承認日
改訂年月日
デュタステリド・ソフトジェルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：デュタステリド・ソフトカプセル
英語名：Dutasteride Soft Capsule
羽生ピンイン: Dutaxiong’an Ruanjiaonang
原材料名
本製品の有効成分はデュタステリドである。
化学名：（5α，17β）-N-｛2，5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝-3-オキソ-4-アザンドロスト-1-エン-17-カルボキサミド。
化学構造式。
分子式：C27H30F6N2O2
分子量：528.5
特徴】.
本品はソフトカプセルで.内容物は無色または淡黄色の透明な油状物質である。
効能・効果
前立腺肥大症を伴う中等度から重度の前立腺肥大症症状の治療.前立腺肥大症に伴う急性尿閉（AUR）や手術のリスクを軽減する。
仕様]・・・。
0.5mg
用法・用量］
成人（高齢者を含む）。
1日1回1カプセル（0.5mg）を目安に経口投与する。 カプセルは.内容物が口腔咽頭粘膜を刺激するため.噛んだり開封したりせず.丸呑みにしてください。 カプセルは.食事の有無にかかわらず.服用することができます。 治療初期には症状の改善が見られるものの.治療効果が得られるまでには6ヶ月程度を要します。 高齢者では投与量の調節は必要ない。
腎臓の障害。
デュタステリドの薬物動態に及ぼす腎障害の影響は検討されていない。 腎障害のある患者には用量調節は必要ない（［薬物動態］の項参照）。
肝機能障害。
肝障害がデュタステリドの薬物動態に及ぼす影響については検討されていない。 ただし.軽度から中等度の肝障害のある患者には注意して使用すること（[PRECAUTIONS]/[PHARCOSYNTHESIS]を参照）。 本剤は.重篤な肝障害のある患者には禁忌である（【禁忌】）。
[副反応】をご覧ください。］
同種の海外臨床試験データ
デュタステリド単独またはタムスロシンとの併用による臨床試験で報告された有害事象。
デュタステリドとタムスロシンの併用療法は.中国では承認されていません。
主な副作用は.インポテンス.性欲減退.乳房障害（乳房肥大.痛みなど）.射精障害などでした。 タムスロシン併用時の主な副作用は.インポテンス.リビドー減退.乳房疾患（乳房肥大.疼痛など）.射精障害.めまいなどでした。 射精障害発生率は.併用療法で11％.デュタステリド単独療法で2％.タムスロシン単独療法で4％であった。
単剤プラセボ対照臨床試験において.投与群の4％.プラセボ群の3％が副作用により試験から脱落し.脱落に至った最も多い副作用はインポテンス（発現率1％）であった。
投与中止に至った副作用の発現率は.タムスロシンの臨床試験で6％.デュタステリドまたはタムスロシンの単独投与で4％であった。 すべての治療群において.投与中止に至った最も一般的な有害事象は勃起不全でした（発現率1％～1.5％）。
BPHに対するデュタステリド単独投与
2年間のプラセボ対照二重盲検第III相臨床試験において.4300人以上の前立腺肥大症の男性が.プラセボまたはデュタステリド0.5mg/日投与に無作為に割り付けられ.その後2年間のオープン延長試験が実施されました。 二重盲検試験において.デュタステリドを投与された2167名の患者さんのうち.投与1年目と2年目にそれぞれ約1772名と1510名が.続く2年間のオープン延長試験の3年目と4年目にそれぞれ1009名と812名が副作用を経験しています。 表1より，発現率が1％以上の治療群では，プラセボ群に比べ副作用の発現率が高いことが示された。
表1.24ヶ月以上の治療期間において.デュタステリド投与群の発現率がプラセボ投与群の発現率を1％以上上回った副作用（無作為化二重盲検プラセボ対照試験）
副作用発現期間 0-6月 7-12月 13-18ヶ月 19-24ヶ月 Dutasteride n=2167n=1901n=1725n=1605 Placebo n=2158n=1922n=1714n=1555 Impotencea Dutasteride 4.7% 1.4% 1.0% 0.8% Placebo 1.7% 1.5% 0.9% 0.7% 1.7% 1.7% 0.5% 0.9% 1.7% 1.7% 0 性欲減退a デュタステリド 3.0%0.7%0.3%0.3%placebo 1.4%0.6%0.2%0.1% 射精障害a デュタステリド 1.4%0.5%0.5%0.1%placebo 0.5%0.3%0.1%0.0% 乳房障害b デュタステリド 0.5%0.8%1.1%0.6%placebo 0.2%0.3% 0.3%. 0.1%a これらの性機能に関する副作用は.デュタステリド（単剤およびタムスロシンとの併用）の治療に関連するものであった。これらの副作用は.投与終了後も持続しました。 この後遺症におけるデュタステリドの役割については.決定することができませんでした。
b 乳房痛.乳房肥大を含む。
長期治療（最長4年）
高悪性度前立腺癌のリスク：REDUCE試験は.血清PSA値が2.5ng/ml～10ng/mlで.過去6ヵ月間に前立腺穿刺生検が陰性の50～75歳の男性8231名を登録した無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。これらの被験者は.プラセボ（n=4126）またはデュタステリド1日0.5mg（n=4105）を4年間投与する群に無作為に割り付けられた。 これらの被験者の平均年齢は63歳で.91％が白人であった。 これらの被験者は.2年目と4年目にプロトコルで要求された前立腺穿刺生検を受けるか.臨床的に適応があればプロトコルによらない生検を受けた。 本剤投与群（1.0%）は.プラセボ投与群（0.5%）と比較して.グリソンスコア8～10の前立腺癌にかかるリスクが高かった（【注意】を参照）。 別の5a-還元酵素阻害剤（フィナステリド5mg）をプラセボとして用いた7年間の対照試験では.グリソンスコアが8から10の同様の前立腺がんも発生しました。 (フィナステリド群1.8％.プラセボ群1.1％）。
デュタステリドを服用している前立腺癌の患者さんには.臨床的な有用性は認められませんでした。
生殖器系及び乳房の疾患：デュタステリドをBPHの治療に用いた4年間の3つのプラセボ対照臨床試験において.治療期間の延長が生殖器系（インポテンツ.性欲減退.射精障害）及び乳房疾患の副作用を増加させるというエビデンスは認められませんでした。 3つの試験において.乳がんの発生は.投与群に1例.プラセボ群に1例と報告されています。 4年間のCombAT試験.4年間のREDUCE試験ともに治療群では乳がんは報告されていない。
デュタステリドの長期投与と男性乳房腫瘍の関係は不明です。
α拮抗薬併用療法：4年間の二重盲検試験において.4800名以上の男性前立腺肥大症患者が.デュタステリド0.5mg/日.タムスロシン0.4mg/日.併用療法（デュタステリド0.5mgとタムスロシン0.4mg/日）に割り付けられ.1623名がデュタステリド単独療法.1611名が併用療法を受けています。 1623名の被験者にデュタステリド単剤.1611名の被験者にタムスロシン単剤.1610名の被験者に併用療法が投与されました。 デュタステリドまたはタムスロシン単独投与に比べ.併用療法で発現率が1％以上となった副作用の報告を表2にまとめました。
表2 デュタステリドまたはタムスロシン単独投与に比べ.併用投与で1％以上の副作用の発現率が高いとの報告（無作為化二重盲検プラセボ対照試験プール済み）
副作用発現までの期間 1年 0-6ヶ月 7-12ヶ月 2年 3年 4年 配合剤 an=1610n=1527n=1428n=1283n=1200 デュタステリド n=1623n=1548n=1464n=1325n=1200 タムロシン n=1611n=1545n=1468n=1281n=1200 1112 射精障害b,c 複合体 7.8%1.6%1.0%0.5%<0.1% デュタステリド 1.0%0.5%0.2%0.3% タムスロシン 2.2%0.5%0.2%0.3% インポテンツc,d 複合体 5.4%1.1%1.8%0.9%0.4% デュタステリド 4.0%1.1%… 1.6%0.6%0.3% Tamsulosin2.6%0.8%1.0%0.6%1.1% 性欲減退 e 併用 4.5%0.9%0.8%0.2%0.0% Dutasteride3.1%0.7%1.0%0.2%0.0% Tamsulosin2.0%0.6%0.7%0.2%<0.1% 乳腺疾患 f 併用 1.1%1.1%0.8%0.9%0.6%Dutasteride0.9%0.9%1.2%0.5%0.7%Tamsulosin0.4%0.4%0.4%0.2%0.0%Dizziness Co-administration1.1%0.4%0.1%<0.1%0.2%Dutasteride0.5%0.3%0.1%<0.1%<0.1% タムスロシン 0.9%0.5%0.4%<0.1%0.0%a 併用療法：デュタステリド 0.5mg 1日1回とタムスロシン 0.4mg 1日1回。
b フリガナ.逆行性射精.精液量減少.オルガスム減少.逆説的オルガスム.遅漏.射精障害.失敗射精.早漏が含まれる。
c これらの性機能に関する副作用は.デュタステリド治療（単剤およびタムスロシンとの併用）に関連するものです。これらの副作用は.治療を中止した後も持続します。 この持続性におけるデュタステリドの役割は明らかにされていない。
d 勃起不全.性衝動不全を含む。
e 性欲減退.性交疼痛症.性欲減退.性機能障害.男性性機能障害などが含まれます。
f 乳房肥大.男性型女性型乳房.乳房腫脹.乳房痛.乳房圧痛.乳頭痛.乳頭腫脹を含む。
心不全
CombAT試験において.4年間の治療後.心不全の発生率は.デュタステリド2/1623（0.1％）.タムスロシン9/1611（0.6％）の単剤療法よりも併用療法（12/1610.0.7％）で多くなっています。 心不全は.デュタステリド服用患者における前立腺がんの進行を評価する4年間のプラセボ対照試験のみで評価され.デュタステリド服用被験者（26/4105人）の心不全発生率は0.6％.プラセボ服用被験者（15/4126人）は0.4％であった。 2つの試験で心不全を発症した被験者の大半は.心不全のリスク上昇に関連する合併症を発症していました。 したがって.不揃いな心不全のデータの臨床的意義は不明である。 デュタステリド単剤およびタムスロシンとの併用と心不全の結果との因果関係は確立されていない。 心血管系有害事象の発生率の不均衡は.いずれの試験においても認められませんでした。
市販後の経験
デュタステリドの市販後の使用により.以下の副作用が確認されました。 これらの副作用は.母集団が不明確なボランティア被験者を対象に報告されたものであるため.副作用の発現率を正確に推定することはできず.薬剤曝露量との因果関係を確定することはできません。以下の副作用は.重症度.報告頻度.デュタステリドとの相関の可能性などを総合的に考慮して決定しました。
免疫系障害：発疹.そう痒.蕁麻疹.局所的な膨疹.重篤な皮膚反応.血管浮腫などのアレルギー性反応。
悪性腫瘍：男性乳がん。
精神障害：感情的な抑うつ状態。
生殖・乳房障害：精巣痛.精巣の腫れ。
皮膚及び皮下組織障害：脱毛症（主に体毛の減少）.多毛症。
禁忌事項
本製品の使用は.以下のグループには禁忌とされています。
1.本剤の成分.他の5αリダクターゼ阻害剤.賦形剤のいずれかに過敏な人。
2.妊娠中の方 動物を用いた生殖発生毒性試験において.本製品は雄の胎児の生殖器官の発達を阻害することが示された。 したがって.妊婦が本製品を使用すると.胎児に障害を与える可能性があります。 本剤を妊娠中又は妊娠準備中の患者に使用する場合には.胎児に対する潜在的な危険性を患者に説明すること（［使用上の注意］.［妊娠中及び授乳中の女性への使用］を参照）。
3.女性（［使用上の注意］.［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項を参照）。
4.小児および青年（[小児用法]の項参照）。
5.重篤な肝障害（［薬物動態］の項参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
カプセルからの漏出
デュタステリドは皮膚から吸収されるので.女性.小児および青年は漏れたカプセルに接触しないようにすること（【妊娠・授乳期】の項参照）。 万一.漏れたカプセルに誤って触れた場合は.触れた部分をすぐに石鹸と水で洗う必要があります。
肝障害
デュタステリドは肝疾患のある患者での臨床試験は行われていないが.デュタステリドの代謝経路が広く.半減期が3～5週間であることから.軽度から中等度の肝障害を有する患者では慎重に使用すること（［用法］／［禁忌］／［薬物動態］の項参照）。
前立腺特異抗原（PSA）に対する影響と前立腺癌の検出におけるPSAの役割
血清中の前立腺特異抗原（PSA）濃度は.前立腺がんを発見するための重要な指標である。 臨床試験では.本製品を3～6ヶ月間投与したところ.前立腺肥大症.さらには前立腺癌の患者さんにおいて.血清PSA濃度が約50％低下しました。 個人差はありますが.ベースラインのPSA値（1.5-10ng/ml）の全範囲において.PSAの約50％の減少が予想されます。 また.本製品は前立腺癌患者において血清PSΑの減少につながる可能性があります。 デュタステリドを服用している男性におけるPSΑを解釈するためには.治療開始後少なくとも3ヶ月で新たにPSΑのベースラインを設定し.その後定期的にPSΑをモニターする必要があります。 本製品による治療中に自己最小PSA値の上昇が確認された場合.前立腺癌の存在または本製品による治療のコンプライアンス不良の兆候である可能性があり.これらの値が5α-還元酵素阻害剤の投与を受けていない男性の正常範囲内にある場合でも.慎重に評価する必要があります。 本製品を服用している患者さんでは.PSA値を解釈する際に.以前のPSA値と比較することが重要です。 また.本製品を服用しないことで.PSΑの検査結果に影響を与える可能性があります。 したがって.本製品を3ヶ月以上投与された患者さんの分離されたPSΑ値を解釈する際には.PSΑ値を2倍にして.本製品を投与されていない患者さんの正常範囲と比較する必要があります。 本製品による治療の適用は.新たな基準値が設定された後の前立腺癌の補助的診断手段としてのPSAの使用には影響しない。 本製品の効果にもかかわらず.遊離型PSΑと総PSΑの比率は安定しています。 臨床医が本製品で治療した患者の前立腺癌の発生を監視するための補助として遊離PSΑパーセンテージを使用することを選択した場合.PSΑ値を確認する必要はない。 デュタステリドとタムスロシンの併用は.デュタステリド単独と同様の血清PSΑの変化をもたらした。 前立腺肥大症の患者においては.本剤の投与開始前に直腸診等の前立腺癌の検査を行い.投与後も定期的に検査を行うこと。
高悪性度前立腺癌のリスク増加
50～75歳の被験者を対象とした4年間の研究では.登録前の前立腺がん組織生検は陰性で.ベースラインのPSA値は2.5ng/mlから10ng/mlであった（REDUCE試験）。 グリソンスコア8～10の前立腺癌の発生率は.プラセボ群（0.5％）に比べ本剤投与群（1％）で高かった（【副作用】を参照）。 一方.グリソンスコアが5-6または7-10の前立腺癌の発生率は増加しなかった。 デュタステリドと高悪性度前立腺癌の因果関係は確認されていない。 群間の数値のアンバランスの臨床的意義は不明である。 本剤を服用している患者さんは.PSA検査等.前立腺癌のリスクを定期的に評価する必要があります。
当初デュタステリド化学予防試験（REDUCE）に登録された患者の2年間の補足的追跡研究では.前立腺がんの新規診断率は低く（デュタステリド群［n=14.1.2％］.プラセボ群［n=7.0.7％］）.グリーソンスコア8～10の前立腺がんの新規発生例はなかった。
7年間のプラセボ対照臨床試験で.別の5a-還元酵素阻害剤（フィナステリド5mg）を服用している患者において.グリーソンスコアが8～10の前立腺がんの発生率も増加した（フィナステリド群1.8％.プラセボ群1.1％）。 長期追跡（最長18年）により.全生存率（リスク比.1.02；95％信頼区間：0.97-1.08）または前立腺がん診断後の生存率（リスク比.1.01.95％信頼区間：0.85-1.20）について.フィナステリド群とプラセボ群に統計的有意差がなかったことが示された。
5α-リダクターゼ阻害剤は.高悪性度前立腺癌の進行リスクを高める可能性があります。 5α-リダクターゼ阻害剤の前立腺体積減少効果や試験関連因子がこれらの試験結果に影響するかどうかは不明である。
心血管系有害事象
2つの4年間の臨床試験（CombAT試験及びREDUCE試験）において.本剤とα受容体拮抗剤（主にタムスロシン）の併用投与を受けた被験者の心不全（主に心不全及び鬱血性心不全の複合イベント）の発生率が.併用投与を受けなかった被験者に比べ高かった。 いずれの試験においても，心不全の発生率は1％以下と低く，試験により差があった。 いずれの試験においても.心血管系有害事象の群間不均衡は認められませんでした。 本剤（単独またはα受容体拮抗剤との併用）と心不全との因果関係は確認されていない。
プラセボまたは薬剤対照の無作為化臨床試験12試験（n=18,802）のメタ解析において.デュタステリド投与中の心血管有害事象のリスクを評価（対照群との比較）した結果.心不全（RR 1.05.95％信頼区間：0.71.1.57）.急性心筋梗塞（RR 1.00.95％信頼区間：1.57）などが挙げられました。 信頼区間：0.77.1.30）.脳卒中（RR 1.20.95％信頼区間：0.88.1.64）は.有害な心血管イベントの統計的有意な増加は認められませんでした。
乳がん
臨床試験中および市販後に受けた男性における乳がん事象の報告は.比較的まれであった。 しかし.疫学的研究によると.5α-リダクターゼ阻害剤の使用によって男性乳がんのリスクが高まることはないとされています。 臨床医は.しこりや乳頭分泌物などの乳房組織の変化を直ちに報告するよう患者に指導する必要があります。
その他の尿路系疾患の評価
本製品による治療を開始する前に.同様の症状を引き起こす可能性のある他の泌尿器科疾患について検討する必要があります。 また.前立腺肥大症と前立腺がんが併存している場合もあります。
胎児へのリスク
妊娠中の方は.本製品に触れないでください。 デュタステリドは皮膚から吸収され.偶発的な胎児死亡を引き起こす可能性があります。 妊婦がこぼれた製品に接触した場合は.接触部を直ちに石鹸と水で洗うこと（［妊娠と授乳］／［薬物動態］の項参照）。
献血
デュタステリドの最終投与後.少なくとも6ヶ月間は献血を行わないこと。 この延長期間中に体内に残ったデュタステリドが輸血によって妊婦に影響を与えることを阻止することが目的です。
精液の特性による影響
18歳から52歳の健常者（デュタステリド27名.プラセボ23名）を対象に.デュタステリド0.5mgの1日投与量について.52週間の投与期間および投与後24週間の追跡調査により精液特性への影響を検討しました。 52週時点において.プラセボ群におけるベースラインの変化を補正すると.デュタステリド群におけるベースラインの総精子数.精液量.精子運動率の平均減少率はそれぞれ23％.26％.18％であった。 精子濃度および精子形態には影響がなかった。 治療後24週間のフォローアップでは.デュタステリド群の総精子数の平均変化率はベースライン時の23％以下を維持した。 精液パラメータの平均値は.52週目に精子数が90％以上減少し.24週目の追跡調査で部分的に回復したデュタステリド群の2名を除き.すべての時点で正常範囲にとどまり.臨床的に有意な変化の所定の基準（30％）を満たさなかった。 個々の患者におけるデュタステリドの精液特性に対する生殖能力への影響の臨床的意義は不明である。
運転や機械操作の能力への影響
デュタステリドの薬力学的特性から.デュタステリドによる治療は.運転または機械操作の能力に影響を与えないと予想されます。
妊娠中および授乳中の女性への使用について］。
妊娠レベルX。本製品は.妊娠中または妊娠を計画している女性には禁忌である。 本製品は.女性には禁忌です。
受胎能力
18～52歳の健常者（デュタステリド：27名.プラセボ：23名）を対象に.デュタステリド0.5mg/日の精液特性に対する影響を52週間の投与期間および24週間の投与後フォローアップで評価した。 52週時点における.総精子数.精液量.精子運動率のベースラインからの減少率の平均は.それぞれ23%.26%.18%でした（プラセボ群におけるベースラインからの変化で調整した場合）。 精子濃度および精子形態には影響がなかった。 24週間の追跡調査後.デュタステリド群の総精子数の平均変化率は.ベースライン値より23％減少したままであった。 すべての精液パラメータの平均値はすべての時点で正常範囲内にあり.事前に定義された臨床的有意差の条件（30％）を満たしていなかったが.デュタステリド群では2名の被験者が52週目にベースラインから90％以上の精子数の減少を示し.24週間のフォローアップ期間中に部分的に回復した。 デュタステリドの精液特性への影響が.個々の患者の妊孕性に及ぼす臨床的意義は不明である。
妊娠中の方
デュタステリドは.女性では研究されていません。
本製品は.テストステロンが正常な男性器の発達に不可欠な性ホルモンであるジヒドロテストステロン（DHT）に還元されるのを阻害する5aリダクターゼ阻害剤である。 動物における生殖発生毒性試験において.デュタステリドは雄性胎児の生殖器の正常な発達を阻害した。 従って.妊婦に使用した場合.本製品は胎児毒性を引き起こす可能性があります。 本製品を妊娠中または妊娠準備中に使用する場合は.胎児への潜在的な危険性について助言する必要がある。 他の5α-還元酵素阻害剤と同様に.患者のパートナーが妊娠中または妊娠の危険性がある場合には.精液にパートナーがさらされないようにコンドームを使用するよう患者に指導すること。
5a-還元酵素阻害剤は.生理学的にテストステロンからジヒドロテストステロンDHTへの変換を阻害するため.男性乳児の生殖器奇形を引き起こす可能性があります。 症状は.5a-リダクターゼの遺伝子異常を持つ男性の胎児に見られるものと類似しています。 デュタステリドは経皮吸収されます。 胎児への曝露の可能性を避けるため.妊娠中または妊娠準備中の女性は本製品に曝露しないでく ださい。 漏出したソフトゲルに接触した場合は.接触部を直ちに石鹸と水で洗うこと（［使用上の注意］参照）。 デュタステリドは精液中に分泌される。 デュタステリドを投与された男性では.精液中の最高濃度は14ng/mlであった。 これは.体重50kgの女性がデュタステリドを投与された男性と毎日性交し.5mlの精液を受け取った場合に検出されるデュタステリドの濃度0.0175ng/mlに相当する（100％取り込まれると仮定）。 動物実験では.この濃度は雄の生殖器奇形を引き起こす最小濃度の100倍に相当します。 デュタステリドは.ヒト精液中のタンパク質と高度に結合しています（96％以上）。 これにより.デュタステリドの膣内吸収量が減少する可能性があります。
授乳中の女性
本製品は.授乳中の女性を含む妊娠可能な年齢の女性には禁忌とされています。 デュタステリドがヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。
小児用
本製品は.小児および青年には禁忌である。
老人用
デュタステリドを投与した2167名の男性患者を対象とした3つの臨床試験において.その60％が65歳以上の高齢者であった。
デュタステリドが投与された2167名の男性患者を対象とした3つの臨床試験において.60％が65歳以上.15％が75歳以上であった。 安全性・有効性については.これらの被験者とそれより若い被験者との間に有意差は認められなかったが.高齢の被験者がより高い感受性を持っている可能性は否定できない。 高齢者では用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。
薬物相互作用】について］
チトクロームP450 3Α阻害剤
In vitro薬物代謝試験において.デュタステリドはヒトのチトクロームP450アイソザイムCYP3A4によって代謝されることが示されています。 そのため.CYP3A4阻害剤の存在下でデュタステリドの血中濃度が上昇する可能性があります。 強力なCYP3Α4阻害剤によるデュタステリドへの影響は検討されていない。 薬物相互作用のため.強力な慢性的CYP3Α4酵素阻害剤を服用している患者には注意して使用すること。
CYP3Α4の強力な阻害剤との正式な薬物相互作用試験は実施されていない。 デュタステリドと強力なCYP3Α4酵素阻害剤（経口リトナビル.インジナビル.ネファゾドン.イトラコナゾール.ケトコナゾール等）の長期併用により.デュタステリドの血中濃度が上昇する可能性があります。 CYP3Α酵素阻害剤がデュタステリドの薬物動態に及ぼす影響を評価するための臨床薬物相互作用試験は実施されていない。
安全域が広いため（最大6ヶ月間.推奨用量の10倍まで投与）.CYP3A4阻害剤存在下でのクリアランス低下およびそれに伴うデュタステリド曝露量の増加は臨床的に重要ではないと考えられるため.用量調節は必要ないものとする。
in vitro試験において.デュタステリドはヒトのチトクロームP450アイソザイムであるCYP1A2.CYP2A6.CYP2E1.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2B6およびCYP2D6で代謝されなかった。
デュタステリドは.in vitro試験においてヒトのチトクロームP450薬物代謝酵素を阻害せず.ラットおよびイヌのin vivo試験においてチトクロームP450アイソザイムCYP1A.CYP2BおよびCYP3Aを誘導しないことが確認されました。
α-アドレナリン受容体拮抗薬
本剤とタムスロシン又はテラゾシンとの併用は.α-アドレナリン拮抗薬の定常状態の薬物動態に影響を及ぼさないことが確認された。 タムスロシンまたはテラゾシン投与によるデュタステリドの薬物動態パラメータへの影響は評価されていない。
カルシウムチャネル拮抗薬
ベラパミルまたはジルチアゼムの併用は.デュタステリドのクリアランスを減少させ.デュタステリドの曝露量を増加させる結果となった。 デュタステリドの曝露量の増加は臨床的に重要ではないと考えられるため.用量調節は推奨されない。 母集団薬物動態解析では.CYP3Α4阻害剤であるベラパミル（-37％.n＝6）およびジルチアゼム（-44％.n＝5）との併用により.デュタステリドのクリアランスが減少することが確認されました。 一方.CYP3Α4阻害剤ではない別のカルシウム拮抗薬であるアムロジピンをデュタステリドと併用した場合.クリアランスの減少は認められなかった（＋7％.n＝4）。
コールセベラム
デュタステリド5mgソフトジェル単回投与後.1時間後にコレセベラム12gを投与しても.デュタステリドの相対的バイオアベイラビリティに影響を与えなかった。
ジゴキシン
本剤0.5mgをジゴキシンと併用して1日3週間投与しても.ジゴキシンの定常状態の薬物動態は変化しなかった。
ワーファリン
本剤1日0.5mgをワルファリンと併用して3週間投与しても.S-又はR-ワルファリン異性体の定常状態の薬物動態は変化せず.ワルファリンのプロトロンビン時間に対する作用も変化させない。
その他
In vitro試験において.デュタステリドはアセノクマロール.フェニルプロピオンクマリン.ジアゼパムまたはフェニトインを血漿タンパク質から置換せず.これらのモデル化合物はデュタステリドを置換しないことが証明されています。 男性で薬物相互作用が検討された化合物には.ワルファリンとジゴキシンがありますが.臨床的に重要な薬物動態学的および薬力学的相互作用は観察されていません。
他の化合物を用いた具体的な相互作用試験は行われていませんが.大規模な第III相試験においてデュタステリドを投与された被験者の約90％が他の薬剤を併用していました。 臨床試験において.デュタステリドと抗高脂血症薬.アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬.β-アドレナリン遮断薬.カルシウム拮抗薬.コルチコステロイド.利尿薬.非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）.ホスホジエステラーゼタイプV阻害薬およびキノロン系抗生物質との併用で臨床的に有意な相互作用は観察されませんでした。
[薬物の過剰摂取】です。］
ボランティア試験では.デュタステリドを1日40mg（治療用量の80倍）までの単回投与で7日間連日投与しても.安全性に重大な問題は生じなかった。 臨床試験において.デュタステリドとして1日5mgを6ヶ月間服用した場合.治療用量である0.5mgを服用した場合と比較して.さらなる副作用は認められませんでした。 デュタステリドには特異的な解毒剤はないので.過量投与による症状が疑われる場合には.適切な対症療法および支持療法を行うこと。
薬理学・毒性学
薬理効果
デュタステリドは.テストステロンからジヒドロテストステロン（DHT）への変換を阻害する。 DHTは.アンドロゲンとして.前立腺の初期発生とその後の肥大に関与しています。 テストステロンは.5α-リダクターゼという酵素によってDHTに変換されるが.この酵素にはI型とII型の2つのアイソザイムがあり.II型アイソザイムは主に生殖器系の組織に存在し.I型アイソザイムは皮膚や肝臓においてもテストステロンの変換を担っている。
デュタステリドは.5α-リダクターゼのI型およびII型アイソザイムに対して特異的な競合阻害剤であり.5α-リダクターゼと安定した酵素複合体を形成する。 In vivoおよびin vitroでの酵素複合体の解離が測定され.極めて低いことが示されています。 デュタステリドは.ヒトのアンドロゲン受容体には結合しません。
毒性試験
中枢神経系毒性：ラット及びイヌにデュタステリドをプロドラッグの通常臨床曝露量の425倍及び315倍で反復経口投与した結果.一部の動物で非特異的かつ可逆的な中枢神経系毒性が認められたが.有意な病理組織学的変化は認められませんでした。
遺伝毒性。
デュタステリドのエームス試験.CHO細胞の染色体異常試験.ラットの小核試験はいずれも陰性であった。 ヒトの2大代謝物のエームス試験または簡易エームス試験は陰性であった。
生殖毒性
性成熟雄ラットにデュタステリドを0.05.10.50および500 mg/kg/日の用量（通常の臨床曝露量の0.1～110倍に相当するプロドラッグ濃度）で31週間経口投与したところ.用量および時間依存的に生殖機能が低下した。50および500 mg/kg/日群では.尾側副睾丸中の精子の絶対数が減少したが.精液中の精子濃度は0.05～1.0mg/kg/日の用量では.精子の絶対数が減少し.精子の濃度は0.1～1.5mg/kg/日の用量では.尾側副睾丸の精子数が減少した。 50 および 500 mg/kg/day 群では，精巣上体精子の絶対数の減少が認められたが，精液中の精子濃度の有意な減少は認められず，精巣上体，前立腺および精嚢の重量減少，男性生殖器系の微視的変化が認められた． デュタステリドの生殖能力に対する影響は可逆的であり.すべての用量群で6週間の中止後に徐々に回復し.14週目には精子数が正常に戻った。5αリダクターゼ治療に関連する変化としては.前立腺および精嚢における分泌活動の低下と一致して.副睾丸管上皮細胞の空胞変性と上皮細胞の細胞質含量の減少がみられた。 投与中止14週後.低用量群では顕微鏡的変化は消失し.残りの用量群では部分的に回復した。 雄ラットにデュタステリドを10.50または500 mg/kg/日を29～30週間経口投与し.未投与の雌ラットと交尾させたところ.血清中に低濃度（0.6～17 ng/mL）のデュタステリドが検出されました。
ラット雌性生殖能試験において.デュタステリドを0.05.2.5.12.5及び30 mg/kg/日で経口投与したところ.2.5 mg/kg/日以上（通常の臨床曝露量の2～10倍相当の前駆体濃度）で産子サイズの減少.胚吸収の増加.雄産子の雌化（肛門と生殖孔間の距離減少）が認められた；≥0.05 mg/kg/day（原文のままでは通常の臨床曝露量の0.02倍）。
妊娠中のラットにヒトでの最大推奨用量（MRHD）の10倍未満の用量（0.5mg/投与）でデュタステリドを経口投与したところ.雄胎児の外性器異常（0.05mg/kg/日群では肛門-性器距離短縮）.乳頭形成.低膀胱及び前歯腺拡張（0.05mg/kg/日を含む全ての投与群で）が認められ た。 MRHD用量の111倍で死産が増加し.MRHD用量の約15倍（2.5mg/kg/日）で子豚の体重減少がみられた。 MRHDの約56倍の用量（12.5mg/kg/日）で骨格変異の発生率の増加が見られた。
妊娠ウサギ（妊娠7～29日.外生殖器の後期発生をカバー）にデュタステリドをMRHDの28～93倍（30.100.200mg/kg/日）で経口投与し.胎児の生殖乳頭の組織学的評価では.使用した投与群の雄胎児に雌化現象が認められた。 2 回目のウサギ胚・胎児試験では.予想される臨床曝露量の 0.3～53 倍の用量（0.05.0.4. 3.0 および 30 mg/kg/日）を経口投与し.すべての用量群で雄性胎児に外性器の雌性化の証拠が認められました。
妊娠中のマカク（12/群.妊娠20～100日目）にデュタステリドを400.780.1,325.2,010ng/日で静脈内投与したところ.デュタステリドの血中濃度はヒト精液中のデュタステリド濃度と同等であった。 雄胎児の外生殖器の発達に顕著な異常は認められなかった。 最高用量では.胎児副腎重量の減少.胎児前立腺重量の減少.胎児卵巣および精巣重量の減少が認められました。 デュタステリド投与男性で測定された最高デュタステリド精液濃度（14ng/mL）に基づき.上記用量は.デュタステリド投与男性に5mLの精液曝露（100％吸収と仮定）を行った50kg女性が毎日性交した場合に検出される最大可能デュタステリド曝露レベルの0.8〜16倍に相当（ng/kg日換算32〜186倍）します。 (1日量の32～186倍)とした。 デュタステリドは.男性の精液と高タンパク質結合（>96%）しており.経膣吸収を低下させる可能性があります。 ウサギやアカゲザルの代謝物がヒトの代謝物と同じかどうかは不明である。
ラットの周産期生殖毒性について.デュタステリドを0.05.2.5.12.5及び30mg/kg/日で経口投与したところ.F1世代の雄ラットで生殖器の女性化の変化（肛門から性器開口部の距離減少.低膀胱の発生率増加.乳頭の発達）が22.5mg/kg/日以上で見られた（前駆薬濃度 MRHDの14-90倍相当）。 . 0.05 mg/kg/日（通常の臨床曝露量の 0.05 倍に相当するプロドラッグ濃度）群では.肛門と生殖器の開口部間の距離が軽度ながら統計的に有意に短縮するという形で女性化の証拠が認められた。2.5 から 30 mg/kg/日の用量レベルでは.母親の妊娠期間の延長.子孫の女性における膣浸軟期間の短縮.子孫の男性における前立腺および精嚢の重量の減少がみられた。 投与量を減らした。 新生児驚愕反射への影響は12.5 mg/kg/日以上で認められ，30 mg/kg/日群では死産率の増加が認められた。
発がん性。
B6C3F1マウスに雄で3.35.250及び500 mg/kg/日.雌で3.35及び250 mg/kg/日の用量を投与して2年間のがん原性試験を行った結果.雌マウスの250 mg/kg/日（通常の臨床曝露量の290倍相当の前駆体濃度）群で良性の肝細胞腺腫の発生が増加しました。 雌のマウスでは良性の肝細胞腺腫の発生率が増加した。 ヒトにおけるデュタステリドの3つの主要代謝物のうち2つがマウスで検出されています。 マウスにおけるこれらの代謝物の中には.ヒトよりも低いレベルで暴露されているものもあり.入手できないものもあります。
Han Wistar ラットに雄で 1.5, 7.5 及び 53 mg/kg/日.雌で 0.8, 6.3 及び 15 mg/kg/日の用量を投与した 2 年間のがん原性試験において.雄 53 mg/kg/日（通常の臨床曝露量の 135 倍に相当する前駆体濃度）群でライディッヒ細胞腺腫の発生率が増加していることが示され た。 雄ラットの7.5 mg/kg/day（通常の臨床曝露量の52倍に相当するプロドラッグ濃度）および53 mg/kg/day群におけるライディッヒ細胞腺腫の発生率の増加は.5α-還元酵素阻害剤投与とライディッヒ細胞の増殖性変化および体循環中の黄体形成ホルモン濃度と正の相関を示したことが確認された。 は抑制され.視床下部-下垂体-性腺軸への影響と一致した。 腫瘍を誘発するほどの高用量では.ラットの黄体形成ホルモンレベルが167％増加した。 本試験では，ヒトの主要代謝物について，臨床曝露量の約 1～3 倍のラットを用いて発がん性を検討した．
薬物動態] 薬物動態
デュタステリドの薬物動態は.一次吸収過程と.飽和（濃度依存）および非飽和（濃度依存）の2つの並行排泄経路で記述することが可能である。
吸収量
デュタステリドソフトジェル0.5mgを単回経口投与した場合.デュタステリドは2～3時間でピーク濃度に到達する。 健康な被験者5名において.絶対的バイオアベイラビリティは約60％（範囲：40％～94％）であった。 食事と一緒に摂取した場合.最高血漿濃度は10％～15％低下するが.臨床的に重要な影響はない。
流通
単回および複数回の経口投与による薬物動態データから.デュタステリドは大きな分布容積（300～500L）を持ち.血漿タンパク質（99.0%）およびα1酸性糖タンパク質（96.6%）との高い結合性があることが示されています。
健康な被験者（n=26）にデュタステリド0.5mgを1日12ヶ月間投与した臨床試験において.12ヶ月目の精液中の平均デュタステリド濃度は3.4ng/ml（範囲：0.4～14ng/ml）で.6ヶ月目に定常濃度に達し.血液中のデータと同様であった。 12ヶ月目には.デュタステリドの血中濃度の11.5％が精液に変換された。
代謝とクリアランス
デュタステリドは.ヒトの体内でほとんど代謝されます。 In vitroにおいて.デュタステリドはチトクロームアイソザイムCYP3Α4およびCYP3Α5により.2つのモノヒドロキシ代謝物（4′-ヒドロキシデュタステリド.6-ヒドロキシデュタステリド）および1つのジヒドロキシ代謝物（6, 4′-dihydroxydutasteride ）に代謝され.モノヒドロキシ代謝物は15ヒドロキシデュタステリドにもなりCYP3Α4により代謝される。 In vitroにおいて.デュタステリドはチトクロームP450アイソザイムCYP1Α2.CYP2Α6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6およびCYP2E1によって代謝されない。 デュタステリドが定常状態になるまで投与したデュタステリドのヒト血清中の質量分析により.3つの主要代謝物（4′-ヒドロキシデュタステリド.6-ヒドロキシデュタステリド.1,2-ビスヒドロキシデュタステリド）および2つのマイナー代謝物（6,4´-ビスヒドロキシデュタステリドおよび15-ヒドロキシデュタステリド）を検出することができました。 6位と15位の水酸化反応の立体選択性はまだわかっていない。 in vitroの実験では.4′-hydroxydutasterideおよび1,2-dihydroxydutasterideは.dutasterideよりも強力にヒト5α-還元酵素の両方のアイソフォームを阻害した。6β-hydroxydutasterideはdutasterideと同様の活性であった。
デュタステリドおよびその代謝物の大部分は.糞便中に排泄される。 投与量の約5％がデュタステリド原体（1％～15％）として.約40％がデュタステリド代謝物（2％～90％）として排泄されます。 ヒト尿中では.デュタステリド原末は微量（投与量の0.1％未満）しか検出されなかった。 したがって.デュタステリドの平均約55％が不明な形で排泄されます（範囲：5％～97％）。
デュタステリドが定常濃度に達するまでの最終的な排泄半減期は約5週間である。 デュタステリドの血清中定常濃度は.0.5mg/日を1年間投与した場合40ng/mlであり.デュタステリド投与1ヵ月後に定常濃度の約65％.3ヵ月後に定常濃度の約90％に達する。 デュタステリドの半減期が長いため.投与中止後4～6ヶ月経過しても血清中濃度（0.1ng/ml以上）は検出可能である。
特別な人々
小児患者。
18歳未満の青少年を対象としたデュタステリドの薬物動態試験は実施されていない。
老人の患者。
高齢者では投与量の調節は必要ない。 24～87歳の健康な男性にデュタステリドとして5 mgを単回投与し.薬物動態および薬力学を評価した。 この単回投与試験において.デュタステリドの半減期は年齢とともに増加した（20～49歳では約170時間.50～69歳では約260時間.70歳以上では約300時間）。 デュタステリドを投与された合計2167名の男性患者を対象とした3つの試験において.これらの患者の60％が65歳以上.15％が75歳以上であった。 これらの高齢者と若年者の間で.安全性と有効性に大きな差はありませんでした。
性別は？
本剤は.妊娠中又は妊娠しようとしている女性には禁忌であり.その他の女性には使用しないこと（【禁忌】.【使用上の注意】を参照）。 女性におけるデュタステリドの薬物動態は検討されていない。
レース
デュタステリドの薬物動態に及ぼす人種の影響は検討されていない。
腎臓の障害。
デュタステリドの薬物動態に及ぼす腎障害の影響は検討されていない。 しかし.デュタステリド0.5mg服用者の定常状態における尿中濃度を測定したところ0.1％未満であったため.デュタステリドは腎障害のある患者において用量調節を必要としない（［用法・用量］を参照）。
肝機能障害。
肝障害がデュタステリドの薬物動態に及ぼす影響については検討されていない。 デュタステリドは主に代謝により消失するため.肝障害のある患者ではデュタステリドの血漿中濃度が上昇し.半減期が延長することが予想される（［用法］及び［注意］を参照）。
薬物相互作用
シトクロムP450阻害剤。
デュタステリドの薬物動態に対するCYP3Α阻害剤の薬物間相互作用を評価した臨床試験はない。 しかし.in vitro試験のデータから.リトナビル.ケトコナゾール.イソプチン.ジルチアゼム.メトホルミン.ビンブラスチン.シプロフロキサシンなどのCYP3Α4/5阻害剤との同時投与により.デュタステリドの血中濃度が上昇することが判明しました。
in vitro代謝モデルにおいて.1000ng/mlのデュタステリドは.ヒトの定常血清濃度の25倍にあたるヒトのチトクロームP450酵素ファミリー（CYP1Α2.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.αおよびCYP3Α4）の阻害は認められなかった。
α-アドレナリン受容体拮抗薬。
健康人を対象とした単回クロスオーバー試験において.デュタステリド・ソフトジェルとタムスロシンまたはテラゾシンの併用は.いずれのα-アドレナリン受容体拮抗薬の定常状態の薬物動態に影響を及ぼさなかった。 なお.タムスロシン又はテラゾシンの使用がデュタステリドの薬物動態パラメータに及ぼす影響については評価されていないが.本薬は.タムスロシン又はテラゾシンと併用することで.デュタステリドの薬物動態パラメータが改善される。 DHT濃度の変化は.デュタステリド・ソフトジェルの単独投与と併用療法で同様であった。
カルシウムチャネル拮抗薬
ヒト薬物動態試験において.デュタステリド・ソフトジェルとCYP3Α4阻害剤の併用は.デュタステリドのクリアランスを減少させる結果となりました。 イソプチンとの併用で37％（n=6）.ジルチアゼムとの併用で44％（n=5）減少した。 一方.デュタステリド・ソフトジェルとアムロジピンなど他の非CYP3Α4阻害型カルシウム拮抗薬との併用では.デュタステリドのクリアランスは減少しなかった（+7％.n=4）。
イソプチンおよびジルチアゼムとの併用により.デュタステリドのクリアランスが減少し.曝露量が増加したが.これらの効果は臨床的に重要ではなく.用量調節の必要はなかった。
コレスベラム
12人の健康な被験者において.カウフェナミド12gの1時間後にデュタステリドソフトジェル5mgを単回投与した場合.デュタステリドの相対的バイオアベイラビリティに影響を与えなかった。
ジゴキシン
健康なボランティア20名を対象とした試験において.デュタステリド0.5mgをジゴキシンと併用して3週間毎日投与しても.ジゴキシンの定常状態の薬物動態は変化しなかった。
ワーファリン
健康成人23名を対象とした試験において.デュタステリド0.5mgをワルファリンと併用して1日3週間投与したところ.S-又はR-ワルファリン異性体の定常状態の薬物動態及びワルファリンのプロトロンビン時間に対する作用が変化しなかった。
その他の治療法
他の化合物との薬物相互作用試験は行われていませんが.3群間無作為化二重盲検プラセボ対照安全性・有効性試験において.デュタステリド・ソフトジェル投与群の約90％が他の薬剤も併用していました。 デュタステリド・ソフトジェルと抗高脂血症薬.アンジオテンシン変換酵素阻害薬.β受容体拮抗薬.カルシウム拮抗薬.ステロイド.利尿薬.非ステロイド性抗炎症薬.V型ホスホジエステラーゼ阻害薬およびアルドステロン系抗生物質の併用で臨床的に重大な有害な薬物相互作用は認められませんでした。
保存方法]保存
密封して30℃以下で保存してください。
パッケージング
10カプセル/プレート×1プレート/袋×1袋/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準
YBBHXXXXXX
認証番号】認証番号
国家医薬品登録番号】 HXXXXXXXXX
[医薬品販売業許可取得者
会社名：四川国維薬業有限公司（Sichuan Guowei Pharmaceutical Co.
登録住所：四川省美山経済開発区新区
郵便番号：620000
電話番号：028-85125108-815
ファックス番号：028-85125108-815
メーカー
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