IGTは.ほぼすべての2型糖尿病の発症前の必須ステージであり.それによる糖尿病網膜症の報告が増えていることが.近年注目されているテーマである。 本稿では.IGT患者における糖尿病性網膜症の発症率とその病態について.以下のように概説している。
1.IGTの定義と発症率
現在の米国糖尿病学会の基準では.経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）後の2時間血糖値が7.8〜11.1mmol/lを耐糖能異常（IGT）と定義し.2時間血糖値が11.1mmol/lの場合は糖尿病と定義しています。 また.1997年に米国糖尿病学会は.IGT.すなわち空腹時血糖値障害（IFG）に相当する空腹時血糖値を6.1〜7.0mmol/lとする基準を設定した。 人々の生活水準やライフスタイルの変化に伴い.IGTや糖尿病の有病率は増加しており.オーストラリアにおける糖尿病の有病率は7.4%.IGTやIFGの有病率は16.4%と.1981年の3倍以上となっています。 住民のスクリーニング検査では.IGTの有病率は50-59歳で11.2％.60-75歳で最大14.2％であり.75歳以上では減少に転じることが分かっています。
IGTの進行は動的で可逆的なプロセスである。 フィンランドでは70歳以上のIGT患者200人のうち.3分の1は血糖値が正常化したが.5分の1は糖尿病に進行している。 ベースライン時に糖尿病であった患者のほぼ5人に1人がIGTに逆転している。
糖尿病予防プログラム研究では.IGT患者3244人がプラセボ.メトホルミン.集中的な食事療法または運動療法に無作為に割り付けられた。プラセボ治療を受けた1082人のうち30％が耐糖能低下から糖尿病に進行し.25％は食後血糖値が正常に戻り.大部分の患者で血糖値は緩やかだが改善を示した。 プラセボ投与群の3年後の平均空腹時血糖値は5.9～6.3mmol/lであり.糖尿病を発症するまでに数年のインスリン抵抗性と食後高血糖を経験している。
網膜症は.糖尿病患者に非常によく見られる病気です。 IGT患者を対象に色覚検査.FM-100Hue検査およびそのコントラスト感度検査を行ったところ.視力やコントラスト感度の低下がさまざまな程度に見られ.IGT期間中にすでに患者の視機能が低下し始めていることが示唆された。 日本人集団のサンプルにおいて.2型糖尿病患者の網膜症有病率は18.6％であるのに対し.IGT患者では1.1％と.白人の知見と一致し.黒人やヒスパニックよりも低い結果であった。 同時重回帰分析の結果.糖尿病罹病期間と食後2時間高血糖が糖尿病性網膜症の独立した危険因子であることがわかった。
ミクロネシアのIGT集団における網膜症の有病率は.正常対照者の3倍であった。 南太平洋の西サモア諸島では.IGT患者における網膜症の有病率は10％.新たに糖尿病と診断された患者では17％であったのに対し.既知の糖尿病患者では45％であることがわかった。 ピマ・インディアンの疫学調査では.新たに糖尿病と診断された患者の網膜症有病率は8.3％であるのに対し.IGT患者では12％であることが示された。 非糖尿病患者には増殖性糖尿病網膜症を発症した人はいなかった。 Zhang Xiaomeiらは.Liuzhouの人口における糖尿病性網膜症の発生率を調査し.IGT患者385人において3例の糖尿病性網膜症が検出され.有病率は0.28％であることを示しました。
IGTは.インスリン抵抗性と脂質代謝異常の相乗的な相互作用の結果であり.IGT患者では.ホルモン感受性リパーゼ活性が上昇し.脂肪組織の分解が促進され.インスリンによるグルコースの細胞内移行および代謝の促進が障害されて.トリグリセリドの生成が抑制されます。 これらの要因はいずれも.IGT患者における遊離脂肪酸レベルの上昇をもたらす。 遊離脂肪酸が多いと今度はインスリン分泌が促進され.IGTの高血糖自体がインスリン分泌の増加とインスリンの内因性クリアランスの減少を引き起こし.高インスリン血症とインスリン抵抗性が引き起こされるのです。
一酸化窒素（NO）は.最も強力な内皮由来の血管拡張因子である。 インスリンなどの刺激因子の存在下で内皮型一酸化窒素合成酵素がNOを合成し.少なくとも二つの重要な役割を果たす。一方では.血管平滑筋の増殖や白血球の接着を抑制して血管を拡張し.他方では.酸化的障害を引き起こす因子を抑制して活性酸素クラスタの解毒剤としての役割を果たす。
NOは.ヒトの眼の脈絡膜.視神経および網膜における正常な血流の主要な調節因子であり.アセチルコリン.ブラジキニン.ヒスタミンおよびそのインスリンに対する眼血管系の血管拡張反応を調節し.また過呼吸によって生じる脈絡膜の血管拡張に関与することが研究で明らかにされています。 その結果.NOの産生が低下し.網膜血管の自己調節機能が低下してしまうのです。 一方.NOは可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し.グアノシン三リン酸の環化を触媒としてcGMPを生成し.プロテインキナーゼCの活性化を通じてミオシン軽鎖を脱リン酸化し.網膜周囲細胞を拡張させることが分かっている。 したがって.循環中の内在性NOは血管の拡張に加えて.網膜周囲細胞のトーンを調節し網膜毛細管の血流に影響していると推測されている。
糖尿病性網膜症の病態はまだ明らかではありません。 最近の研究では.網膜血管内皮の機能不全がIGTによる網膜症の重要な特徴であることが示唆されています。 IGTにおける高血糖.インスリン抵抗性および高インスリン血症.遊離脂肪酸およびアディポサイトカインの放出増加のいくつかの側面が.NOの作用に影響を及ぼす主な要因である。
4.1.1 NO産生の低下：まず.高グルコースによって直接引き起こされる網膜血管内皮の損傷や高グルコースによって引き起こされるアセチルコリン受容体の減少は.血管でのNOの合成を低下させる。 次に.NO合成の基質不足.一酸化窒素合成酵素の補酵素の不足.アルドース還元酵素の活性の上昇もNOの産生を低下させると考えられる。 第三に.高血糖時に活性酸素の大群が生成されると.解毒作用によるNOの過剰消費が抑えられ.やがて網膜血管の拡張障害や網膜虚血の増加を招き.糖尿病網膜症の発症を加速させることになる。
4.1.2 NO活性の低下：高グルコースは.主に酸素ラジカルとグリコシル化最終生成物の産生を増加させるため.NO活性の低下も引き起こす可能性があります。 酸素ラジカルの起源は.ミトコンドリアでの糖の酸化.脂肪の酸化.生体内での糖タンパク質の酸化.高グルコース状態での細胞質でのアルドース還元反応などである。 酸素ラジカルはNOと非常に反応しやすく.NOは酸素ラジカルを不活性化する。 高グルコース状態では.体内タンパク質が非酵素的にグリコシル化されてできるグリコシル化最終生成物が大量に蓄積し.これがNOと急激に化学反応を起こしてNOを不活性化したり.NOと競合してそのキャリアー分子がNOを運ぶ能力を失ったりすることがある。
以上のことから.高血糖状態におけるNO産生・活性の低下は.直接的または間接的に網膜血管内皮細胞の機能障害を引き起こし.糖尿病性網膜症の発症を促進させることが明らかとなった。
疫学調査により.高血糖の発症前から.インスリン抵抗性患者は血管合併症を示すことが多いことが明らかになっている。 インスリン抵抗性では.網膜血管内皮細胞の機能障害は.血中の非対称ジメチルアルギニン（ADMA）の増加.内皮由来一酸化窒素合成酵素の競合阻害物質であるNOの欠乏.ジメチルアルギニン アミノハイドロラーゼ（以下.ADMAという。 ジメチルアルギニン ジメチルアミノヒドロラーゼ（DDAH）は.ADMAの代謝を促進することができます。 一方.インスリン抵抗性では.酸化ストレスの亢進により.DDAHの濃度と活性が低下し.それに伴ってADMAが増加するため.NOの減少が引き起こされる。 インスリン抵抗性と血漿中ADMA濃度には有意な相関があり.ロシグリタゾンによる薬理介入は.ADMA濃度を低下させながらインスリン感受性を高めることができることが実証された。 血漿中ADMA濃度の上昇は.インスリン抵抗性患者における内皮細胞機能障害を悪化させる可能性がある。 高血糖や高インスリン血症によるインスリン抵抗性が存在する場合.血管内皮は直接的に損傷を受け.その結果.基礎的なNOの産生が減少することがある。 一方.内皮型一酸化窒素合成酵素の活性は低下し.その結果.NOの産生量が減少する。 そして.NOの減少は.今度は血管内皮のインスリンに対する感受性を低下させ.インスリン抵抗性を悪化させるという悪循環を生み出します。
また.インスリン抵抗性におけるプテリン代謝異常は.NOの欠乏や不活性化による内皮細胞機能不全を引き起こし.血管系の酸化的障害を悪化させることもある。 一酸化窒素合成酵素の天然の必須補酵素であるテトラヒドロビオプテリン（BH4）は.NOの生成を促進するだけでなく.内皮細胞におけるスーパーオキシドアニオンの生成抑制に重要な役割を果たすことが実験的に明らかにされています。 インスリン抵抗性では.BH4が少ないとNOの合成が低下し.血管壁でのスーパーオキシドアニオンによるNOの不活性化が悪化する。 さらに.BH4の経口補給は.内皮一酸化窒素合成酵素の活性化を通じて.内皮細胞機能を回復させ.酸化的組織障害を軽減することが実証されました。
このように.インスリン抵抗性状態におけるNOの産生および活性の低下は.網膜血管内皮細胞の機能障害を引き起こし.糖尿病性網膜症の発症を促進することが分かっています。
4.3.1 過剰な遊離脂肪酸は内皮細胞障害を引き起こす IGT の間.脂肪細胞は過剰な遊離脂肪酸を生成し放出することがある。 過剰な遊離脂肪酸は.Ca（2+）シグナルを障害し.Ca（2+）依存性の内皮一酸化窒素合成酵素活性を阻害し.NO産生を減少させ.アセチルコリン依存性の血管拡張反応を低下させ.また過酸化反応を起こし.活性酸素クラスターを増加させて血管拡張反応の低下と内皮細胞障害をもたらす。 高濃度のVitCなどの抗酸化物質は.内皮依存性の血管拡張に対する遊離脂肪酸の局所的な影響を逆転させることが示されている。
IGTの患者さんの多くは.インスリン抵抗性と高脂血症が共存しています。 慢性高トリグリセリド血症患者では.内皮細胞機能障害はインスリン抵抗性と関連するが.高トリグリセリド血症とは関連しないことが証明されている。 あるいは.脂質毒性は慢性炎症性内皮障害に寄与している可能性もある。 健康なボランティアに脂質（50 g/m2 ）を投与すると.食後の血中好中球とIL-8の上昇が持続し.食後の好中球の凝集と炎症性サイトカインの増加が内皮機能障害を悪化させることがわかった。
4.3.2 アディポサイトカインは内皮細胞障害をもたらす 脂肪細胞はアディポサイトカインを分泌し.物質代謝や血管拡張機能の調節に重要な役割を担っています。 肥満やIGTでは.2つの主要なアディポサイトカイン（TNF-とリポカリン）の分泌が変化し.内皮細胞障害や初期の血管合併症が引き起こされます。
TNF-は.血管内皮の受容体を介して血管透過性の上昇を引き起こし.一方で.NOなどの血管拡張物質の生物活性を低下させ.血管収縮物質の活性を上昇させて.内皮の拡張機能障害を引き起こす可能性がある。 また.TNF-は活性酸素の産生を誘導することにより.内皮細胞に障害を与えることが分かっている。 また.TNF-はインスリン抵抗性を高めることもある。 急性のグルコース注入の結果.脂肪細胞からTNF-が放出されると.正常血糖のコントロールよりも低血糖の患者に対して大きな影響を与えることが示されている。 したがって.耐糖能の低下した患者は.TNFを介した血管障害を受けやすくなる。
リポカリンは脂肪細胞由来のポリペプチドで.血管に様々な作用を及ぼす。 リポカリンレベルは.空腹時インスリン濃度と負の相関があり.インスリン感受性と正の相関があります。 リポカリンは.身体の糖代謝だけでなく.血管機能にも影響を与え.血管平滑筋の増殖やマクロファージによる内皮細胞障害を抑制する。 リポカリンは内皮細胞接着分子の発現を抑制し.内皮細胞の活性を低下させることから.リポカリンは内皮細胞の血管収縮機能にも影響を与え.リポカリン濃度の低下が内皮依存性の血管拡張機能障害に関連しているのではないかと考えられている。IGTでは.血中のリポカリン濃度は脂肪組織でのリポカリン遺伝子発現量の減少と関連しており.一方では内皮細胞接着分子の発現を増加させているとされている。 一方.内皮依存性の血管拡張機能障害は.最終的に内皮細胞障害を引き起こす。
IGTの介入の目的は.インスリン感受性とインスリン分泌を高めることであり.これらの介入には.行動的介入と薬理学的介入が含まれます。 行動的な介入は.主に次のような点から始まります。
1.生活習慣の調整.禁煙・禁酒.睡眠の改善とその減量 2.食生活の乱れの改善.高たんぱく・低脂肪食.食物繊維を多く含む食品の摂取 3.運動の強化.身体活動の増加 4.糖尿病知識の普及 健康教育など DPPやフィンランド.中国大慶市の多くの前向き研究の結果から.行動的介入によりIGT患者の2型糖尿病の発症を以下により抑制できることがわかっています。 2 型糖尿病の発症を約 50％減少させます。 また.様々な薬理学的介入が糖尿病の発症予防に有効であることが示されていますが.糖尿病発症リスクの低減は有意ではなく.25-35％の範囲にとどまっています。 薬理学的介入では以下の薬剤がよく使用される： 1.ビグアナイド系薬剤：メトホルミン
2.グルコマンナーゼ阻害剤：アカルボース
3.チアゾリジン系化合物：ロシグリタゾン.トログリタゾン
4.アンジオテンシン変換酵素阻害薬.アンジオテンシン受容体II遮断薬 5.体重減少薬：オルリスタットなど [25].
早期介入は.生存の質を高め.IGTから糖尿病への転換を遅らせるだけでなく.糖尿病性微小血管合併症の発症を予防します。 したがって.IGTの人の早期スクリーニングと早期介入ケア対策は.糖尿病の予防に直接重要であると同時に.間接的に網膜症の発症を減らすことにもなります。
以上より.IGTは正常耐糖能から2型糖尿病への移行期であり.IGTによる糖尿病網膜症の発症は.高血糖.インスリン抵抗性および高インスリン血症.過剰遊離脂肪酸.アディポサイトカインの異常分泌が主因であり.網膜内皮細胞機能障害を起こし.最終的に糖尿病網膜症を発症すると考えられています。
糖尿病性網膜症は.今日.失明する主要な疾患の一つとなっています。 糖尿病網膜症を早期に発見し.必要に応じて迅速に治療を行うことは.患者さんの視力低下を予防・治療するために不可欠となっています。 したがって.耐糖能異常のスクリーニングや予防とともに.糖尿病網膜症の発生にも細心の注意を払う必要があり.それは糖尿病網膜症の早期介入と治療に役立ち.人々のQOLの向上と国の経済負担の軽減という長期的な意義を持っています。