現在.うつ病や不安障害に対する臨床治療の第一選択薬は抗うつ薬ですが.高齢者は特殊な生理的・心理的特性を有しており.高齢者における抗うつ薬の使用は未だ非常に複雑な問題です。 高齢者における抗うつ薬使用の原則は？ 抗うつ剤はどのように選ばれるのですか？ 薬物治療の過程で考慮しなければならないことは何でしょうか？ これらの問題を理解することは.高齢の患者さんに抗うつ薬を使用する際に非常に有効です。 高齢者のうつ病や不安神経症の治療には.炭酸リチウムなどの情緒安定剤（双極性うつ病など）や一部の非定型抗精神病薬（妄想性うつ病など）が用いられることがあるが.本稿では臨床医の参考のために高齢者における新しい抗うつ薬の使用に焦点をあてることにする。
1.高齢者患者の身体的・心理的特徴
1.1 複数の体調不良
高齢者の生理的・心理的変化は様々な側面を含んでおり.複数の身体的障害が高齢者における抗うつ薬の使用に影響を与える可能性があります。 高齢者はさまざまな身体疾患を抱えていることが多く.特に高血圧.冠動脈疾患.動脈硬化などの循環器系疾患や.糖尿病.慢性気管支炎.肺気腫.腎障害などの患者様もいらっしゃいます。 高齢者では.睡眠リズムに影響を与え.神経伝達物質の役割を弱める神経内分泌調節システムの機能障害.あるいはストレスや抑うつ時に視床下部-下垂体-副腎皮質軸（HPA）の過剰活性.あるいは視床下部-下垂体-甲状腺軸（HPT）の機能障害が原因で気分障害や睡眠不足に陥りやすく.高齢者の甲状腺機能低下の発生率は高く.抑うつ状態のリスクが高いとされています。 重症の場合は.認知症の発症率を高める可能性があります。
また.成長ホルモンの合成障害と高齢者の認知機能低下との関連も指摘されています。高齢期の認知症患者の30～70％はうつ病を併発しており.高齢者の新型うつ病はアルツハイマー病（AD）の症状である可能性もあると考えられています。 高齢者のうつ病患者の57％が3年後にADと診断されたという長期追跡調査があります。高齢者の多重罹患により.精神疾患は身体疾患の症状でマスクされやすく.症状が非典型的であるため.診断が困難な場合が多いのです。 さらに.心身症の併発や複数の身体疾患の併発は.治療の複雑さを増し.複数の薬剤を併用することで副作用の増加や薬物有害反応の発生も懸念されます。
1.2 「身体化」という現象
高齢者の抗うつ薬使用に伴うもう一つの生理的・心理的変化は.「身体化」の現象である。 高齢のうつ病患者は.疲労.痛み.胃腸の不快感.便秘などを訴えることが多く.不安を抱えるうつ病患者は.動悸.胸の圧迫感.めまいなどの機能性循環器症状も経験することがあります。 高齢の患者は.特定の身体的不快感（便秘など）のために.重大な不安.焦燥.病気への疑いや恐怖を感じることもある。 一般病院では身体診察に重点を置いた臨床のため.精神疾患の「身体化」に対する認識が乏しく.しばしば反復的で過剰な診察が行われ.患者の身体的不快感への関心が高まり.「医学的誘発性精神障害」.さらには有害な「治療」につながる可能性もあります。 “処理 “です。
1.3 睡眠障害
また.睡眠障害は.高齢者における抗うつ薬使用に伴う生理的・心理的な変化でもあります。 高齢者では.年齢が上がるにつれて睡眠パターンの変化が起こり.第4段階睡眠が減少し.第1段階軽睡眠が増加するため.入眠が遅れ.眠りが浅くなり.覚醒が増加するのです。 うつ病の人の98%に睡眠障害があり.高齢者の不安障害の人は.寝つきが悪かったり.夜間に目が覚めたりすることが多いようです。 また.睡眠障害は高齢者に深刻な苦痛や気分障害をもたらし.日常生活に影響を与えたり.鎮静剤の乱用につながったりすることもあります。
睡眠と気分障害の間には悪循環があり.睡眠不足が気分不良につながることも多いので.高齢の患者さんでは特に睡眠の改善に気を配る必要があります。 脳の老化に伴い.5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）.ノルエピネフリン（NE）.ドーパミン（DA）などの神経伝達物質が減少し.DAの減少により.高齢者では運動能力の低下.動作緩慢.認知機能の低下が見られ.パーキンソン病では重度のDA不足がよくみられます。 高齢者では.睡眠不足による催眠薬の過剰使用により.催眠薬に依存するようになり.中止することでより重度の不眠症になることが多く.この服薬中止による「反跳性不眠」は.臨床上懸念されることです。
1.4 非定型身体症状
高齢者の場合.感覚の鈍化や痛覚の低下により.「無痛性心筋梗塞」や「無症状肺炎」などになることが多い。 高齢者は臓器予備機能が低いため.臓器不全や電解質異常を起こしやすく.感染症や脳卒中などの急性身体疾患時には意識障害を起こしやすい。 また.高齢者ではアセチルコリンが減少し.抗うつ薬や抗精神病薬.抗コリン作用を有する特定のベンゾジアゼピン系薬剤（BZD）を使用すると.口渇や便秘を起こしやすく.意識障害や認知障害を引き起こすことがあるため注意が必要である。
陰湿な腎機能低下やカリウム処理能が低下している高齢者では.食欲低下.下痢.嘔吐の場合に低カリウム血症を起こしやすく.また.感染症を併発している場合には高カリウム血症を起こすことがあるので.特にリチウムを長期使用している高齢者では臨床検査値に注意すること。 高齢者では骨粗鬆症が多く.骨折しやすい。 BZD類縁化合物には運動失調.筋弛緩.認知機能障害などの副作用があり.高齢者の転倒による骨折や記憶力低下を悪化させることがあるので.メリットとデメリットを比較検討し.BZD類縁化合物は慎重に使用するか避けることが必要である。
1.5 薬物動態および薬力学の変化
加齢に伴う薬物動態および薬力学的な変化は.臨床的によく理解される必要があります。 高齢者における薬物動態パラメータの変化には.特に.薬物の吸収または吸収遅延への影響.脂溶性薬物の分布容積の増加（ほとんどの向精神薬は脂溶性）により予想外の薬物作用の延長.血漿タンパク質の減少による遊離薬物濃度の増加.肝薬物代謝（生変換）の低下および腎クリアランスの低下により薬物の蓄積量の増加とクリアランスの延長（半減期の延長）.が含まれます。 抗うつ薬やその活性代謝物の濃度が著しく上昇し.その作用が延長されるため.抗うつ薬やその代謝物の毒性が増強されるため.高齢者では抗うつ薬の投与量を減らす必要があります。
薬力学的な変化は.主に高齢者における中枢神経系（CNS）受容体の感度変化によるもので.神経伝達物質の機能低下.薬効発現の著しい遅延.副作用の増加などをもたらすとされています。 例えば.高齢者では中枢神経系におけるドーパミン神経伝達の低下が.精神運動活性の遅延や抗精神病薬や特定の抗うつ薬による錐体外路反応のリスク増大として臨床的に現れる。高齢者では中枢神経系におけるコリン作動性伝達の低下が.三環系抗うつ薬.パロキセチン.抗精神病薬などの抗コリン作用のある特定の抗うつ薬の感受性につながる傾向があり.高齢患者では意識のリスクが増大することになる ぼやけ.方向感覚の喪失.記憶喪失。
2.高齢者における抗うつ薬使用の原則
2.1 総合的な試験・評価
高齢の患者さんは.複数の病気や多剤併用.臓器の老化や受容体感受性の変化.薬物有害反応の増加などにより.病気や抗うつ薬の影響を受けやすいので.治療前に十分な評価を行うことが重要です。 そのため.投薬が安全かつ有効であることを確認するために.徹底したアセスメントが必要です。 審査・評価には.以下を含むことが望ましい。
(i) 肝機能検査及び腎機能検査（治療中も定期的な検査に留意すること）。
(ii) 甲状腺機能検査
(iii) 心電図。
市販薬を含む使用中の薬.タバコやアルコールなどその他の物質もすべて記載すること。
可能であれば血中濃度をモニターする ⑥ 心疾患.慢性閉塞性肺疾患.脳卒中.糖尿病.消化器疾患.高齢者の認知障害（AD）などの身体疾患から精神疾患を注意深く識別すること。
2.2 確定診断
老年期うつ病は多くの症状を包含し.睡眠障害やうつ病を含む。その後.高齢者の臨床的特徴や副作用.薬物相互作用の可能性に基づき.適切な抗うつ薬を選択するために.医学的根拠に基づくエビデンスを求める必要がある。
2.3 薬物療法の個別化と最小有効量の使用
高齢者の薬物治療の目標は.症状の完全または大幅な緩和と最大限の回復を達成し.生活の質を向上させ.老人ホームへの入所を遅らせたり回避したりするために.地域生活を維持することである。 高齢者に対する向精神薬の投与は.用量の個別化が基本である。 高齢者では.加齢に伴う生理的変化や薬物動態の変化により.薬物有害反応が増加するため.投薬量を適切に変更する必要があります。 高齢者における抗うつ薬の使用にあたっては.より満足のいく治療効果を得るために.有効な最小量を使用することを原則とすべきである。
2.4 慎重な薬剤選択と有害な薬物相互作用への注意
安全性が高く.副作用が少なく.忍容性の高い有効な薬剤を慎重に選択し.価格.投与の容易さ.優れたエビデンスに基づく研究からの証拠とのバランスを取りながら.高齢者患者に使用する必要があります。 選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）は.精神疾患を有する高齢患者の第一選択薬となっている。 高齢患者は同時に複数の薬剤を服用していることが多いため.SSRIの使用にあたっては薬物相互作用に特に注意しなければならない。 FluoxetineとParoxetineはCYP2D6を阻害し.sertralineもCYP2D6阻害作用が弱く.また.SSRIはCYP2D6阻害作用を有する。
CYP2D6は三環系抗うつ薬.抗精神病薬.IA型抗不整脈薬.β遮断薬.ベラパミルの代謝に重要であり.SSRI投与患者ではこれらの薬剤の血中濃度が上昇するので.フルオキセチン.パロキセチン投与中はこれらの薬剤の用量を減らし.可能ならば血中濃度をモニターしておく必要があります。 例外はフルボキサミンで.CYP3A4とCYP1A2を阻害するが.CYP2D6を阻害することはない。
CYP3A4はアルプラゾラム.トリアゾラム.カルバマゼピン.キニジン.エリスロマイシン.テルフェナジン.アステミゾールなどの薬物の代謝に関連しているのに対し.CYP3A4の阻害はこれらの薬物の血中濃度の上昇につながり.副作用.さらには重大な有害事象を引き起こすため.フルボキサミン使用患者にはこれらの薬物の併用を避ける必要があります。 同様に.フルボキサミンがCYP1D12を阻害することにより.テオフィリンのクリアランスが低下するため.フルボキサミンを使用している患者さんは.テオフィリンを投与する際には注意が必要です。
3.高齢者における抗うつ薬の選択
各抗うつ薬の薬物動態学的・薬力学的特性を臨床的に深く理解することが必要であり.高齢者の臨床特性やエビデンスに基づく医学研究を総合的に考慮して.抗うつ薬を慎重に選択する必要があります。 抗うつ薬による以前の治療が副作用が少なく有効であった場合にも.その薬剤を用いて治療を開始することができる。病歴が不明な場合には.家族の薬歴についてさらに情報を得る必要があり.第一度近親者が副作用が少なく良い結果を得ている場合には.その薬剤を用いて治療を開始することも可能である。
高齢の患者の徹底的な評価により双極性うつ病が示唆された場合.影響安定剤が使用されているか.維持療法は適切か.薬物による身体合併症はないかなどに注意を払う必要があります。 抗うつ薬の中でもブプロピオンは双極性うつ病に有効で.興奮状態の移行率が低く.安全に使用でき.心毒性もないため.双極性うつ病エピソードの治療薬として選択される可能性があります。
高齢の患者さんは.すでにさまざまな身体疾患のために薬を服用していることが多いため.抗うつ薬を追加すると代謝や治療濃度が変化するため.抗うつ薬の副作用について深く理解し.長所と短所を比較検討して.患者さんの症状にあった薬を選択する必要があります。
高齢のうつ病患者が睡眠不足で低体重の場合.ミルタザピンなどの鎮静・催眠作用と体重増加を伴う抗うつ薬を使用すべきである；うつ病が慢性疼痛を伴う場合.デュロキセチンやベンラファキシン徐放剤（エノックス）を使用すべきであるが.ベンラファキシンやその徐放剤は高血圧患者には使用すべきでない；高齢うつ病患者が心筋梗塞や伝導ブロックを過去に持っている冠動脈疾患の場合.3環系抗うつ薬は避けるべきである。 SSRI抗うつ薬は心伝導系を阻害せず.三環系抗うつ薬と同等の効果があり.安全性プロファイルも優れているため.心疾患を有する高齢のうつ病患者に適しています。
SSRIの中でもsertralineは.安全性が最も確認されており.うつ病に有効で.認知機能を改善し.忍容性も高い。 冠動脈疾患やPDのある高齢のうつ病患者の治療に使用できるほか.血管性うつ病やADの初期段階のうつ病にも使用可能である。
Escitalopramは.作用発現が早く.抑うつ症状の改善も早く.自殺のリスクも低く.抗不安作用が良好で副作用も少ないなど.有効性と安全性に優れており.高齢者にも使用できる薬剤です。 ブプロピオンは代替薬であり.心毒性はないが.てんかん患者には使用すべきではない。
4.高齢者の抗うつ剤治療における注意点
4.1 低用量から開始し.副作用の監視と管理
SSRI系抗うつ薬は徐々に増量し.フルオキセチン1日5〜10mg.パロキセチン1日5〜10mg.セルトラリン1日25mg.シタロプラム1日10mgを開始用量とします。 より高く フルボキサミンは老年期のうつ病にも有効であり.フルオキセチンやパロキセチンとの薬物相互作用はより頻繁に起こるため.慎重に使用する必要があります。
SSRIの主な副作用は.不眠症.そわそわ感.吐き気.食欲不振.性的機能障害などです。 選択的5-ヒドロキシトリプタミン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）とNEergicおよび特異的5-HTergic抗うつ薬（NaSSA）も低用量で開始する必要がある。 抗うつ薬の副作用は.治療効果が現れる前の早期に発現することが多く.高齢者では副作用に非常に敏感で.身体的不快感の訴えも増えるため.治療の中断につながりやすく.治療期間中は繰り返し観察し.速やかに対処する必要があります（表1）。
4.2 患者・家族の信頼獲得と治療コンプライアンス向上への取り組み
高齢者は記憶力が乏しく.身体的不快感に敏感であり.抗うつ薬の服用開始が遅れるとコンプライアンス違反になる可能性があるため.臨床医は患者や家族との薬物療法に関する話し合いに長け.薬を選択した根拠や考えられる治療効果について根気よく説明し.疑惑を持たれないように薬の副作用の可能性について説明し.患者や家族の協力を仰いでおくことが必要です。 高齢の患者さんやご家族が医療上のアドバイスを覚えやすいように.薬の種類や使い方を簡略化し.投与量や投与方法を詳しく説明したり.付箋を使って朝・昼・夕・就寝時間別に薬の数を表で記入し.患者さんやご家族がフォローしやすいように工夫します。
4.3 症状の完全または部分的な寛解と最大限の回復に努め.治療の3段階を遵守すること。
老年期のうつ病や不安障害の治療の目標は.効果があることにとどまらず.症状の完全寛解.回復またはそれに近い状態.QOLの向上.地域生活の維持などを目指す必要があります。 これらは慢性的に長引く.あるいは再発しやすい疾患であるため.長期間の治療が必要です。 うつ病の薬物療法の場合.3段階の治療を一貫して行う必要があります。
第1期は2～3カ月程度で.症状の基本的または実質的な寛解をもたらすための治療が必要です。第2期は6カ月程度.寛解が安定して続くように治療を統合し.再発を予防します。第3期の維持療法は.6カ月から2年.時にはそれ以上と.患者の臨床特性によって期間が異なり.再発を予防する目的で実施されます。 副作用や自殺の危機については.治療の3つの段階を通じて.綿密なモニタリングとタイムリーな管理を行う必要があります。
4.4 抗うつ剤との併用による増強剤
精神障害患者には.ブースター（サイロキシン.リチウム.ブスピロン.非定型抗精神病薬など）や.1種類の抗うつ薬が部分的にしか効かない場合に2種類の抗うつ薬を組み合わせて治療することがよくあります。 抗うつ薬の組み合わせは.通常.1つの抗うつ薬単独よりも効果的です。例えば.fluoxetineとtrazodone.citalopramとbupropion.SSRIと低用量のmirtazapineなど.すべてより良い選択肢となります。
残念ながら.高齢の患者さんは多剤併用を受け入れることが難しく.副作用に耐えられないことが多いので.高齢の患者さんの臨床評価に基づいて判断する必要があります。 同じ作用機序の薬剤を併用すると副作用のリスクが高まるため.作用機序の異なる薬剤を併用することを基本とすべきであり.例えばSSRI同士を併用したり.SSRIとSNRIを併用すると5-hydroxytryptamine症候群を引き起こすリスクがあり.特に注意が必要である。