心臓手術における術後抗凝固療法

by Specialist

n 一般的な抗凝固薬
n 弁膜症手術後の抗凝固療法
n 冠動脈手術後の抗凝固療法
n 心臓手術後の心房細動における抗凝固療法
n まとめ
動脈および静脈血栓症や血栓塞栓症は心臓手術後には珍しいことではなく，適切な抗凝固療法が重要である。 これらは.弁膜症手術後.冠動脈バイパス術の周術期.心房細動の管理.深部静脈血栓症の管理で扱われる。
[一般的に使用される抗凝固薬]
血栓症のプロセスには.血小板の接着・凝集・遊離.凝固系の活性化.フィブリンの形成という3つの段階があります。 これらの3つの段階に対して.抗血栓薬は抗血小板薬.抗凝固薬.血栓溶解薬に分けられる。 抗血小板薬.抗凝固薬.血栓溶解薬の3つに分けられ.前者2つは主に動脈・静脈血栓症の予防に.後者は血栓溶解に使用される。
抗凝固薬は.1）一般的なヘパリン（UFH）や低分子ヘパリン（LMWH）などの間接的なトロンビン阻害薬.2）ロイコボリンなどの直接的なトロンビン阻害薬.3）クマリン系抗凝固薬などのビタミンK拮抗薬の3つに分類される。
抗血小板薬は4つのカテゴリーに分けられる：1）シクロオキシゲナーゼ阻害薬のアスピリン.ベンゾスルホンなどの血小板のアラキドン酸代謝を阻害する薬.2）パンセンチン.プロスタサイクリン.プロスタグランジンE1などの血小板内cAMPを増加させる薬.3）チクロピジン.クロピドグレルなどのADPによる血小板活性化を特異的に阻害する薬.4）血小板膜フィブリノゲン受容体拮抗薬。 拮抗薬である。
ここでは.心臓手術後によく使用されるいくつかの薬剤を取り上げる。
I. ヘパリン
ヘパリンは硫酸化グリコサミノグリカンで.分子量は3000-30000D.平均15000Dである。
ヘパリンの抗凝固作用は主にアンチトロンビンIIIによって媒介される。 アンチトロンビンIIIはセリンヒドロラーゼの阻害剤であり.凝固因子（トロンビン.Xa.Ⅺa.Ⅸa）の活性中心であるセリンと結合して複合体を形成し.これらの凝固因子を酵素的に不活性にします。 ヘパリンの抗凝固作用機序は.アンチトロンビンIII-トロンビン複合体の形成を促進することであり.アンチトロンビンIII-トロンビン複合体の形成速度を1000倍.アンチトロンビンIIIとトロンビンの反応速度を4～15倍高めることができる。 ヘパリンは分子量が異なり.アンチトロンビンIIIとの親和性が異なる成分の混合物であり.抗凝固活性の中心は主にアンチトロンビンIIIとの親和性が高い低分子量（3000-5000D）断片にあり.残りの断片は治療濃度では弱い抗凝固活性を示す。
ヘパリンは母乳中に分泌されず.胎盤を通過しないため.胎児の凝固に影響を与えず.妊婦にも使用できます。 また.漿膜（胸膜.腹膜.髄膜）を通過しないため.腹膜透析液に局所適用しても全身への影響はほとんどありません。 ヘパリンはほとんど肝臓でヘパリナーゼによって代謝され.活性の低いウロヘパリンになる。 重度の肝障害や腎障害のある患者ではヘパリン感受性が高くなる。
血小板減少は一般的な副作用で.通常ヘパリン投与後10～15日目に起こり.以前にヘパリンを投与したことのある患者ではヘパリン投与後数時間後に起こることがあります。 血小板減少は可逆的で.投与中止後約4日で回復し.そのメカニズムは免疫反応である。 ヘパリンの過剰投与は出血の原因となるが.フィセチンはヘパリンを中和し.ヘパリンと結合して不活性な不溶性複合体を形成する。 したがって.一次的なヘパリン増加による出血や.内科的なヘパリン過剰投与による出血は.この薬で治療することができる。
低分子ヘパリン
低分子ヘパリン（LMWH）は.短い多糖鎖への化学的切断によって通常のヘパリンから誘導することができ.またはヘパリン製造プロセス中に同時に調製することができる。 通常のヘパリンと同様に.これらの分子は硫酸多糖の不均一な混合物であるが.平均分子量が小さく（平均4000-5000D）.分布範囲が狭い。
LMWHの抗凝固作用のメカニズムはヘパリンと同じで.分子内の特異的なペントサン配列がアンチトロンビンIIIのリジン残基に結合することにより.アンチトロンビンIIIによる凝固因子の不活性化を促進し.抗凝固作用を発揮します。 ヘパリンと比較して.LMWHは以下のような特徴がある：1）抗Xa作用が強く.抗トロンビンIIa作用が弱い。2）LMWHはヘパリンよりも陰性荷電が少なく.血漿蛋白との親和性が低く.内皮に結合せず.網状赤血球によって除去されないため.作用時間が長い。3）血小板機能への影響が少なく.血小板数の減少を引き起こさない。4）線溶促進作用が強いが.出血のリスクが少ない。 5) 皮下投与により完全に吸収され.バイオアベイラビリティは90％.半減期は2～6時間で.腎臓を経由して尿から排泄される。
LMWHはヘパリンのような副作用がなく.一般的なヘパリンの抗凝固作用を有し.皮下注射が可能で.特別な血液学的検査も必要ないため.より利便性が高く.外来患者にも使用できる
III.クマリン系抗凝固薬
クマリン系抗凝固薬はビタミンK拮抗薬の一種で.最も代表的なものはワルファリンである。 ビタミンKの主な昇華構造はメナキノンで.ビタミンK依存性凝固因子の生合成の際に.これらの因子のN末端グルタミン酸側鎖のカルボキシル化に関与し.因子のN末端r-カルボキシグルタミン酸残基はCa2+と結合して血液凝固を促進する。 クマリン系抗凝固薬の薬理作用は.主に環状ジチオスレイトールと酸化ジチオスレイトールとの相互変換を阻害することであり.その結果.ビタミンK依存性凝固因子によるビタミンKの利用が阻害され.プロトロンビン生成因子.第VII因子.第IX因子.第X因子の生合成が阻害され.プロトロンビン時間が延長する。 ビタミンK拮抗薬は.これらの因子が体内である程度枯渇するまで待ってから抗凝固作用を発揮する。 経口抗凝固薬による治療開始後.薬が効果を発揮するまで12～24時間待つ必要があり.抗凝固作用のピークに達するまでには通常36～48時間かかります。 (表1）
表1 経口抗凝固薬の作用発現時間と作用ピーク
作用発現時間（h）
作用ピーク
中止後のプロトロンビンの正常化
新規抗凝固作用
ジクマロールより速い
24～48
48～72h
ワルファリン
12～18
24～72 72
5~6 days
ジクマリン
12~24
24~72
4 days or so
ネオジクマリン
12
24~48
48~72h
IV. アスピリン
アスピリンはシクロオキシゲナーゼ活性を部分的に不活性化し.アラキドン酸の産生を妨げる。 PGG2およびPGH2の産生を阻害し.その結果TXA2合成が減少する。 高用量のアスピリンは血管内皮のシクロオキシゲナーゼを阻害し.その結果.プロスタグランジンのエンドペルオキシド合成が減少し.血管内皮細胞によるPGI2合成が減少する。 PGI2は血管壁表面での血小板の接着と凝集を阻害することにより抗血栓機能を有する。
アスピリンは経口投与後.速やかに完全に吸収される。
アスピリンは経口投与後.迅速かつ完全に吸収され.その大部分は小腸で吸収され.胃で吸収される割合はわずかである。 血漿中濃度は1～2時間でピークに達する。 吸収後は速やかに加水分解されサリチル酸になる。 血漿中半減期は15～20分で.血漿蛋白結合率は41％である。 サリチル酸はアスピリンの主代謝物であり.体内でゆっくりと代謝され.血漿中濃度が高く.2～3時間まで維持される。
アスピリンはTXA2による血小板凝集を不可逆的に抑制する作用があり.単回経口投与による抗血小板作用は5～7日間持続し.これは血小板の生存期間にほぼ匹敵する。 従って.冠動脈バイパス術の少なくとも5日前から投与を中止する必要がある。
アスピリンの主な副作用は胃粘膜の刺激であり.消化性潰瘍のある人には禁忌である。
胃腸症状は.腸溶媒.徐放性.水性溶媒.または食事と一緒に投与することで軽減される可能性がある。 また.平滑筋の痙攣や発疹などのアレルギー反応を引き起こすこともある。
アスピリンは現在.最も一般的に使用されている抗血小板薬であり.急性冠症候群.心筋梗塞の二次予防.PCI.周術期の冠動脈バイパス術において明確な効果を上げている。
V. チクロピジン
チクロピジンはチエノピリジン系化合物で.ADP受容体拮抗薬の一種であり.第I相および第II相の両方でADP誘発血小板凝集を特異的かつ強力に阻害し.不可逆的である。
経口投与により約80％速やかに吸収され.食後には吸収率が20％増加する。 蛋白結合率は98％。 肝臓で生体内変換され.少なくとも20の代謝物があるが.いずれもin vitroでは抗血小板活性を示さない。 チクロピジン250mgを単回経口投与した場合.血中濃度のピーク時間は2時間.半減期は8～12時間である。 抗血小板効果は1回250mgを1日2回.2～4日間連日投与した後に発現し.8～11日後に最も強い効果が認められ.14～21日後に血中濃度が安定する。 効果は投与中止後も数日間維持される（血小板の生存期間に相当）。 重大な副作用は好中球減少症（2.4～4％）と血栓性血小板減少性紫斑病（まれ）である。
いくつかの臨床試験で.チクロピジンは急性冠症候群の治療や心筋梗塞の二次予防において.少なくともアスピリンと同等の効果があることが証明されており.チクロピジンは冠動脈バイパス術後にも静脈橋血管の閉塞率を減少させる目的で使用され.成功を収めている。 しかし.その重大な副作用のために.現在では.より速く作用し.より強力で安全なクロピドグレルに取って代わられている。
VI.クロピドグレル
クロピドグレルはチクロピジンと同様の化学構造を持つチエノピリジン系化合物で.新世代のADP受容体拮抗薬に属する。 クロピドグレルは1998年に米国でプラビックスの商品名で初めて上市され.2001年8月には中国でも発売された。 現在ではチクロピジンに取って代わっている。
クロピドグレルは.その活性代謝物（SR26334）を介して血小板表面のアデニル酸シクラーゼ共役型ADP受容体に選択的かつ不可逆的に結合することにより.ADPを介した血小板凝集および粒子状物質の放出を阻止し.ADPによる活性化血小板膜糖タンパク質IIb/IIIaへのフィブリノゲン結合を阻害する。 クロピドグレルの抗血小板作用は用量依存的である。
経口クロピドグレルは速やかに吸収され.食物や酸抑制剤の影響を受けない。 SR26334のピーク時間は1時間である。 >SR26334の薬物濃度および有効薬物濃度は.クロピドグレル50～150mgの用量に比例して増加する。 クロピドグレル75mgを1日1回経口投与した場合.血小板抑制効果は3～7日で定常状態に達し.平均抑制率は40～60％に維持される。 血漿中の主要代謝物の消失半減期は8時間であり.血小板機能および出血慣行は.一般に本剤の投与中止後5日以内にベースラインに徐々に戻る。 クロピドグレルとその代謝物は尿と糞便中にそれぞれ50％ずつ排泄される。
クロピドグレルはアスピリンと比較して消化器系の副作用が有意に低く.血液学的副作用はアスピリンと同様である。
[弁手術後の抗凝固療法]
人工弁の表面材料と血液の接触.および弁部位の非生理的な血行力学的特性により.身体の凝固反応が開始され.フィブリンメッシュや血小板凝固塊が形成され.人工弁血栓症が形成されます。 人工弁血栓症は.弁の機能障害と.外れた血栓による塞栓症による重篤な合併症の両方を引き起こす可能性があるため.機械弁と生体弁のいずれを使用した場合でも抗凝固療法が必要となる。 機械弁では生涯にわたる抗凝固療法が必要であるが.生体弁では一般に短期間の抗凝固療法が必要である。
I.抗凝固療法
1.抗凝固療法レジメン
主に以下の3つのレジメンがある：
1)クマリン単独による経口抗凝固療法は.簡便で使いやすく.国内外で最もよく使用されているレジメンであり.中国法が最も一般的である。
2）ヘパリンとクマリンの交差併用.すなわち術後3～5日の早い時期にヘパリンをAPTTが55～70秒になるように静脈内投与し.その間にワルファリンの経口投与を開始する。
3）抗血小板薬とクマリン系抗凝固薬の併用療法は.心臓弁膜症治療ガイドラインACC/AHA 2006で推奨されており.機械弁置換術および/または高危険因子のある場合はアスピリン（75～100mg/日）＋ワルファリン抗凝固療法.生体弁置換術および/または高危険因子のない場合はアスピリン＋ワルファリン抗凝固療法を3月に行い.その後1年以上アスピリン単独療法を行う。
後者の2つのレジメンについては論争がある。 中国の学者の多くは.ワルファリン＋アスピリンやワルファリン＋ヘパリンの併用は塞栓症の発生を減少させないが.出血のリスクを増加させるとして.ワルファリン＋アスピリンやワルファリン＋ヘパリンの併用を推奨していない。 しかし筆者は，弁膜症手術との併用で血栓塞栓症のリスクが高い患者（心房細動，左房が大きい，血栓塞栓症の既往がある，左室不全，凝固亢進状態）においては，後者2つの抗凝固療法レジメンは依然として臨床的価値が高いと考えている。
以下では.経口抗凝固薬ワーファリンの使用に焦点を当てる。
2.抗凝固薬の使用
ワーファリンには維持量と飽和量があります。 維持量投与法とは.ワーファリン1日2.5mgの少量投与を術後1～2日後から開始し.2～3日後に検査結果に応じて投与量を調整する方法であり.飽和量投与法とは.術後1～2日後から5～7.5mg/日の初回投与を2～3日間行い.その後維持量を開始し.検査結果に応じて投与量を調整する方法である。 どちらの方法も5日程度で治療域に達するが.飽和投与法は過剰抗凝固になりやすく.維持投与法の方が安全である。
3.ワルファリンの抗凝固力のモニタリング
ワルファリンの治療量は毒性量に非常に近いため.抗凝固力をモニタリングし.検査結果に応じて投与量を調整する必要があります。
かつては.抗凝固力モニタリングの指標はプロトロンビン時間（PT）であり.正常コントロール値の1.5～2.0倍であることが求められていましたが.国や地域によって検査に使用する試薬のプロトロンビンの供給源が異なることや.ビタミンk依存性凝固因子の活性に対する感度が異なることから.PTを抗凝固力モニタリングの基準として使用することは信頼性に欠けるものでした。
1982年.WHOはプロトロンビン時間(PT)を国際標準化比(INR)に置き換えることを提案しました。INRはInternational Sensitivity Index (ISI)を用いて異なるプロトロンビン試薬の活性を測定するものです。INRはプロトロンビン時間比（PTR）をISI値で指標化した標準化プロトロンビン時間である。
米国での抗凝固療法強度は.1992年まではINR3.0～4.5であったが.大量出血イベントのためINR2.5～3.5に変更され.ACC/AHA2006年ガイドラインでは.ハイリスク因子（心房細動.左室が大きい）の存在に加えて.機械的AVRおよび生体弁形成術後の抗凝固療法強度をINR2.0～3.0.機械的MVR後の抗凝固療法強度をINR2.5～3.5と推奨している。 また，高リスク因子（心房細動，左房が大きい，血栓塞栓症の既往，左室不全，高凝固性）を有する場合の抗凝固療法強度はINR2.5〜3.5である。 一般に，海外の抗凝固療法強度の基準は減少傾向にある。
中国で最も一般的に使用されている抗凝固強度はINR 2.0～3.0であり.これは東洋人の特徴に基づくものであり.外国の基準に基づいています。 INRに基づく大量抗凝固療法に関する研究報告はないため，私たちの患者の特徴に本当に適したINR抗凝固強度の基準を提案することはできませんでした。 近年，中国における多くの報告では，機械的フラップ手術後の抗凝固療法に関連した出血の発生率が血栓塞栓症の発生率よりも有意に高いことが指摘されており，より低い強度の抗凝固療法基準を提唱している。
著者は，中国における機械的弁置換術後の抗凝固療法範囲を低強度（AVR INR 1.8～2.3，MVR，DVR INR 2.0～2.5）とすることを推奨しており，抗凝固療法に関連した出血を減らしつつ，血栓塞栓症を十分に予防できるとしている。
抗凝固療法強度のモニタリングは服薬2日目から開始し.調整期間は通常1～2週間かかり.1～2日に1回測定し.調整期間後は週1回.退院後は月1回.2～3回連続で測定して値が安定していれば3ヶ月に1回測定することができます。
4.抗凝固薬の用量調節
経口抗凝固薬の用量調節は.主に術後数週間の初期に行われます。 経口ワーファリンを長期間服用している患者の中には.数回測定したINRの結果が目標範囲外であったため.用量の調節が必要となる場合があります。 ワーファリンの用量調節は.INR逸脱の程度と.用量調節に対する患者の過去の反応に基づいて行うべきである。5～20％の増減が適切であり.あまり大きな変更はやりすぎになる可能性がある。 5～20％の増減が適切であり.あまり大きな増減はやりすぎになる可能性がある。INRが変化するのは.ストリップから丸数日経過してからであるため.用量調節はあまり頻繁に行うべきではない。
1）抗凝固不全：INRが目標値を下回っている場合は.維持量の1/4または1/8を適宜追加する。 著しい抗凝固不全が続く場合は.薬剤の劣化の有無.投与中の嘔吐や下痢などの攪乱因子の有無などを確認し.必要であれば異なるロットの錠剤に変更するか.他の抗凝固薬に変更する。
2）過剰な抗凝固療法：INRが3.0を超えた場合は維持量を1/4または1/8に減量し.24時間後にINRを再確認する。INRが5.0を超えた場合はワーファリンを中止し.INRが目標範囲内に収まるのを待ってから.より少量から開始する。 出血の兆候がある場合は.ビタミンK3の経口投与.ビタミンK1の静脈内投与.新鮮凍結血漿やプロトロンビン複合体の投与が行われる。
4.人工弁置換術および僧帽弁形成術後の抗凝固療法
人工弁置換術後の血栓塞栓症の発生率は低いが.主に縫合リングの生地の周囲に血栓が形成されやすい留置初期に発生し.リングが完全に内皮化する術後3ヵ月後には有意に減少する。 したがって.生体弁置換術後の抗凝固療法プロトコールは.3月からワルファリンによる抗凝固療法を開始することになっている。 高齢で出血しやすい患者ではアスピリン単独での抗凝固療法も可能である。 人工弁輪留置僧帽弁形成術後の抗凝固療法レジメンは.生体弁置換術後の管理をモデルとしている。 著者は.中国における生体弁置換術および人工弁リング留置による僧帽弁形成術後の抗凝固療法強度をINR1.8～2.3の範囲とすることを推奨しています。 抗凝固療法への干渉
1.クマリン系薬剤の抗凝固作用への干渉
クマリン系薬剤の抗凝固作用を増強または減弱させるいくつかの一般的な薬剤を表2に示します。 薬物
増強
減弱
アルコール
ビタミンK
アロプリノール
睡眠薬
シメチジン
エストロゲン
ステロイド（ステロイド剤）
経口避妊薬
消炎鎮痛剤
リファンピン
キニジン
サリチル酸塩
2.クマリンの作用に対する食事の影響
通常の食事や生活習慣は.抗凝固薬をほとんど阻害しません。 抗凝固薬の用量調節の段階で注意が必要なのは.ほうれん草.キャベツ.カリフラワー.生エンドウなどの野菜や豚レバーなどの肉類にはビタミンKが豊富に含まれているため.プロトロンビン時間を短縮させる可能性があり.適切に増量する必要があることくらいです。
3.その他の要因
高齢で全身状態が悪い患者ほど経口抗凝固薬に敏感で.投与量も少なくてすみます。 また.赤痢.胆道閉塞.急性肝炎.甲状腺機能亢進症.手術.重症感染症など.特定の疾患の影響でビタミンKの吸収が低下し.クマリンの抗凝固作用が増強することがあります。 うっ血性心不全では.肝臓での凝固因子の合成が障害され.経口抗凝固薬に対する感受性が亢進するため.しばしば投与量の減量や抗凝固療法の延期が必要となります。
V. 抗凝固療法の合併症
1.出血
出血は中国における抗凝固療法の最も一般的で重要な合併症であり.その発生率は0.7～10.4％患者年であり.欧米（1.4～2.4％患者年）よりも有意に高い。 出血の発生率と塞栓症の発生率との間には負の相関はない。 出血は一般出血（皮下出血.肉眼的血尿.月経過多.鼻出血.結膜下出血など）と重度出血（入院.輸血.患者の死亡に至る）に分けられる。 頭蓋内出血は抗凝固療法で最も危険な合併症であり.その発生率は患者年の0.3～1％.死亡率は60％である。 ワルファリンによる抗凝固療法中の出血に関連する因子は以下の通りである：1）抗凝固療法の強さ：心臓弁置換術後の抗凝固療法の強さは出血率と密接な関係がある。 近年，過剰な抗凝固療法が術後出血の重要な原因であることが認識され，抗凝固療法の強度は程度の差こそあれ軽減されてきている。2）患者因子：消化管出血の既往，出血性疾患，肝不全，腎不全，高血圧などの血管疾患を有する人は出血しやすく，70歳以上の高齢者では出血率が有意に高い。3）抗凝固療法の期間：抗凝固療法開始後3ヵ月が最も出血しやすい。 4) アスピリンなどの抗血小板薬の併用 5) 人種：非白人は白人に比べて出血リスクが有意に高く，抗凝固療法は出血予防に重点を置くべきである。
2.人工弁血栓症および血栓塞栓症
機械弁手術後の塞栓症発生率は.欧米の文献では約2.0～3.8％患者年であると報告されているが.中国では0.3～1.48％患者年と低いことが報告されている。 2）心臓弁置換術の部位：AVRは最も塞栓症発生率が低く（0.17-2.3％患者年）.MVRはその約2倍（1.3-4.0％患者年）.二重弁置換術（DVR）は最も塞栓症発生率が低い。 (3）抗凝固療法強度：抗凝固療法強度が不十分だと塞栓症になりやすい。 4）その他の因子：心房細動.巨大左房.左心不全はすべて塞栓症の危険因子である。

1.抗凝固療法中の非心臓手術の対応
弁置換術後に他の理由で手術が必要になった場合.抗凝固療法と手術の対応は以下の4種類に分けられる。
1）非停止型抗凝固療法：透明縫合や胸腔穿刺など.手術部位を圧迫して止血できる体表面上の軽微な手術であれば.非停止型抗凝固療法を行わずに行うことができる。 しかし.手術部位が深い場合や局所圧迫による止血が不可能な場合は.抗凝固療法を行ってはならない。
2）抗凝固療法の延期：弁置換術後に抗凝固療法を開始していない場合で，何らかの理由で緊急手術が必要になった場合は，抗凝固療法の開始を延期する。 体外循環術後は血小板が著しく減少していることが多いため.術後早期の緊急手術に対する抗凝固療法開始を延期することは可能である。患者の食事が正常に戻っていないこと.ビタミンKの摂取制限があること.肝機能が低下していること.薬物療法によってプロトロンビン時間が延長することが多いためである。 例えば.気管切開.急性腎不全に対する腹膜透析.ふくらはぎの部分壊死剥離術などです。
3）抗凝固療法の中止：弁置換術後に抗凝固療法が開始され.緊急手術が必要な場合は.抗凝固療法を中止してビタミンK120mgを静脈内投与し.4～5時間後にプロトロンビン時間を再検査し.正常値または正常値に近い値であれば手術を行うことができます。 K1注射後すぐに手術を行い.緊急事態を回避する。 術中は出血を注意深く止め.注射後4時間後にプロトロンビン時間を再検査し.出血がないことを確認してから切開部を縫合して手術を終了する。 術後48時間から経口抗凝固療法を再開する。 ビタミンK1によるクマリン系抗凝固療法を中止した症例では.1週間以上クマリン系抗凝固療法が無効となることがあり.ヘパリンとクマリンの交差併用による抗凝固療法を再開することがある。
4）抗凝固療法の中断：フラップ置換術後に選択手術が必要な場合は.手術の2～3日前から抗凝固療法を中断し.プロトロンビン時間が正常に近いことを確認してから手術を行い.術後48時間後から再抗凝固療法を開始することができる。 頭蓋手術の場合は術後6週間から抗凝固療法を再開しなければならない。
2.妊娠可能な年齢の女性における抗凝固療法
フラップ置換術後の妊娠可能な年齢の女性における抗凝固療法は.通常.男性患者と大きな違いはありませんが.月経量.経口避妊薬.妊娠.出産などの特別な状況下では異なります。
1）月経
術前の月経が正常な女性では.フラップ置換術後に抗凝固薬を服用している患者の多くは.術前に比べて月経量が増加するため.月経開始の前日から月経がほぼ消失する前日まで.ワーファリンの服用を中止するか.ワーファリンの服用量を半減することができる。 術前に定期的な機能性子宮出血がある患者では.術後の抗凝固療法により月経期間が延長したり.月経量が増えたりする可能性がある。 出血量が多い場合はビタミンK1を注射して止血し.毎回薬で止血しながら大出血を繰り返す場合は.マイクロ波治療や子宮摘出術を行うこともある。
2）経口避妊薬
今日使用されている避妊薬のほとんどは.エストロゲンとプロゲスチンのペアから成っています。 エストロゲンは経口抗凝固薬の効果を低下させ.血栓塞栓症のリスクを高めます。 このため.適時プロトロンビン時間をチェックし.薬の量を調節することが重要である。 両タイプの薬を定期的に服用するようになれば.追加の検査回数を増やす必要はない。
3）妊娠・出産
妊娠は母体に2つのリスクをもたらします：第一に心臓への過負荷.第二に妊娠中の母体血液の高凝固性です。 弁置換術後の血行動態と心機能は著しく改善するため.弁置換術後2～3年は妊娠が可能である。
妊娠中の抗凝固療法については議論があります。 クマリンは有効な抗凝固薬であり.投与も容易であるが.胎盤関門を通過して胎児に移行する可能性があり.催奇形性が高い。 ヘパリンは高分子量であり.胎盤を通過しないが.抗凝固作用が弱く.使用が不便である。 これまでの妊娠中の抗凝固療法は.妊娠初期と分娩2週間前にヘパリンを使用し.それ以外の期間はワルファリンを経口投与するというものであった。 しかし.臨床ではこのレジメンの運用は困難であり.ワルファリン抗凝固療法のみでは流産率や催奇形率に有意差はない。 近年.海外ではワルファリン抗凝固療法による胎児催奇形率は著しく低下しているが.中国ではワルファリンの使用量が減少したためと思われるが.胎児催奇形性は報告されていない。 したがって.妊娠中の単回低用量（5mg/日未満）抗凝固療法レジメンの使用は.安全かつ確実である。
高凝固状態や循環過負荷のために妊娠中の患者を終了させることがありますが.通常は妊娠3ヵ月目までに終了させます。 妊娠中絶時の抗凝固療法は手術の2～3日前から中止し.プロトロンビン時間が正常であることを確認してから手術を行い.術後48時間後に再開する。
分娩予定日の1～3週間前から入院して経過を観察し.経口抗凝固薬を中止しない場合は帝王切開が適切である。 まずプロトロンビン時間をチェックし.子宮収縮が始まってからビタミンK 120mgを筋肉内投与し.3～5時間後に再検査する。 プロトロンビン時間が正常に近ければ.帝王切開で胎児を取り出すことができる。 新生児には臍静脈からビタミンK15mgを投与する。母乳には抗凝固剤が含まれているので.授乳は中止する。 術後48～72時間後に抗凝固療法を再開する。
[冠動脈手術後の抗凝固療法]
冠動脈バイパス移植術後の抗血栓療法の主な目的は.バイパス移植血管の閉塞を予防することである。 伏在静脈グラフト血管の閉塞率は術後1ヵ月で10～15％，術後1年で25％，2～5年では年間2～4％の新規閉塞がみられ，術後10年の閉塞率は50％に達する。 一方.左内乳腺動脈の10年閉塞率は約10％である。
伏在静脈グラフト血管の病理学的変化はいくつかの段階に分けられる：1）初期段階（術後1ヶ月）は主に技術的原因による血小板凝集と血栓症である；2）中間段階（術後1ヶ月から1年）は血小板を介した内膜過形成と血栓症であり.動脈硬化性プラーク形成の初期段階に相当する；3）後期段階（術後1年以上）は静脈の ブリッジ内のアテローム性動脈硬化病変が徐々に悪化する。
2004年のACC/AHA治療ガイドラインで推奨されている冠動脈バイパス術の周術期における抗凝固療法は以下の通りである：
1.手術5～7日前からアスピリンとクロピドグレルを中止する。 低分子ヘパリンの皮下投与に切り替え.低分子ヘパリンは手術12時間前に中止する。
2.手術後（抜管後）できるだけ早く抗血小板療法を開始し.抜管が不可能な場合は手術12時間後に低分子ヘパリンまたはヘパリンに切り替える。
3.従来の体外循環下冠動脈バイパス術後の術後抗凝固療法はアスピリン単独で可能であり.非体外循環下冠動脈バイパス術後の術後抗凝固療法はアスピリンとクロピドグレルの併用療法が推奨される。 抗血小板薬の用量：アスピリン100mg/日.クロピドグレル300mg/日を初日に.それ以降は75mg/日を初日に投与する。
4.以下のハイリスク因子がある場合は.術後早期にヘパリンによる抗凝固療法を追加する：1)血液凝固能亢進状態.2)冠動脈内膜剥離術患者.3)血管内径が1.0mm未満で再疎通が不完全な遠位吻合部を有する広範な冠動脈病変.4)術中の血管吻合が最適でない場合。
[心臓手術後の心房細動における抗凝固療法]
心房細動は心臓手術後に最もよくみられる不整脈であり.その発生率は手術の種類に関連している。 CABG後の心房細動の発生率は20〜30％であるが.複合弁置換術後の心房細動の発生率は57％とはるかに高く.ほとんどの患者は24時間以内にリズムを整えることができるが.その機序はまだ不明である。 心房細動は心前庭疾患を有する患者ではまれにしかみられず.右心房の拡大と関連している。 術前の心房細動の既往.左房拡大.高齢.左心機能低下.低マグネシウム血症.低カリウム血症は術後心房細動発症の危険因子である。
心房細動は脳卒中の独立した危険因子であり.脳卒中の発症率は60歳未満で1.5％.80〜90歳では23.5％に増加する。したがって.心房細動の治療の基本は心室拍出量のコントロールと血栓性合併症の予防に基づく抗凝固療法である。
2006年8月.ACC/AHA/ESCは共同で心房細動の治療ガイドラインを更新し.2001年版をベースに.近年発表された大規模臨床試験を統合し.心房細動の長期治療の中心となる血栓塞栓療法の内容を充実させ.心臓手術後の心房細動に対する抗血栓療法の参考となるガイドラインを発表した。
1.心房細動に対する抗血栓療法の重要性が強調され.孤立性心房細動や禁忌の場合を除き.すべての心房細動患者の血栓塞栓症予防に抗血栓薬が推奨される。
2.脳卒中の危険因子層別化基準に基づいて.適切な抗血栓療法戦略を決定することが重視される。
危険因子には3つの段階があり（表3）.1つの高危険因子または2つの中危険因子を有する患者はINR 2.0～3.0の有効抗凝固強度でワルファリン抗凝固療法を選択することが推奨され.1つの中危険因子のみを有する患者はアスピリンまたはワルファリンを選択することができ.脳卒中の危険因子を有しない患者はアスピリン抗凝固療法を選択することができる。 (表4）
表3 2006年版ガイドラインにおける危険因子の分析
危険因子
証明されていないか弱い危険因子
中等度の危険因子
高度の危険因子
女性
年齢≧75歳
脳卒中.TIAまたは塞栓症の既往
年齢65～74歳
高血圧
僧帽弁狭窄症
冠状動脈性心疾患
心不全
心臓弁置換術後
甲状腺中毒症
左室駆出率<=35%
糖尿病
表4 心房細動に対する抗凝固療法
リスクカテゴリー
治療の推奨
リスク因子なし
アスピリン81～325mg/日 325mg/d
中等度危険因子1つ
アスピリン81～325mg/dまたはワルファリン（INR 2.0～3.0.目標2.5）
高等度危険因子1つまたは中等度危険因子1つ以上
ワルファリン（INR 2.0～3.0.目標2.5）
3.臨床においてワルファリンに代わる治療法がない。 心房細動の抗凝固療法において.ワルファリンに代わる新しい薬剤はない。
4.洞調律への変換のための抗血栓療法：1) 選択的変換：48時間以上の心房細動に対しては.電気的蘇生.薬理的蘇生にかかわらず.蘇生の3週間前と4週間後に経口抗凝固療法（INR 2.0-3.0）が必要である。 その後.除細動を行う。 その後.4週間の経口抗凝固療法を行う。
5.心臓弁置換術後の心房細動患者では.弁置換術の抗凝固プロトコールに従って抗凝固療法を行う。
6.心房細動を合併した冠動脈疾患患者では，抗凝固療法の選択が臨床管理上の課題となっている。 低強度の抗凝固療法と抗血小板療法は抗血小板療法単独より優れているとはいえず，中強度の抗凝固療法と抗血小板療法の併用は必然的に患者を出血の危険にさらす。 新ガイドラインでは，心房細動を合併した安定冠動脈疾患で塞栓症のリスクが高い患者では，アスピリンを用いずに中等度の抗凝固療法を選択することが可能であり，また，変更用量の抗凝固療法は虚血性イベントと心血管イベントの両方の予防に有効であると専門家は勧告している。
しかし.PCIや冠動脈バイパス術後の心房細動患者では.抗血小板薬が重要である。 直接的なエビデンスはまだないため.ガイドライン作成専門家グループはこのような状況に対して.低用量アスピリン（1日100mg以下）および／またはクロピドグレル（1日75mg）を併用したワルファリン抗凝固療法をコンセンサスとして推奨しているが.これは出血リスクの増加につながるため.抗凝固療法の用量強度を調節する注意が必要である。
【要約】
1.心臓手術後によく使用される抗凝固薬は以下の通りである：
2.機械弁または生体弁の手術後には抗凝固療法が必要である。 機械弁は生涯抗凝固療法が必要ですが.生体弁や僧帽弁形成術は一般的に術後3ヵ月は抗凝固療法が必要です。
3.弁膜症手術後の抗凝固療法は.クマリン系薬剤であるワーファリンの単回経口投与が国内外で最も一般的に用いられています。 投与方法には維持投与と飽和投与の2つがある。
4.プロトロンビン時間（PT）の代わりに国際標準比（INR）が用いられる。