301/101）となっています。 これらの患者さんには重度の基礎疾患があったことから.因果関係を証明することはできませんでした。 表4に本試験におけるlinezolid投与群の小児患者における発現率が2％以上の有害事象を示す。
uSSSIの治療を受けた小児患者において.リネゾリド投与群の19.2％.対照薬投与群の14.1％に少なくとも1件の薬物関連有害事象が認められました。 その他の適応症では.linezolidを使用した患者の18.8%.対照薬を使用した患者の34.3%が少なくとも1件の薬物関連有害事象を経験しました。

 表4 リネゾリドを用いた薬剤対照臨床試験における小児患者での発症率
≥有害事象の2％以上
有害事象 合併症のない皮膚・軟部組織感染症 *その他すべての適応症** Linezolid
(n = 248) Cefadroxil (n = 251) Linezolid (n = 215) Vancomycin (n = 101) 発熱 2.93.614.114.1 下痢 7.8.0 10.8 12.1 嘔吐 2.9 6.4 9.1 Sepsis 008.07.1 Rash 1.6 1.2 7.0 15.2 Headache 6.5 4.0 0.9 0 Anaemia 0 0 0 5.6 7.1 血小板減少症 0 4.7 2.0 上気道感染症 3.75.24.21.0 吐き気 3.7 3.2 1.9 0 呼吸困難 0 3.3 1.0 注射・カテーテル留置部位反応 003.35.1 外傷 3.3 4.8 2.8 2.0 咽頭炎 2.9 1.6 0.5 1.0 けいれん 0 2.8 2.0 低カリウム血症 0 0 2.8 3.0 肺炎 0 0 2.8 2.0 血小板増多 0 0 2.8 2.0 咳嗽 2.4 4.0 0.9 0 びまん性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0 腹部制限痛
2.4 2.8 0.5 1.0 無呼吸 0 0 2.3 2.0 消化管出血 0 0 2.3 1.0 全身性浮腫 0 0 2.3 1.0 便が少ない 1.60.82.33.0 局所痛 2.01.60.90 皮膚病変 2.000.91.0* 5～11才小児：linezolid 10mg/kg 12時間ごと経口または cefadroxil 15mg/kg。 12歳以上の小児：linezolidとして600mg/kgまたはcefadroxilとして500mgを12時間おきに経口投与する。
**
出生から11歳までの小児患者：リネゾリドとして10mg/kgを8時間ごとに経口または鎮静剤で投与.バンコマイシンとして10～15mg/kgを年齢と腎クリアランスに応じて6～24時間ごとに鎮静剤で投与。

 表5は.第III相の陽性薬物対照臨床試験において.いずれかの治療群の小児患者において.治療との因果関係が認められ.発現率が1％以上（1例以上）となった有害事象の数を示したものである。

 表5 小児患者における投与に伴う副作用で.いずれかの投与群における陽性薬物対照臨床試験での発現率が1％以上（かつ1例以上）であったもの

 副反応 合併症のない皮膚軟部組織感染症* その他すべての適応症† Linezolid (n=248) Cefadroxil (n=251) Linezolid (n=215) Vancomycin (n=101) 下痢 7.8.0 10.8 12.1 嘔吐 2.9 6.4 9.1 頭痛 6.5 4.00.9 0 貧血 0 0 5.6 7.1 血小板減少症 0 0 4.7 2.0 吐き気 3.7 3.2 1.9 0 びまん性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0 制限性腹痛 2.4 2.8 0.5 1.0 便秘 1.6 0.8 2.3 3.0 好酸球増加 0.4 0.8 1.9 1.0 非注射部位のそう痒 0.8 0.4 1.4 2.0 めまい 1.2 0.4 0 ※5～11才の小児の患者様。
12 歳以上の小児患者：リネゾリドとして 10mg/kg を 12 時間ごとに経口投与.セファドロキシルとして 15mg/kg を 12 時間ごとに経口投与 12 歳以上の小児患者：リネゾリドとして 600mg を 12 時間ごと.セファドロキシルとして 500mg を 12 時間ごとに経口投与 12 歳以上の小児患者：リネゾリドとして 600mg またはセファドロキシルとして 500mg を 12 時間ごと経口投与。
出生から 11 歳までの小児患者：リネゾリドとして 10mg/kg を 8 時間ごとに経口または鎮静剤で投与；バンコマイシンとして 10-15mg/kg を 6-24 時間ごとに鎮静剤で投与 年齢および腎クリアランスに応じて変更する。

 uSSSIの治療を受けた小児患者では.リネゾリド投与患者の1.6％.対照薬投与患者の2.4％が薬剤関連の有害事象により治療を中断しました。 その他の適応症では.リネゾリド投与患者の0.9%.対照薬投与患者の6.1%が薬剤関連の有害事象により治療を中止しました。

 臨床検査値の変化
Linezolidは.最大12時間ごとに600 mgを28日間投与した場合.血小板減少を引き起こした。 第III相の正薬対照臨床試験において.成人における有意な血小板減少症（正常値または基礎値の75％未満と定義）を示した患者の割合は.linezolid群2.4％（発現範囲：0.3～10.0%）.対照群1.5％（発現範囲：0.4～7.0%）であった。 出生時から11歳までの小児入院患者を対象とした試験において.有意な血小板減少症（正常値または基礎値の75％未満と定義）を呈した患者の割合は.linezolid群12.9％.vancomycin群13.4％であった。 また，5～17歳の外来患者を対象とした別の試験では，有意な血小板減少（正常値または基礎値の75％未満と定義）を示した患者の割合は，linezolid群0％，cefadroxil群0.4％であった． Linezolid関連血小板減少症は.治療期間と相関があることが示された（通常.すべての治療期間が2週間以上であった）。 ほとんどの患者さんの血小板数は.フォローアップ期間中に正常／基礎レベルに戻りました。 第Ⅲ相臨床試験では.血小板減少症の患者さんにおいて.臨床的に関連する有害事象は認められませんでした。 出血事象は.linezolidのcompassionate useプログラムの血小板減少症患者にのみ見られ.これらの有害事象におけるlinezolidの役割は特定できませんでした（「警告」の項を参照）。
その他の検査所見の変化では.薬物関連か否かを問わず.linezolidと対照薬との間に有意差は認められなかった。 これらの変化は一般に臨床的に重要ではなく.本剤の投与中止に至ることはなく.可逆的であった。 成人および小児患者において.少なくとも1つの重大なルーチンの血液および血液生化学的異常を発症した割合は.表6.7.8.9に示すとおりである。

 表6.リネゾリド陽性の薬物対照臨床試験における
を呈している成人患者。
ルーチンの血液の重大な異常が1つ以上あった患者の割合*。
臨床検査薬 合併症のない皮膚・軟部組織感染症 その他の適応症 Linezolid
400mg
クラリスロマイシン 12時間ごと
250mg
リネゾリド 12時間ごと
600mg
その他のコントロールは12時間ごと** ヘモグロビン(g/dl) 0.9 0.0 7.1 6.6 血小板(x103/mm3) 0.70.8 3.0 1.8 WBC (x103/mm3) 0.2 0.6 2.2 1.3 好中球 (x103/mm3) 0.0 0.2 1.1 1.2 *通常の基礎数値に対して.この値は
正常下限値（LLN）の75％（好中球の場合は50％）とする。
基礎値異常の患者には.正常下限値の <75% (好中球を <50%) と基礎値の <75% (好中球を <50%) を投与する。
**セフポドキシム 200mg 12時間ごと経口投与.セフトリアキソン 1g 12時間ごと静注.ジクロキサシリン 500mg 6時間ごと経口投与.ベンゾシリン 2g 6時間ごと静注.バンコマイシン 1g 12時間ごと静注など。

 表7.リネゾリド陽性の薬物対照臨床試験における
を呈している成人患者。
血液生化学検査で重大な異常が1つ以上あった患者の割合*。
臨床検査薬 合併症のない皮膚・軟部組織感染症 その他すべての適応症 Linezolid
400mg
クラリスロマイシン 12時間ごと
250mg
リネゾリド 12時間ごと
600mg
その他のコントロール 12時間ごと** AST (U/L) 1.7 1.3 5.0 6.8 ALT (U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3 LDH (U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5 アルカリホスファターゼ (U/L) 0.2 0.2 3.5 3.1 リパーゼ (U/L) 2.8 2.6 4.3 4.2 アミラーゼ(U/L) 0.2 0.2 2.4 2.0 総ビリルビン（mg/dL） 0.2 0.0 0.9 1.1 BUN（mg/dL） 0.2 0.0 2.1 1.5 クレアチニン（mg/dL） 0.2 0.0 2 0.6 *基礎値が正常な場合 >2 times upper limit of normal（ULN）。

基礎値異常の場合.>正常値上限の2倍.>基礎値上限の2倍
**セフポドキシム 200mg 12時間ごと経口投与.セフトリアキソン 1g 12時間ごと静注.ジクロキサシリン 500mg 6時間ごと経口投与.ベンゾシリン 2g 6時間ごと静注.バンコマイシン 1g 12時間ごと静注など。

 表8 リネゾリドを用いた薬剤管理下臨床試験で発症した小児患者
血液の重大な異常が1つ以上あった患者の割合*。
臨床検査 合併症のない皮膚・軟部組織感染症** その他すべての適応症*** Linezolid
セファドロキシル リネゾリド
バンコマイシン ヘモグロビン（g/dl） 0.0 0.0 15.7 12.4 血小板（×103/mm3） 0.0 0.4 12.9 13.4 白血球（×103/mm3） 0.8 0.8 12.4 10.3 好中球（×103/mm3） 1.2 0.8 5.9 4.3 * 基礎値が正常な場合は75%（好中球）。 顆粒球は正常下限値（LLN）の<50%)である。
基礎値異常の患者には.正常下限の<75%（好中球は<50%）.基礎値が正常以下の場合は.好中球は<50%.ヘモグロビンは<90%）を投与する。
**
5～11歳の小児ではlinezolidは10mg/kgを12時間おきに経口投与.cefadroxilは15mg/kgを12時間おきに経口投与とした。
12歳以上の小児患者には.linezolid 600mgを12時間ごとに経口投与するか.cefadroxil 500mgを12時間ごとに経口投与する。
***
出生時から11歳までの小児患者にはLinezolidとして10mg/kgを8時間ごとに経口投与し.年齢と腎クリアランスに応じてvancomycinとして10-15mg/kgを6-24時間ごとに経口投与する。

 表9 リネゾリド陽性の薬剤対照臨床試験において.以下を呈した小児患者。
血液生化学的に重大な異常が1つ以上あった患者の割合*。

 ラボラトリーテスト
合併症のない皮膚・軟部組織感染症** その他すべての適応症*** Linezolid
セファドロキシル リネゾリド
バンコマイシン ALT (U/L) 0.0 0.0 10.1 12.5 リパーゼ (U/L) 0.4 1.2 — — アミラーゼ (U/L) —— 0.6 1.3 総ビリルビン (mg/dL) — 6.3 5.2 クレアチニン (mg/dL) 0.4 0.0 2.4 1.0 * 基礎値が正常な場合は.正常上限値の2倍 ( > )。 ULN）。
基礎値異常の場合.>正常値上限の2倍.>基礎値の2倍（>総ビリルビン1.5倍）。
**
5～11歳の小児患者：リネゾリドとして10mg/kgを12時間ごとに経口投与.セファドロキシルとして15mg/kgを12時間ごとに経口投与。12歳以上の小児患者：リネゾリドとして600mgを12時間ごとに経口投与.セファドロキシルとして500mgを12時間ごとに経口投与。
*** 出生時から11歳までの小児：リネゾリドとして10mg/kgを8時間ごとに経口投与.バンコマイシンとして10～15mg/kgを年齢及び腎クリアランスに応じて6～24時間ごとに経口投与する。

 市販後の経験
骨髄抑制（貧血.白血球減少.汎血球減少.血小板減少を含む）がリネゾリドの市販後の臨床使用で報告されています（「警告」の項を参照）。 また.末梢神経障害や視神経障害が発生し.視力低下に至る場合もあるとの報告があります。 リネゾリド塗布時に乳酸アシドーシスが報告されている。 (注意事項］の「一般的な注意事項」を参照）。 上記の報告は.主にリネゾリドを推奨最大適用期間（28日間）より長く服用した患者さんに見られますが.それより短い期間の患者さんでも報告されています。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群は.リネゾリドと選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）などの抗うつ剤を併用する患者で報告されている（［使用上の注意］.「一般的注意」の項参照）。 リネゾリド適用中に痙攣が報告されている（【使用上の注意】「一般的な注意」の項参照）。 また.アレルギー反応.血管浮腫.Stevens Johnson症候群と呼ばれる皮膚水疱が報告されています。 リネゾリド使用後.歯や舌の変色が報告されています。 結果がわかっているケースでは.専門家による歯のクリーニング（マニュアルデスケーリング）で歯の変色を除去することができます。 症候性エピソードを含む低血糖が報告されている（「警告」の項を参照）。 これらの有害事象は.その重篤度.報告頻度.リネゾリドとの相関の可能性.またはこれらの要因の組み合わせによりリストアップされている可能性があります。 上記の事象は自発的に報告されたものであり.どのような患者集団から発生したものであるかは不明であるため.その発生率は推定できず.薬剤投与との因果関係も正確に把握することはできません。

 禁忌事項]。
本製品は.リネゾリドまたは本製品の他の成分に対して既知の過敏症を有する患者には禁忌である。

 モノアミン酸化酵素阻害剤
モノアミン酸化酵素AまたはBを阻害する薬剤（例：フェネルジン.イソカルボヒドラジド）を使用している患者.または2週間以内にそのような薬剤を使用したことのある患者にはリネゾリドを使用しないでください。

 血圧上昇を引き起こす相互作用の可能性
リネゾリドは.以下のような潜在的な臨床症状を持つ患者.または血圧上昇の可能性について患者を監視することができない限り.以下の種類の薬剤を併用している患者には使用しないでください。
コントロールされていない高血圧症.褐色細胞腫.カルチノイド腫瘍.甲状腺機能亢進症.双極性うつ病.統合失調感情障害.急性意識障害のある患者さん
以下のいずれかの薬剤を服用している患者：5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤.三環系抗うつ剤.5-ヒドロキシトリプタミン5-HT1作動薬（トレプロスタン）.直接または間接交感神経刺激薬（エピネフリン気管支拡張剤.プソイドエフェドリン.ノルエフェドリンを含む）.血管拡張剤（エピネフリン.ノルエピネフリン等）.ドーパミン（ドーパミン.ドーパミンを含む フェンテルミン）.ペチジンまたはブスピロン（［使用上の注意］.［薬物相互作用］の項を参照）。
動物実験でリネゾリド及びその代謝物が母乳に移行することが示唆されているので.本剤投与前及び投与中は授乳を中止すること（【妊婦・授乳婦等への使用】を参照）。

 5-hydroxytryptamine類縁体との相互作用の可能性
カルチノイド症候群の患者及び／又は次の薬剤を使用している患者では.5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤.三環系抗うつ剤.5-ヒドロキシトリプタミン5-HT1受容体作動薬（トレプロスチニル）.ペチジン又はブスピロンを使用し.5-ヒドロキシトリプタミン症候群の兆候及び／又は症状について患者の状態を十分に監視する場合を除き.Linezolidは使用してはならない（【注意】.「一般注意」及び【薬剤 インタラクション])。

 [注意事項】をご覧ください。］
薬剤耐性菌の出現を抑え.本剤および他の抗菌剤の効果を確実にするため.リネゾリドは細菌が原因であることが証明された.または強く疑われる感染症の治療または予防にのみ使用する必要があります。
注意事項
リネゾリド投与中の患者において.骨髄抑制（貧血.白血球減少.汎血球減少.血小板減少を含む）が報告されています。 退行が確認された場合.血中画像指標が上昇し.リネゾリド投与中止後に投与前の値に戻ることがあります。 これらの影響のリスクは.治療経過に関連していると思われます。 リネゾリドによる治療を受けた高齢の患者さんは.若い患者さんよりも血毒症を発症するリスクが高いと言われています。 血小板減少症は.重度の腎不全の患者さん（透析を受けているか否かにかかわらず）でより一般的にみられます。
リネゾリドを使用している患者.特に重度の腎不全のある患者.本剤を2週間以上使用している患者.既存の貧血.無顆粒球症.血小板減少症.骨髄抑制.またはヘモグロビン値を低下させる.白血球数を抑制する.血小板数や機能に悪影響を及ぼす.骨髄抑制を引き起こす可能性のある他の薬剤を併用している患者.次のような患者は毎週完全血液検査を実施する必要があります。 10～14日以上治療した患者.または他の抗生物質で以前または現在治療している慢性感染症の患者。 これらの患者には.ヘモグロビン値.白血球数.血小板数を注意深くモニターできる場合にのみLinezolidを使用すること。

 骨髄抑制が発現または悪化した患者には.linezolid治療の中止を検討する必要があります。 ただし.治療の継続がどうしても必要な場合は.血球数をより頻繁に観察し.適切な管理戦略を採用する必要があります。

     また.リネゾリド投与中の患者さんでは.ベースラインの血球数にかかわらず.全血球数（ヘモグロビン値.血小板.総白血球数.ソート数を含む）を毎週モニターすることが推奨されています。

     コンパッショネートユース試験において.推奨最大28日を超えてリネゾリドを投与した場合.重篤な貧血の発生率が増加しました。 これらの患者は輸血を必要とすることが多かった。 また.市販後.輸血を必要とする貧血の症例が報告されており.28日以上リネゾリドを投与された患者でより多くの症例が発生しているとのことである。

     市販後.鉄顆粒球性貧血の症例が報告されている。 発症期間が判明している患者では.大半の患者で28日以上のlinezolidの投与コースが設定されていた。 ほとんどの患者は.貧血に対する治療の有無にかかわらず.linezolidの投与中止後に完全または部分的に回復した。

 成犬.未成犬及びラットにおいて.骨髄抑制.脾臓及び肝臓における髄外血球産生の減少.胸腺.リンパ節及び脾臓におけるリンパ球の減少が観察されている（【薬理及び毒性】を参照）。
カニューレ部位感染を含むカテーテル関連血流感染症の研究では.死亡率に不均衡が見られました。
血管内カテーテル関連感染の重症患者を対象としたリネゾリドとバンコマイシン／ジクロキサシリン／ベンゾキサシリンのオープン試験において.両群間に死亡率の不均衡が認められた［リネゾリド群78／363例（21.5％） vs 対照群58／363例（16.0％），比率 1.426，95％ 信頼区間 0.970，2.098］． 因果関係は確立されておらず.罹患率と死亡率の不均衡は.主にグラム陰性感染症.グラム陰性とグラム陽性感染症の混合感染症.またはベースラインで病原体が分離されなかったlinezolid群で発生し.グラム陽性感染症のみの患者には死亡率の不均衡は認められなかった。 死亡率に影響を与える主な要因は.ベースライン時のグラム陽性菌感染症であった。 死亡率は，グラム陽性感染症のみの患者では同程度であったが（p＝0.96，95％信頼区間：0.58-1.59），他の病原体と併用した場合，またはベースラインで病原体感染がなかった場合には，リネゾリド投与群で有意に高かった（p＝0.0162）． 死亡率は.治療中および試験薬中止後7日目までが最も異常であった。 Linezolid投与群では.試験期間中にグラム陰性病原体に感染し.グラム陰性病原体による感染症や複数の微生物感染症により死亡する患者がより多くみられた。 したがって.複雑な皮膚軟部組織感染症の治療において.linezolidはグラム陰性菌の感染が判明している.または疑われる患者において.代替治療法がない場合にのみ使用する必要があります。 このような場合には.抗Gram-negative療法を同時に開始する必要があります。
リネゾリドは.カテーテル関連血流感染症またはカニューレ部位感染症の患者さんの治療には承認されておらず.使用しないでください。
Linezolidは.グラム陰性菌に対する臨床的な有効性はなく.グラム陰性菌感染症の治療には適応がありません。 グラム陰性菌の組み合わせと診断された場合.またはそれが疑われる場合は.直ちに抗グラム陰性菌の標的治療を開始することが重要です（【適応症】および【用法・用量】を参照）。
抗生物質関連下痢および大腸炎
    Linezolidを含むほぼ全ての抗菌薬使用時に偽膜性大腸炎が報告されている。 したがって.何らかの抗菌薬投与後に下痢を発症した場合は.偽膜性大腸炎と診断する必要がある。 抗生物質関連大腸炎が疑われる場合.または確認された場合は.linezolidを中止する必要があります。 適切な管理措置を講じる必要がある。
抗生物質関連下痢および大腸炎（偽膜性大腸炎およびクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症（CDAD）を含む）は.スウォーを含むほぼすべての抗菌薬で報告されており.軽度の下痢から致命的な大腸炎まで重症度の幅が広いです。 抗菌剤治療は.正常な腸内細菌叢を変化させ.C. difficile の過剰繁殖につながる可能性があります。
クロストリジウム・ディフィシルは.CDADの発症に関連する毒素Aおよび毒素Bを産生します。 毒素を産生するC. difficile株が大量に発生すると.罹患率や死亡率が上昇する可能性があり.そのような感染症は抗生物質による治療が困難で.大腸切除が必要になる場合もあります。 抗生物質による治療を受けた患者が下痢をした場合.CDADの可能性を考慮する必要があります。
抗菌薬使用後2ヶ月でも発症することがあるとの報告もあり.詳細な病歴の聴取が必要です。
したがって.リネゾリド投与中または投与後に激しい下痢を発症した場合は.この診断を考慮する必要があります。 抗生物質関連下痢症またはCDADが疑われる.または確認された場合.C. difficileに対して直接的な活性を持たない継続中の抗菌薬治療（リネゾリドを含む）を直ちに中止し.適切な治療措置を取る必要がある場合があります。 臨床的な適応に応じて.適切な水分補充.電解質バランスの維持.タンパク質の補給.C. difficileに対する抗生物質療法の投与.外科的な評価などが適応となる場合があります。 腸の動きを抑制する薬剤は.このような状況では禁忌とすべきです。
低血糖症
リネゾリド（可逆的非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤）をインスリン療法又は経口血糖降下剤と併用した糖尿病患者において.市販後.症候性低血糖が報告されています。 モノアミン酸化酵素阻害剤の中には.インスリンまたはグルコース低下薬の投与を受けている糖尿病患者において.低血糖のエピソードに関連しているものがあります。 リネゾリド使用と低血糖の因果関係は確立されていませんが.糖尿病の患者さんはリネゾリド使用時に低血糖反応の可能性があることを警告する必要があります。 低血糖が発現した場合には.インスリン製剤又は経口血糖降下剤を減量するか.経口血糖降下剤.インスリン製剤又はリネゾリドによる治療を中止してください。
一般的な注意事項
乳酸アシドーシス
リネゾリド塗布時に乳酸アシドーシスが報告されている。 報告されている症例では.吐き気や嘔吐が繰り返されることがあります。 リネゾリド投与中に悪心・嘔吐.腹痛を繰り返し.原因不明のアシドーシス.低炭酸.過呼吸を起こした患者については.直ちに臨床検査を受ける必要があります。 乳酸アシドーシスが発生した場合.リネゾリド継続使用の利点と潜在的な危険性を比較検討する必要があります。
ミトコンドリア機能不全
Linezolidはミトコンドリアのタンパク質合成を阻害する可能性があります。 この阻害作用により.乳酸アシドーシス.貧血.神経障害（視神経障害.末梢神経障害）などの有害事象が発生することがあり.これらの事象は28日以上使用した場合に多くみられます。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
リネゾリドと抗うつ剤（例：選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI））を併用した患者において.5-ヒドロキシトリプタミン症候群の自発的な報告がある（［使用上の注意］の薬物相互作用を参照）。 したがって.リネゾリドと5-ヒドロキシトリプタミンの併用は禁忌です（［禁忌］を参照）。
臨床的に適切であり.5-ヒドロキシトリプタミン症候群または悪性症候群様（NMS様）反応に関連する徴候および／または症状について患者を厳密に監視しない限り.カルチノイド症候群の患者および／または次の薬剤の適用患者にはリネゾリドを使用しないでください：5-ヒドロキシトリプタミン再取込阻害剤.三環系抗うつ薬.5-ヒドロキシトリプタミン5HT1受容体作動薬（トレプロスタン）.ペチジン。 bupropion または buspirone。
リネゾリドと5-ヒドロキシトリプタミンの併用が臨床的に適応となる場合.認知障害.高体温.反射亢進.運動失調などの5-ヒドロキシトリプタミン症候群の兆候や症状について.患者の状態を十分に観察する必要があります。 これらの徴候や症状のいずれかが発生した場合.医師は1つまたは両方の薬剤を中止することを検討する必要があります。
既に5-ヒドロキシトリプタミン系抗うつ薬やブスピロンを投与されている患者には.リネゾリドによる緊急治療が必要となる場合がある。 リネゾリドに代わる薬剤がなく.リネゾリドの潜在的な有益性が5-ヒドロキシトリプタミン症候群またはNMS様反応のリスクを上回る場合.5-ヒドロキシトリプタミン系抗うつ薬を直ちに中止し.リネゾリドを投与する必要があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群又はNMS様反応の症状には.高熱.強直.ミオクローヌス.自律神経障害及び精神状態の変化（せん妄.昏睡に至る極度の激越を含む）が含まれるため.2週間（フルオキセチン使用の場合は5週間）又は最後のLinezolid投与後24時間のいずれか早いほうまで患者を観察する必要があります。 抗うつ剤の離脱症状について患者を観察する必要があります。
これらの徴候または症状のいずれかが発生した場合.医師はどちらかまたは両方の薬剤の中止を検討する必要があります。5-ヒドロキシトリプタミンを中止した場合.中止症状が発生する場合があります（関連する中止症状については.薬剤の説明書を参照してください）。
末梢神経障害と視神経障害
リネゾリドによる治療を受けた患者において.末梢神経障害.視神経障害および視神経炎が報告されており.主に推奨最大投与期間である28日を超えて治療された患者において報告されています。 視神経障害が進行して視力低下に至った症例では.推奨される最大治療期間よりも長く治療が行われました。 リネゾリドによる治療が28日未満の患者において.目のかすみが報告されています。
視力低下.色覚異常.かすみ目.視野欠損等の視覚障害の症状が現れた場合には.速やかに眼科医の診察を受けてください。 リネゾリドを長期間（3ヵ月以上）投与しているすべての患者.およびリネゾリドの投与期間にかかわらず.新たな視覚症状を訴える患者には.視覚機能モニターを実施する必要があります。 末梢神経障害および視神経障害が発現した場合には.投与による有益性と潜在的な危険性を評価し.投与を継続するかどうかを決定する必要があります。
結核の治療で現在抗分裂菌薬を使用している.または最近使用した患者さんがリネゾリドも使用する場合.神経障害を発症するリスクが高くなる可能性があります。
痙攣（けいれん
リネゾリド投与中に痙攣が報告されています。 これらの症例の中には.発作の既往があったり.発作の危険因子を有しているものもあります。 患者は発作の既往歴がある場合.医師に知らせる必要があります。
モノアミン酸化酵素阻害剤
Linezolidは可逆的な非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）であるが.抗菌薬治療用量では抗うつ作用は得られない。 リネゾリドの安全性に関するデータは.薬物相互作用試験.基礎疾患のある患者および/またはMAO阻害作用を有する薬剤を併用している患者から得られた非常に限られたものである。 したがって.このような状況では.患者を注意深く観察し.監視することができない限り.linezolidは推奨されません。
二次感染
リネゾリド投与による正常細菌叢への影響は.臨床試験で評価されていない。
抗生物質の塗布により.非感受性菌の過繁殖を促進する可能性がある。 例えば.臨床試験において.推奨用量のリネゾリドを投与された患者の約3％に薬剤性カンジダ症が発生しました。 治療中に二次感染した場合は.適切な処置を行うこと。
特別な人々
重篤な腎不全の患者は.期待される利益が理論的なリスクを上回り.適用中に患者の状態を厳密に監視する必要がある場合にのみ本製品を使用すること。
リネゾリドを重度の肝不全患者に使用する場合は.理論上のリスクを上回る有益性が認められる場合にのみ使用することが推奨されます。
コントロールされていない高血圧症.褐色細胞腫.カルチノイド症候群および未治療の甲状腺機能亢進症の患者におけるlinezolidの使用は検討されていない。
臨床試験
28日を超えて適用されるリネゾリド製剤の安全性および有効性は.対照臨床試験で評価されていない。
薬剤耐性菌の発生
細菌感染が確認されていない.あるいは強く疑われる証拠がない場合.あるいは予防の適応がない場合にリネゾリドを処方しても.患者にとって有益でない場合があり.薬剤耐性菌の産生のリスクが高まります。
チラミンが多く含まれる食品を摂取する際に使用する
患者さんには.チラミンを多く含む食品を多量に摂取しないよう指導する必要があります。

 薬に関する患者さんへの情報提供
以下の情報を提供すること。
Linezolidは食事と一緒に.または食前に服用することができます。
高血圧の既往歴のある患者さんは.医師にお知らせください。
リネゾリド投与中は.チラミンを多く含む食品・飲料を避ける必要があります。 チラミンが多く含まれる食品には.保存.発酵.塩漬け.風味を変えるための燻製などによって変性したものがあります。例えば.熟成チーズ（1オンスあたり0～15mgのチラミン）.発酵または空気乾燥した肉（1オンスあたり0.1～8mgのチラミン）.ザワークラウト（8オンスあたり8mgのチラミン）.キムチ（8オンスあたり8mgのチラミン）などが挙げられます。 8オンスあたり8mgのチラミン）.醤油（小さじ1杯あたり5mgのチラミン）.生ビール（12オンスあたり4mgのチラミン）.赤ワイン（8オンスあたり0～6mgのチラミン）です。 タンパク質を多く含む食品は.長期間保存したり.適切に冷蔵保存しないと.チラミン含有量が増加する可能性があります。
風邪薬や鼻づまりを解消する薬など.塩酸プソイドエフェドリンや塩酸フェニルプロパノールアミンを含む薬を服用している場合は.医師に伝えてください。
5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬や他の抗うつ薬を適用している場合は.医師に報告する必要があります。
フェニルケトン尿症：リネゾリド経口懸濁液は100mg/5mlサイズの5mlあたりフェニルアラニンとして20mgを含有する。 他のリネゾリド製剤はフェニルアラニンを含んでいない。 このような方は.医師または薬剤師にご相談ください。
視力に変化があった場合は.医師に報告する必要があります。
発作の既往がある場合は.医師に知らせる必要があります。
下痢は.抗生物質が原因で起こる一般的な問題で.通常.抗生物質を止めると止まります。 抗生物質の治療開始後.時には水様便や血便（腹痛や発熱の有無にかかわらず）が出ることがあり.抗生物質を中止してから2ヶ月以上経過しても.水様便や血便が出ることがあります。
または.抗生物質を中止してから2ヶ月以上経過している。 このような場合は.できるだけ早く医師に連絡してください。
リネゾリドを含む抗菌薬は細菌感染症の治療にのみ使用し.ウイルス感染症（例：風邪）の治療には使用しないことを患者に説明すること。 リネゾリドを細菌感染症に使用する場合.通常.患者さんは気分が良くなりますが.治療の初期には処方箋通りに薬を服用するようアドバイスする必要があります。 投与漏れや全治療コースの未完了は.（1）その時点での治療効果を低下させ.（2）耐性菌の発生率を高め.将来的にlinezolidや他の抗菌薬で治療できなくなる可能性があります。

 薬物相互作用（[薬理と毒性].[薬物相互作用]の項参照）
モノアミン酸化酵素阻害作用：リネゾリドは可逆的で非選択的なモノアミン酸化酵素阻害剤です。 したがって.linezolidはアドレナリン系薬剤および5-hydroxytryptamine様薬剤と相互作用する可能性があります。

 アドレナリン系薬剤：リネゾリド投与中の患者の中には.非直接作用型交感神経刺激薬.血管拡張薬.ドパミン様薬剤の圧痛作用が可逆的に増加する場合があります。 その作用は.フェニルプロパノールアミンやプソイドエフェドリンなど.一般に使用されている薬物を用いて研究されています。 ドパミンやエピネフリンなどのアドレナリン系薬剤の投与開始量は.望ましい効果が得られるレベルまで減量し.徐々に調整する必要があります。

 5-Hydroxytryptamines: 第Ⅰ相.第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験において.リシノフォアは認められませんでした。
第I相.第II相および第III相臨床試験において.linezolidと5-hydroxytryptamineの併用に伴う5-hydroxytryptamine症候群の報告はありません。 リネゾリドと選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）などの抗うつ剤を含む5-ヒドロキシトリプタミンの併用により.5-ヒドロキシトリプタミン症候群の自発的な報告がされています。 5-ヒドロキシトリプタミンを服用しているリネゾリド投与患者は.「一般的な注意事項」に記載されているように.注意深く観察する必要があります。

 強力なCYP450誘導剤：健康なボランティアを対象とした試験において.リファンピシンとリネゾリド経口投与の併用により.リネゾリドのCmaxが21％.AUC0-12が32％減少した。 この相互作用の臨床的意義は不明である。 他の強力な肝酵素誘導物質（例：カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール）でも.同様またはやや軽度の変化を引き起こすことがある（［薬理学と毒性］.［薬物相互作用］を参照）。

 薬物-実験室間の相互作用
本製品が臨床検査に支障をきたす可能性があるという報告はありません。

 妊娠中・授乳中の方へ
Linezolidおよびその代謝物は授乳中のラットの乳汁中に分泌されることがある。 乳汁中の薬物濃度は.母体の血漿中薬物濃度とほぼ同じである。 リネゾリドがヒトの母乳に分泌されるかどうかは不明である。 多くの薬剤がヒトの乳汁中に分泌されるため.授乳中の女性にはリネゾリドを慎重に使用する必要があります。
妊婦を対象とした十分かつ厳密にコントロールされた臨床試験は実施されていない。 妊婦への使用は.胎児への潜在的なリスクよりも潜在的なベネフィットが上回る場合にのみ推奨されます。

 小児用】について］
小児における以下の感染症に対するlinezolidの安全性及び有効性は.成人における十分かつ厳密にコントロールされた臨床試験.小児における薬物動態試験のデータ.グラム陽性菌感染症の0～11歳の小児における陽性薬剤コントロール臨床試験等により確認されています（【効能・効果】.【用法用量】及び【臨床試験】の項参照）。
院内感染による肺炎
複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症
市中肺炎（生後8ヶ月から12歳までの患者を対象とした非対照試験による追加エビデンスが裏付けとなっています。）
バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis感染症
5歳から17歳の小児患者を対象とした陽性対照試験で.以下の感染症に対するlinezolidの安全性と有効性が確認されました（【臨床試験】参照）。
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌による合併症のない皮膚・軟部組織感染症
経脳室腹膜シャントを受けた小児患者を対象とした薬物動態データでは.linezolidの単回または複数回の投与により脳脊髄液中の薬物濃度が大きく変動し.必ずしも脳脊髄液中の治療濃度を達成または維持できるとは限らないことが示された。 したがって.linezolidは中枢神経系感染症の小児患者への経験的使用は推奨されません。
Linezolidの薬物動態は.出生時から17歳までの小児患者を対象に評価されています。 一般に.小児患者では体重に基づくリネゾリドのクリアランスは年齢が上がるにつれて減少します。 ただし.出生後7日未満（妊娠週数34週）の早産児では.一般にリネゾリドのクリアランスは出生後7日未満の早産児よりも低くなります。 したがって.生後7日未満の早産児には.リネゾリド10mg/kgを12時間ごとに投与する代替投与法が必要です（【薬物動態】-特別集団.小児及び【用法・用量】の項を参照）。
限られた臨床経験ではあるが.感染したグラム陽性菌に対するlinezolidの最小発育阻止濃度MICが4mcg/mLの小児患者6例中5例（83％）がlinezolid投与により臨床的にクリアとなった。 しかし.小児患者におけるlinezolidのクリアランスおよび全身薬物曝露量（AUC）は.成人と比較してより広い範囲で変動した。 小児患者における臨床効果が最適でない場合.特に最小リネゾリド阻害濃度4mcg/mlの病原体に対しては.その全身曝露量の低さ.感染部位とその重症度.基礎疾患を考慮して.有効性評価を行うべきである（［薬物動態］-特別集団.小児及び［用法］の項参照）。

 [老年者用］。
第III相比較試験において.2046名の患者さんにlinezolidが投与され.そのうち589名（29％）が65歳以上.253名（12％）が75歳以上の患者さんでした。 これらの患者と若年患者の間でlinezolidの安全性と有効性に差は見られなかった。

 [薬物相互作用］。
チトクロームP450で代謝される薬物。
ラットにおいて.linezolid はチトクローム酵素 P450 (CYP450) の誘導剤ではありません。 また.linezolidは臨床的に重要なヒトのチトクロームアイソザイム（1A2.2C9；2C19.2D6.2E1および3A4など）の活性を阻害しない。 したがって.linezolidはこれらの主要なチトクロームアイソザイムで代謝される薬剤の薬物動態に影響を与えないものと考えられます。 リネゾリドとの併用により.主にCYP2C9で代謝される（S）-ワルファリンの薬物動態学的特性が大きく変化することはありません。 CYP2C9の基質であるワルファリンやフェニトインなどの薬剤は.投与方法を変更することなくリネゾリドと併用することが可能です。
抗生物質
アミノトランスミド：リネゾリドとアミノトランスミドを併用しても.両者の薬物動態学的特性は変わりません。
ゲンタマイシン：リネゾリドとゲンタマイシンの併用時の薬物動態特性は変わりません。
酸化防止剤

健康なボランティアを対象に.linezolidと抗酸化物質であるビタミンCおよびビタミンEとの薬物相互作用の可能性を検討した。 初日にlinezolid 600 mgを経口投与し.8日目にも600 mgを経口投与した。2～9日目には.ビタミンC（1000 mg/日）またはビタミンE（800 IU/日）を投与した。 linezolidのAUC0-∞は.ビタミンCとの併用で2.3％.ビタミンEとの併用で10.9％増加した。 ビタミンCやビタミンEと併用する場合は.投与量の調節は必要ありません。
強力なCYP 3A4誘導剤
リファンピシン：健康成人男性ボランティア16名を対象とした試験において.リネゾリドに対するリファンピシンの薬物動態学的影響を評価した。 本試験では.ボランティアにlinezolid 600 mgを1日2回.5日間経口投与し.rifampicin 600 mgを1日1回.8日間経口投与した場合としなかった場合があります。 リファンピシンとリネゾリドの併用により.リネゾリドのCmaxは21％［90％CI.15％-27％］減少し.AUC0-12は32％［90％CI.27％-37％］減少しました。 この相互作用の臨床的意義は不明である。 この相互作用のメカニズムは完全には解明されておらず.肝酵素誘導が関係している可能性があります。 他の強力な肝酵素誘導剤（例：カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール）でも.同様の.またはやや軽度の変化を引き起こす可能性があります。
モノアミン酸化酵素阻害
Linezolidは可逆的で非選択的なモノアミン酸化酵素阻害剤です。 したがって.linezolidはアドレナリン作動薬や5-hydroxytryptamine様作用薬との相互作用の可能性がある。
アドレナリン系薬剤
    リネゾリド投与中の患者の中には.非直接作用型交感神経刺激薬.血管拡張薬またはドーパミンの圧痛作用が可逆的に増加する場合があります。 その効果は.フェニルプロパノールアミンやプソイドエフェドリンなど.一般的に使用される薬物で研究されています。 ドパミンやエピネフリンなどのアドレナリン系薬剤の投与開始量は.望ましい効果が得られるレベルまで減量し.徐々に調整する必要があります。
    チラミン：健康成人にリネゾリドと100mg以上のチラミンの両方を投与したところ.有意な圧痛反応がみられた。 したがって.リネゾリド投与中の患者は.チラミン濃度の高い食品または飲料を避ける必要があります。
塩酸プソイドエフェドリン又は塩酸フェニルプロパノールアミン：正常な血圧を有する健康なボランティアにリネゾリドを投与した場合.プソイドエフェドリン（PSE）.塩酸フェニルプロパノールアミン（PPA）の圧痛作用が可逆的に増加することが認められた（【注意】の「薬物相互作用」の項参照）。 高血圧患者を対象とした同様の試験は実施されていない。 正常な血圧を有する健康なボランティアにおいて.linezolid.PSE.PPA.プラセボ単独.およびlinezolidの定常状態（600mg.12時間ごと.3日間）とPSEまたはPPA（PPA.25mgまたは60mg.それぞれ4時間間隔での投与）の併用による血圧および心拍数への影響を検討した。 心拍数はどの投与方法でも影響を受けませんでした。 linezolidとPPAまたはPSEの併用により.血圧が上昇した。 最高血圧は，PPAまたはPSEの2回目の投与後2～3時間で観察され，ピーク後2～3時間で血圧は基礎レベルに戻った。PPA試験の結果，mmHgで表した収縮期血圧の平均（範囲）は，プラセボ＝121（103），PSE＝103（103）であった。 -158），linezolid単独＝120（107-135），PPA単独＝125（106-139），PPAとlinezolidの併用＝147（129-176）であった。PSE試験の結果は，PPA の研究結果も同様であった。 LinezolidとPSEまたはPPAを併用した場合.収縮期血圧の基礎値からの平均最大増加量はそれぞれ32mmHg（範囲：20～52mmHg）および38mmHg（範囲：18～79mmHg）であった。
5-Hydroxytryptamines（ヒドロキシトリプタミン
デキストロメトルファン：健康なボランティアを対象に.リネゾリドとデキストロメトルファンの薬物相互作用の可能性を検討した試験が行われました。 ボランティアにデキストロメトルファン（20 mgずつ4時間間隔で2回投与）をlinezolidとともに.またはlinezolidなしで投与しました。 デキストロメトルファンおよびリネゾリドを投与した正常血圧のボランティアにおいて.5-ヒドロキシトリプタミン症候群の影響（混乱.極度の多幸感.落ち着きのなさ.震え.潮紅.発汗および体温上昇）は認められませんでした。

 [薬物の過剰摂取
過量投与時には.糸球体濾過を維持するための支持療法が推奨される。 血液透析によりlinezolidのクリアランスが促進される。 第I相臨床試験では.linezolid投与後.3時間の血液透析により.投与量の30％がクリアされました。 腹膜透析または血液濾過によるlinezolidのクリアランスに関する情報は得られていない。 動物における急性毒性の臨床症状は，linezolidを3000 mg/kg/dayおよび2000 mg/kg/dayで投与した場合，ラットでは運動能力の低下とジスキネジア，イヌでは嘔吐と振戦がみられた。

 [臨床試験】を実施しました。］
大人
院内感染による肺炎
臨床的および放射線学的に院内肺炎が確認された成人患者を対象とし.無作為化.多施設共同.二重盲検試験を実施した。 患者さんは7-21日間治療されました。 一方のグループにはリネゾリド600mgを12時間おきに.もう一方のグループにはバンコマイシン1gを12時間おきに静脈内投与した。 両群ともamineptine（1～2 gを8時間ごとに静注）を併用し，臨床的適応があれば延長した。linezolid群203例，vancomycin群193例が登録され，linezolid群122例（60％），vancomycin群103例（53％）が臨床評価に供された。 臨床評価可能な患者の治癒率は.linezolid投与群で57％.vancomycin投与群で60％であった。 臨床評価可能な人工呼吸器関連肺炎患者の治癒率は.linezolid投与群で47％であった。 バンコマイシンを投与した群では.治癒率は40％であった。 MITT解析では.リネゾリド投与群57％.バンコマイシン投与群46％の治癒率が確認されました。 微生物学的に評価可能な患者における各病原体の治癒率を表10に示す。

 表10 微生物学的に評価可能な院内後天性肺炎の成人患者におけるキュアテストの追跡調査時の治癒率
病原体治療
キュアリネゾリド n /N (%) バンコマイシン n /N (%) 黄色ブドウ球菌 23/38 (61) 14/23 (61) メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 13/22 (59) 7/10 (70) 肺炎連鎖球菌 9/9 (100) 9/10 (90) 
 複雑な皮膚軟部組織感染症
成人の複雑性皮膚軟部組織感染症患者を対象とした無作為化多施設共同二重盲検比較試験で.試験薬を静脈内投与した後.経口投与に切り替え.合計10日から21日間投与した場合の有効性と安全性を比較しました。 一方はlinezolid 600mgを12時間ごとに静脈内投与し.その後linezolid 600mg錠剤を12時間ごとに経口投与に切り替え.もう一方はbenzocillin 2gを6時間ごとに静脈内投与し.その後dicloxacillin 500mgを6時間ごとに経口投与に切り替えた。 臨床的な適応がある場合は.アミノトランスミドの併用が可能です。 本試験に登録された患者さんは.linezolid投与群400名.dicloxacillin投与群419名でした。 臨床的評価は，linezolid群245例（61％），benzocillin群242例（58％）で可能であった。 臨床評価可能な患者の治癒率は.linezolid投与群で90％.benzocillin投与群で85％であった。 調整後intention-to-treat（MITT）解析では.対象基準を満たした被験者のうち.linezolid投与群316名.benzocillin投与群313名を対象としました。 MITT解析における治癒率は.linezolid投与群86％.benzocillin投与群82％であった。 微生物学的に評価可能な疾患を持つ患者における様々な病原体の治癒率を表11に示す。

 表11 微生物学的に評価可能な複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者の追跡調査時の治癒率（治癒試験別
病原体治療
リネゾリド n/N (%) ベンゾシリン/ジクロキサシリン n/N (%) 黄色ブドウ球菌 73/83 (88) 72/84 (86) メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 2/3 (67) 0/0 (-) 黄色乳酸球菌 6/6 (100) 3/6 (50) 化膿レンサ球菌 18/26 (69) 21/28 (75) 
 また.メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症に対するリネゾリドの治療経験を示す試験も行われました。 本試験は.MRSA感染が確認または疑われる成人入院患者を対象とした無作為化オープン試験です。
1群は.linezolidとして600mgを12時間ごとに静脈内投与した後.linezolid錠剤として600mgを12時間ごとに経口投与する方法に変更しました。 もう一方の群には.バンコマイシンを1gずつ12時間おきに静脈内投与した。 両群の患者さんは.7～28日間治療されます。 臨床的な適応がある場合は.アミノグルテチミドまたはゲンタマイシンを併用することができる。 微生物学的に評価可能なMRSA皮膚・軟部組織感染症患者の治癒率は，linezolid投与群26/33例（79％），vancomycin投与群24/33例（73％）であった．

 糖尿病性足部感染症
臨床的に証明された皮膚および皮膚軟部組織の複合感染症（糖尿病性足感染症）を有する成人糖尿病患者を.多施設共同オープンコントロール臨床試験に無作為（2：1の割合）に割り付け.合計14日から28日間.治験薬を静脈内投与または経口投与しました。 1群にはlinezolidとして600 mgを12時間ごとに静脈内または経口投与し，もう1群にはampicillin/sulbactamとして1.5～3 gを静脈内またはamoxicillin/clavulanic acidとして500～875 mgを8～12時間ごと（q8-12h）に経口投与した． アンピシリン／スルバクタムが入手できない国では.アモキシシリン／クラブラン酸500mg～2gを6時間ごと（q6h）に静脈内投与することが望ましい。 足の感染部位からMRSAが検出された対照群の患者には.バンコマイシン1gを12時間おきに静脈内投与することができる。 両群の患者において.感染部位にグラム陰性菌が分離された場合.アミノグルテチミド1g～2gを8～12時間おきに投与することができる。 すべての患者がデブリードマンやロードシェッドといった糖尿病性足感染症に対する典型的な対策による適切な補助治療を受けることができ.大多数の患者はそうした治療を受けていたのです。 intention-to-treat（ITT）集団は.linezolid投与群241例.対照薬投与群120例であり.linezolid投与群212例（86％）.対照薬投与群105例（85％）が臨床的評価可能症例であった。 64% (77/120) であり.未確定および欠落したアウトカムは.評価時に治療失敗と分類された。 臨床的に評価可能な患者（転帰未定および転帰欠落を除く）における治癒率は，linezolid投与群83％（159/192例），対照薬投与群73％（74/101例）であった。 感染部位または血液からグラム陽性菌が分離された患者（linezolid群121名.対照群60名）の重要な事後分析では.骨髄炎の併発が少なく.これらの患者には試験集団全体よりも禁止薬物の投与が行われなかった。 この解析によると.治癒率はlinezolid投与群で71％（86/121）.対照薬投与群で63％（38/60）であった。 上記の解析では.アジュバント療法に基づく調整は行っていない。 微生物学的に評価可能な患者における各病原体の治癒率を表12に示す。
表 12 糖尿病性足感染症の成人患者における微生物学的に評価可能な治癒試験による追跡調査時の治癒率
病原体治療
キュアリネゾリド n/N (%) 対照薬 n/N (%) 黄色ブドウ球菌 49/63 (78) 20/29 (69) メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 12/17 (71) 2/3 (67) 黄色乳酸球菌 25/29 (86) 9/16 (56) 
 バンコマイシン耐性腸球菌感染症
バンコマイシン耐性腸球菌感染症が確定または疑われる成人患者を無作為化多施設二重盲検比較試験に登録し.高用量リネゾリド（600mg.12時間ごと.経口または静脈内）または低用量リネゾリド（200mg.12時間ごと.経口または静脈内）を7-28日間投与しました。 79名の患者さんが高用量群に.66名の患者さんが低用量群に無作為に割り付けられました。 ベースラインで確認されたバンコマイシン耐性腸球菌感染症のIntent-to-Treat（ITT）集団は.高用量群65名.低用量群52名で構成されました。
ベースライン時にバンコマイシン耐性腸球菌感染症が確認されたITT集団の異なる感染症の治癒率を表13に示す。 これらの治癒率には.結果が不明または不確定な患者は含まれていない。 高用量群の治癒率は低用量群より高かったが，この差は0.05検定水準で統計的に有意ではなかった．
表13 ベースラインで確認されたバンコマイシン耐性腸球菌感染症の成人ITT患者の治癒率.治癒試験フォローアップ時

 感染症治療薬の原液
キュアリネゾリド
600mg 12時間ごと n/N (%) Linezolid
200mg 12時間ごと n/N (%) 全施設 39/58 (67) 24/46 (52) 関連菌血症 10/17 (59) 4/14 (29) 原因不明の菌血症 5/10 (50) 2/7 (29) 皮膚軟組織 9/13 (69) 5/5 (100) 尿路 12/19 (63) 12/20 (%) 肺炎 2/3(67) 0/1(0) その他* 11/13(85) 5/13(39) *肝膿瘍.胆嚢敗血症.胆嚢壊死.腸管周囲膿瘍.膵炎.管関連感染などの感染源が含まれる。

 小児患者
グラム陽性菌による感染症
臨床試験では.小児患者における院内獲得肺炎.複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症などによるメチシリン耐性および感受性黄色ブドウ球菌.バンコマイシン耐性腸球菌を含むグラム陽性菌による感染症の治療に対するlinezolidの安全性および有効性の経験を提供しました。 グラム陽性菌による感染が証明または疑われる新生児から11歳までの小児患者を対象とし.無作為化.オープン.陽性薬物対照の臨床試験に登録された。 1群はlinezolidを10mg/kgで8時間おきに静脈内投与し.その後linezolid懸濁液を10mg/kgで8時間おきに経口投与に変更しました。 第2群の患者には.年齢と腎クリアランスに応じて.バンコマイシンを10～15mg/kgで6～24時間ごとに点滴静注しました。 バンコマイシン耐性腸球菌感染症が証明された患者を第3群に登録し，linezolidを10 mg/kgで8時間ごとに鎮静剤または経口投与した。 すべての患者さんは10～28日間治療され.臨床的な適応があれば.グラム陰性感染症をターゲットとした抗生物質を組み合わせて治療されることもあります。 臨床評価可能症例は.linezolid群117例（57％）.vancomycin群55例（54％）であった。 intention-to-treatの患者における治癒率は.linezolid群81％.vancomycin群83％（95％信頼区間；-13％.8％）であり.linezolid群.vancomycin群ともに治癒率は有意に高かった。 臨床的に評価可能な患者において.治癒率はlinezolid群.vancomycin群ともに91％（95％信頼区間；-11％.11％）であった。 調整後のintention-to-treat患者.すなわち.患者の感染部位または血液からグラム陽性菌が分離されたintention-to-treat患者では.linezolid群およびvancomycin群の治癒率はそれぞれ80％および90％（95％信頼区間：-23％.3％）であった。 intention-to-treat患者.adjust intention-to-treat患者.臨床評価可能患者における治癒率を表14に示す。試験終了後.4日齢から16歳まで13名の患者が本試験のオープン延長期間に追加登録され.VRE群に登録された。 延長試験に登録されたバンコマイシン耐性Enterococcus faecalis感染症患者を含む微生物学的に評価可能な患者における各病原体の臨床的治癒率を表15に示す。
表14.全体集団におけるintention-to-treat小児患者.adjust intention-to-treat 小児患者.臨床評価可能小児患者における治癒試験フォローアップ時の治癒率。
入学時の診断名別リスト

 母集団 治療目的患者 修正治療目的患者* 臨床評価可能患者 Linezolid
n/N (%) バンコマイシン
n/N (%) Linezolid
n/N (%) バンコマイシン
n/N (%) Linezolid
n/N (%) バンコマイシン
n/N (%) いずれかの診断

 
 150/186 (81)
 69/83
(83)
 86/108
(80)
 44/49
(90)
 106/117 (91)
 49/54
(91)
 皮膚・皮膚軟部組織複合感染症 61/72
(85) 31/34
(91) 37/43
(86) 22/23
(96) 46/49
(94) 26/27
(96) 院内肺炎
13/18
(72)
11/12
(92)
5/6
(83)
4/4
(100)
7/7
(100)
5/5
(100)
*調整後intention-to-treat患者（MITT）＝登録時にグラム陽性菌が分離されたintention-to-treat（ITT）の患者

 表15.微生物学的に評価可能なグラム陽性病原体感染症の小児患者
キュアテストフォローアップ時の治癒率

 微生物学的に評価可能な病原体 リネゾリド n/N (%) バンコマイシン n/N (%) バンコマイシン耐性腸球菌 6/8 (75) *0/0 (-) 黄色ブドウ球菌 36/38 (95) 23/24 (96) メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 16/17 (94) 9/9 (100) 化膿レンサ球菌 2/2 (100) 1/2 ()
本試験のオープンエクステンション期間から登録された7名の患者を含む

 ファーマコダイナミクス
QT間隔全体に関する無作為化陽性対照試験及びプラセボ対照クロスオーバー試験において.健常者40名にリネゾリドとして600mgを1時間かけて単回静脈投与.リネゾリドとして1200mgを1時間かけて単回静脈投与.プラセボ及び陽性対照単回経口投与が実施されました。 また.linezolidの600mgおよび1200mgの両用量において.血漿中濃度のピーク時およびそれ以外の時間におけるQTc間隔への有意な影響は認められませんでした。

 薬理学・毒性学
薬理効果
Linezolidは.オキサゾリジノン系合成抗菌剤に属し.好気性グラム陽性菌による感染症の治療に使用されています。 また.linezolidのin vitro抗菌スペクトルは.一部のグラム陰性菌や嫌気性菌にも及んでいる。 Linezolidは.細菌の50Sサブユニットの23SリボソームRNA上の部位に結合し.それによって細菌の生殖に非常に重要な要素である機能的な70S開始複合体の形成を阻害する。 時間殺菌曲線試験の結果，linezolidは腸球菌およびブドウ球菌に対して静菌作用を有することが示された。 Linezolidは.ほとんどのStreptococcus（連鎖球菌）に対して殺菌作用を示す。
In vitroの研究では.23S rRNAの点変異がlinezolid耐性の発現に関連していることが示されています。 バンコマイシン耐性Enterococcus faecalisが臨床使用中にlinezolidに耐性を獲得したとの報告がある。 ある報告では.リネゾリド耐性Enterococcus faecalisを持つバンコマイシンの院内感染があった。 また.リネゾリドの臨床投与中に（メチシリン耐性）黄色ブドウ球菌が耐性化したとの報告もある。 これらの菌のlinezolidに対する耐性は.23S rRNAの点変異（2576位のグアニンのチミンへの置換）に関連していた。 23S rRNAやリボソームタンパク質をコードする染色体遺伝子の変異によりオキサゾリジノンに耐性を示す微生物は.通常.リネゾリドに交差耐性を示す。 メチルトランスフェラーゼを介したlinezolidに対するブドウ球菌の耐性も報告されている。 この耐性は.ブドウ球菌間で移行可能なプラスミドを宿主とするcfr遺伝子（フルクロキサシリン耐性遺伝子）を介したものである。

 他の抗菌薬との相互作用
In vitro試験において.リネゾリドはバンコマイシン.ゲンタマイシン.リファンピシン.イミペネム-シスタチン.アミネプチン.アンピシリンまたはストレプトマイシンとの相加作用または非相関作用を示すことが確認されています。

 in vitroおよび臨床の結果から.本製品は以下の微生物のほとんどの株に対して抗菌活性があることが示されています。
: – –

 好気性および分生子性のグラム陽性病原細菌。
エンテロコッカス・フェカリス（バンコマイシン耐性株のみ）
黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性株を含む）
乳酸球菌フリー
肺炎双球菌
かのうせいれんさきゅうきん

 以下の菌株の90％以上が.in vitroでの最小発育阻止濃度（MIC）がlinezolidの感受性範囲以下であり.in vitro試験からしか得られないため.臨床的意義は不明である。

 好気性および単為生殖性のグラム陽性病原体
エンテロコッカス・フェカリス（バンコマイシン耐性株を含む）
エンテロコッカス・フェカリス（バンコマイシン感受性株）
Staphylococcus epidermidis（メチシリン耐性株を含む）。
溶血性ブドウ球菌
ストレプトコッカス ストローグリーン

 好気性および単為生殖性のグラム陰性病原性細菌
パスツレラ・マルクトシダ

 毒性試験
遺伝毒性
linezolidの遺伝子変異試験（Ames細菌復帰突然変異試験及びチャイニーズハムスター卵巣細胞染色体異常試験）.in vitro非通常型DNA合成（UDS）試験.ヒトリンパ球のin vitro染色体異常解析及びマウスのin vivo小核試験では.催奇形性や突然変異誘発性は確認されていない。
生殖毒性
Linezolidは.成熟雌ラットの生殖能力および生殖行動に影響を与えなかった。 成熟雄ラットに50 mg/kg/日以上（AUCから推定してヒトに投与する量と同等かそれ以上）投与したところ.雄ラットの生殖能力および生殖行動を可逆的に低下させた。 生殖機能に対する可逆的な影響は.精子形成の変化を介して行われます。 影響を受けた精子細胞は.形態的および配向的に異常なミトコンドリアを含んでおり.生存不能であった。 精巣上体の上皮細胞の肥大と過形成が観察され.生殖機能の低下と関連している。 イヌでは同様の精巣上体変化は見られなかった。
性発達の大部分を占める未熟な雄ラットにLinezolidを投与（生後7～36日目は50 mg/kg/日，生後37～55日目は100 mg/kg/日，ヒトの3カ月～11歳児に投与する量の1.7倍に相当，平均AUCから推定）すると，性成熟雄ラットが軽度に減少した。 妊活中。 受胎および新生児期初期（受胎6日目から生後5日目に相当）.新生児期（生後5日から21日目）.未熟児期（生後22日から35日目）において.投与期間の短縮による妊孕性への影響は認められませんでした。 生後22日から35日の間に投与したラットでは.可逆的な精子運動率の低下と精子形態の変化が観察された。
マウス.ラット及びウサギにおいて.AUCの外挿に基づき.それぞれヒトの予想曝露量の6.5倍（マウス）.相当量（ラット）及び0.06倍（ウサギ）に相当する曝露量において催奇形性は観察されなかった。 しかし.胚・胎児への毒性は認められました。
マウスでは.胚・胎児毒性は母体毒性（臨床症状および体重増加の減少）をもたらす用量でのみ観察された。 450 mg/kg/日（AUCに基づく推定ヒト曝露量の6.5倍）の用量で.全子葉喪失.子葉重量減少.肋軟骨の癒合発生率の増加など着床後胚の死亡率の増加が認められた。
ラットでは，15 mg/kg/day と 50 mg/kg/day の用量で軽度の胎児毒性が見られた（AUC に基づくと，ヒトの推定曝露量の約 0.22 倍）． 胎児体重の減少や胸骨骨化度の低下などの影響が見られた。 50 mg/kg/dayの投与量では，体重増加の減少という形で軽度の母体毒性が認められた。
ウサギでは.胎児体重の減少は.母体毒性（臨床症状.体重増加の減少.摂食量の減少）がある場合のみ.15 mg/kg/日の用量（AUCに基づく推定ヒト曝露量の0.06倍）で発生しました。
妊娠期から授乳期にかけて50 mg/kg/d（AUCでヒトの用量に相当）を投与した雌ラットでは.出産後1日から4日の間に生存する仔ラットの数が減少した。 性成熟まで交配した雌または雄の生存仔において.非受精胚の増加が見られた。
リネゾリドおよびその代謝物は.母体血漿中と同程度の濃度で授乳期ラットの乳汁中に分泌される。 リネゾリドがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。
発がん性
Linezolidの発がん性の可能性を評価するための動物における生涯生存率試験は実施されていない。
その他
linezolidの毒性標的臓器は.未成熟ラットおよび成体ラット.イヌにおいて類似していた。 骨髄抑制に対する効果は時間および用量依存的であり.動物実験では骨髄球減少性造血の減少.脾臓および肝臓の髄外造血の減少.末梢血赤血球.白血球および血小板レベルの減少によって明らかにされた。 胸腺.リンパ節.脾臓はリンパ組織の欠如を示す。 要約すると.リンパ組織の徴候は.観察された食欲の減退.体重減少.体重増加の抑制と関連している可能性がありました。
80 mg/kg/日投与群の雄にリネゾリドを6カ月間連続経口投与したところ.坐骨神経の不可逆的な軽度から軽度の軸索変性が認められ.この投与群の雄1匹にも3カ月半ばの剖検で坐骨神経の軽度変性が認められました。 灌流固定組織の高感度な形態学的評価を行い.視神経変性の証拠を調査した。 本剤投与6カ月後に雄ラット2匹に軽度から中等度の視神経変性が認められたが.異常所見が急性かつ非対称に分布していたため.本剤との直接的な相関は不明である。 顕微鏡検査で見つかったこの神経変性は.老化したラットで自然に起こる片側視神経変性と似ており.一般的な背景変化の悪化である可能性があります。
上記の作用量は.一部のヒト被験者で観察されたものと同程度である。 血液やリンパ系への影響は.一部の試験で回復期間中に完全に回復しないものの.可逆的であった。

 薬物動態] 薬物動態
成人におけるリネゾリドの単回又は複数回の経口投与及び鎮静剤投与後の平均薬物動態パラメータを表17に示す。リネゾリド600 mgを12時間ごとに定常投与した場合の血漿中濃度を図1に示す。
表 17 成人におけるリネゾリド投与時の薬物動態パラメータの平均値（標準偏差
リネゾリドの用量Cmax
mg/mlCmin
mg/mlTmax
時間 AUC*
mg h/mlt1/2
ハンドヘルドCL
ml/分 400mg 錠
単回投与**の場合

 
 12時間ごと
 8.10
(1.83)
 11.00
(4.37) 
 –

 
 3.08
(2.25) 
 1.52
(1.01)
 1.12
(0.47) 
 55.10
(25.00)
 73.40
(33.50) 
 5.20
(1.50)
 4.69
(1.70) 
 146
(67)
 110
(49) 600mg 錠
単回投与

 
 12時間ごと
 12.7
(3.96)
 21.20
(5.78) 
 –

 
 6.15
(2.94) 
 1.28
(0.66)
 1.03
(0.62) 
 91.40
(39.30)
 138.00
(42.10) 
 4.26
(1.65)
 5.40
(2.06) 
 127
(48)
 80
(29) 600mg点滴静注用****。
単回投与

 
 12時間ごと
 12.9
(1.60)
 15.10
(2.52) 
 –

 
 3.68
(2.36) 
 0.50
(0.10)
 0.51
(0.03) 
 80.20
(33.30)
 89.70
(31.00) 
 4.40
(2.40)
 4.80
(1.70) 
 138
(39)
 123
(40) 600mg 経口懸濁液
単回投与

 11.00
(2.76) 
 -Coronary
 0.97
(0.88) 
 80.80
(35.10) 
 4.60
(1.71) 
 141
(45) *
単回投与時のAUC＝AUC0-¥です。
多剤併用時のAUC = AUC0-τ
**
375mgから正規化したデータ
***
625mgを30分かけて点滴静注したデータを正規化したもの
Cmax = 最高血漿中濃度.Cmin = 最低血漿中濃度.Tmax = ピークまでの時間
AUC = 薬物時間曲線下面積.t1/2 = 消化半減期.CL = 全身排泄率

 
図1.linezolidの600mgを12時間おきに経口投与したときの定常状態の血漿中濃度（平均値±標準偏差.n＝16）
吸収：経口投与後.リネゾリドは迅速かつ完全に吸収される。 血漿中濃度のピークは投与後約1〜2時間で到達し.絶対的バイオアベイラビリティは約100％である。 したがって.linezolidの経口および静脈内投与では.投与量の調節は必要ありません。
Linezolidは食事摂取のタイミングを気にせず投与される。 高脂肪食と併用した場合.ピークまでの時間が1.5時間から2.2時間に遅延し.ピーク濃度が約17％減少した。 ただし.総曝露量指標AUC0-¥は.1．
の値は.両者ともほぼ同じでした。
分布：動物およびヒトでの薬物動態試験において.リネゾリドは十分に灌流された組織に速やかに分布することが示されています。 linezolidの血漿蛋白結合率は約31％であり.非濃度依存性である。 健康なボランティアにおいて.linezolidの定常状態での平均分布容積は40-50Lであった。
リネゾリドの反復投与を検討した第I相臨床試験において.限られた健常者の様々な体液中のリネゾリド濃度が測定されました。 唾液中と血漿中のlinezolidの比率は1.2対1.汗中と血漿中の比率は0.55対1であった。
代謝：リネゾリドの主な代謝はモルホリン環の酸化であり.アミノエトキシ酢酸代謝物（A）とヒドロキシエチルアミノ酢酸代謝物（B）という2つの不活性開環カルボン酸代謝物が生成される。 In vitroでは.代謝物Aは酵素経路で.代謝物Bは非酵素を介した化学的酸化機構で生成されると推定される。 In vitroの研究では.linezolidはヒトのチトクローム酵素P450を介した代謝が非常に低い可能性が示唆されています。 しかし.linezolidの代謝経路はまだ不完全に定義されています。
排泄：非腎クリアランスがリネゾリドの総クリアランスの約 65％を占める。 定常状態では.本剤の約30％がリネゾリドとして.40％が代謝物Bとして.10％が代謝物Aとして尿中に排泄されます。 Linezolidの腎クリアランスが低い（平均40 ml/min）ことから.尿細管網による再吸収が示唆される。 実際.糞便中にはlinezolidは存在せず.約6％と3％がそれぞれ代謝物BとAとして出現していた。
linezolidの投与量の増加に伴い.高濃度でのlinezolidの腎および非腎クリアランスの減少が認められるように.linezolidのわずかな非線形のクリアランスが観察された。 しかし.クリアランスの変化はlinezolidの見かけの排泄半減期に影響を与えるほど小さいものでした。

 特殊な集団
高齢者：高齢者（65歳以上）において.リネゾリドの薬物動態特性は大きく変化しない。 従って.高齢者では用量調節の必要はありません。
小児：生後1週間から17歳までの小児（未熟児および期産新生児を含む），12歳から17歳までの健康な青年および生後1週間から12歳までの小児において，linezolidを単回静脈内投与した際の薬物動態を検討した． 表18は.試験を実施した小児患者および健康成人ボランティアにおけるlinezolidの単回静脈内投与時の薬物動態パラメータの概要を示している。
小児患者の年齢とは無関係に，linezolidのCmaxおよび分布容積（Vss）は，すべての年齢層の小児患者において同程度であった。 しかし.linezolidのクリアランスは.あらゆる年齢の小児患者で異なっていた。 生後1週間未満の早産児を除き.最年少年齢層（生後1週間以降～11歳）で最もクリアランス速度が速く.成人と比較して単回投与時の全身薬物曝露量（AUC）が低く.半減期が短いことが確認されました。 小児患者におけるlinezolidのクリアランスレートは.年齢が上がるにつれて減少します。 思春期の患者におけるクリアランス率は.成人のそれとほぼ同じであった。 小児患者におけるクリアランス率および全身薬物曝露量（AUC）は.成人と比較してすべての年齢層で大きな個人差がありました。
新生児から11歳までの小児患者における8時間ごとの1日平均AUC値は.青年および成人患者における12時間ごとの1日平均AUC値とほぼ同じであった。 したがって.11歳以下の小児患者には10mg/kgを8時間ごとに.12歳以上の小児患者には600mgを12時間ごとに投与する（［用法・用量］を参照）。

 表18：リネゾリド10mg/kg点滴静注またはリネゾリド600mg単回投与後の薬物動態。
小児と成人における薬物動態パラメータ（平均値：（CV％）.［最小値 vs 最大値］）。

 年齢層 Cmax
µg/ml Vss
l/kg AUC*。
µg-h/ml t1/2
ハースコントロール
ml/min/kg 新生児群 早産児**群
1週間（N=9）†12.7（30％）。
[9.6, 22.2] 0.81 (24%)
[0.43,1.05] 108 (47%)
[41, 191] 5.6 (46%)
[2.4, 9.8] 2.0 (52%)
[0.9.4.0】 満期産児***。
1週間（N=10）† 11.5 (24%)
[8.0, 18.3] 0.78 (20%)
[0.45, 0.96] 55 (47%)
[19, 103] 3.0 (55%)
[1.3, 6.1] 3.8 (55%)
[1.5, 8.8］満期産児＊＊＊＊。
1週間³だが28日（N=10） †12.9 (28%)
[7.7, 21.6] 0.66 (29%)
[0.35, 1.06] 34 (21%)
[23, 50] 1.5 (17%)
[1.2, 1.9] 5.1 (22%)
[3.3, 7.2] 乳幼児患者
28日後～3ヶ月後（N=12） †11.0（27）
[7.2, 18.0] 0.79 (26%)
[0.42, 1.08] 33 (26%)
[17, 48] 1.8 (28%)
[1.2, 2.8] 5.4 (32%)
[3.5, 9.9] 小児患者
3ヶ月～11年（N=59） †15.1 (30%)
[6.8, 36.7] 0.69 (15%)
[0.31, 1.50] 58 (54%)
[19, 153] 2.9 (53%)
[0.9, 8.0] 3.8 (53%)
[1.0, 8.5] 青少年被験者および患者
12～17歳（N=36）‡ 16.7 (24%)
[9.9, 28.9] 0.61 (15%)
[0.44, 0.79] 95 (54%)
[32, 178] 4.1 (46%)
[1.3, 8.1] 2.1 (53%)
[0.9, 5.2] 成人患者
(N=29) §12.5 (21%)
[8.2, 19.3] 0.65 (16%)
[0.45, 0.84] 91 (33%)
[53, 155] 4.9 (35%)
[1.8, 8.3] 1.7 (34%)
[0.9, 3.3] * AUC = 単回投与時AUC0-¥。
;.
**
未熟児とは.本データセットでは出生時の妊娠週数が34週未満と定義した（出生後1週間から28日までの未熟児を登録した小児科患者は1名のみ）。
***
このデータセットでは.満期産は出生時の妊娠週数が34週以上と定義されています。
†
10mg/kgの投与
‡
600mgまたは10mg/kgを上限として投与する。
§
投与量を600mgに正規化
Cmax＝最大血漿中濃度.Vss＝分布容積.AUC＝薬物時間曲線下面積.t1/2＝見かけの半減期.CL＝重量正規化全身排泄率
正規化全身排泄率

 
 性別：リネゾリドの分布容積は.男性に比べ女性で小さくなります。 血漿中の濃度は.体重の違いもあり.男性よりも女性の方が高くなりました。 600 mgを経口投与した場合.平均クリアランスレートは男性より女性で約38％低かった。 しかし.平均見かけのクリアランス速度定数および半減期には.有意な性差は認められなかった。 従って.女性における本剤の曝露量は既知の耐容量を大きく超えることはない。 従って.性別に応じた用量調節は必要ありません。

 腎不全：プロドラッグであるリネゾリドの薬物動態特性は.さまざまな程度の腎不全のある患者でも変化しません。 腎不全の患者では.2つの主要代謝物の蓄積が起こり.腎不全の重症度により増加することがある（表19参照）。 これら両代謝物の蓄積の臨床的意義については.重篤な腎不全のある患者では検討されていない。 また，linezolidの血漿中薬物濃度は腎機能に関係なく同等であり，腎機能不全の患者においても投与量の調節は必要なかった． 2つの主要代謝物の体内蓄積の臨床的意義に関する知見が不足しているため.腎不全患者におけるリネゾリド投与の利点と欠点は.その代謝物の蓄積による潜在的リスクと比較検討する必要がある。 リネゾリドとその代謝物2種は透析により除去される。 腹膜透析がlinezolidの薬物動態特性に及ぼす影響に関する情報はありません。 リネゾリド投与3時間後に透析を開始し.約3時間の透析時間で薬物量の約30％が消失する。 したがって.linezolidは血液透析の終了時に投与する必要があります。

 表19 腎障害の程度が異なる患者におけるリネゾリド600mgの単回経口投与と.リネゾリドのAUとその
代謝物A.Bの平均AUCと消失半減期（標準偏差）

パラメータ
健常者ボランティア数
ClCR>80
ml/min 腎機能が中等度に低下している者
30< ClCR
<80
ml/min 重度の腎機能障害
10< ClCR
<30
ml/min 血液透析依存性 血液透析終了* 血液透析実施中 linezolid AUC0-¥ ,mg-h/ml 110(22) 128(53) 127(66) 141(45) 83(23) t1/2, h 6.4(2.2) 6.1(1.7) 7.1(3.7) 8.4(2.7) 7.0(1.8) 代謝物 AAUC0-48 ,mg-h/ml 7.6(1.9) 11.7(4.3) 56.5(30.6) 185(124) 68.8(23.9) t1/2, h 6.3(2.1) 6.6(2.3) 9.0(4.6) NA NA 代謝物 製品 BAUC0-48 ,mg-h/ml 30.5(6.2) 51.1(38.5) 203(92) 467(102) 239(44) t1/2, hr 6.6(2.7) 9.9(7.4) 11.0(3.9) NA NA * 血液透析間.NA = not applicable。

 肝不全：軽度から中等度の肝不全（Child-Pugh分類AまたはB）を有する患者7名を対象とした試験において.linezolidの薬物動態特性に変化は認められませんでした。 利用可能なデータに基づいて.軽度から中等度の肝不全のある患者において.用量調節は必要ありません。 重度の肝不全患者におけるlinezolidの薬物動態特性は評価されていない。

 [ストレージ】です。］
光を避け.密閉した容器で15～30℃の場所で保管する。
パッケージング
10錠/箱.ブリスターパック入り；20錠/ボトル
有効期限
24ヶ月
実行基準
輸入医薬品登録基準JX20130142.中国薬局方2015年版の要件に準拠。
承認番号
輸入医薬品登録証番号：H20130609
メーカー
会社名：Pfizer Pharmaceuticals LLC
生産拠点住所：米国PR 00693 ベガバハ市
包装会社：ファイザー・ファーマシューティカルズ LLC
場所
住所：米国PR 00693 ベガバハ市
 国内の連絡先住所。
国内連絡先住所：北京市東城区朝陽門北街3-7号民工広場B座8-13階。
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