急性肝不全は罹患率と死亡率が非常に高い重篤な肝疾患症候群であり.2005年に米国肝臓学会が急性肝不全の管理に関する勧告を発表した。 2005年.米国肝臓学会は急性肝不全の管理に関する勧告を発表した。 中国における臨床業務のニーズを満たし.肝不全の診断と治療を標準化するため.中国医師会感染症分会と中国医師会肝臓分会は国内の専門家を組織し.2006年に最初の「肝不全の診断と治療に関するガイドライン」を策定した。 しかし.上記の勧告やガイドラインは成人の肝不全を対象として策定されたものであり.小児の肝不全の病因や臨床症状は成人とは全く異なる。2008年8月28日から30日にかけて.第9回全国小児肝疾患学術会議が上海で開催された。 この会議は中国医師会感染症分会が主催し.上海肝臓病学会と上海医師会感染症学会が共催し.中国医師会感染症分会小児肝臓病・感染症グループと復旦大学附属小児病院が引き受けた。 小児急性肝不全の診断と治療を改善するため.中国医師会感染症分会の李蘭娟会長とキングスカレッジ病院小児肝臓科部長で欧州小児肝疾患委員会委員長のアニル・ダワン教授を招聘し.関連事項について講演を行った。 その会議における小児肝不全に関する最新の進捗状況をここに要約する。 小児肝不全の定義 急性肝不全は当初.慢性肝疾患のない患者において.発症後8週間以内に肝性脳症を伴う巨大な肝壊死をきたすものと定義されていた。 その後.肝腫大.垂直性HBV感染.自己免疫性肝炎など.以前は無症状であった慢性肝疾患を持つ患者の中には.すでに肝硬変を発症している可能性があり.急性に発症した患者も急性肝不全のカテゴリーに含めるべきであると考えられるようになった。 また.最も早く症状が現れた時期ではなく.黄疸が出現してから肝性脳症が進行するまでの期間で分類する学者もいる。2005年.米国肝臓病学会は.肝硬変のない患者において.発症から26週間以内に凝固機能障害（INR≧1.5）と程度の差はあれ精神障害（肝性脳症）を発症し.肝腫大などの急性発症の症状を含むものを急性肝不全と定義した。 かつて中国は肝不全を重症肝炎と呼んでいたが.命名法.分類.定義は国際的な肝不全の用語と一致していなかった。 肝不全は.「肝不全の診断と治療のためのガイドライン」において.さまざまな要因によって肝細胞に重篤な障害が生じ.合成.解毒.生体内変換の機能障害をきたし.黄疸.凝固機能障害.肝性脳症.腹水が主な臨床症状として現れる臨床症候群と定義されている。 臨床的には.急性肝不全.亜急性肝不全.緩徐性＋急性肝不全.慢性肝不全の4つのタイプに分けられる。 急性肝不全は発症から2週間以内の肝不全.亜急性肝不全は発症から15日～24週以内の肝不全と定義され.それぞれ急性または亜急性の重症肝炎の既往に相当する。 緩徐＋急性肝不全は.慢性肝疾患を基礎として急性または亜急性肝不全を発症したもので.この肝不全基準では新しい。 慢性肝不全とは.慢性肝疾患を基盤として肝機能の脱落が進行したもの.あるいは脱落に至ったものであり.慢性肝硬変の結果であり.国際的な定義と同じである。 上記の定義に共通する特徴は.肝性脳症を肝不全の診断要件としていることである。 しかし.近年.多くの学者が.小児の肝不全では肝性脳症の出現が遅く.乳幼児や低年齢児では肝性脳症を伴わずにそのまま末期に至ることさえあると認識している。 あるデータによると.肝性脳症は急性肝不全の小児の51％にしか起こらない。 第二に.小児の肝性脳症の診断は困難であり.特に幼児や乳児では難しい。 そのため.現在より一般的に受け入れられている小児の急性肝不全の定義は.慢性肝疾患が知られていない小児で.肝細胞壊死に伴う脳症の有無にかかわらず.重度の急性肝障害を伴う多臓器障害である。 この定義によれば.脳症は小児の急性肝不全の要件ではなく.既知の慢性肝疾患がないということは.肝腫大の急性発症.自己免疫性肝炎.感染期間不明のB型肝炎も含まれる可能性があるということである。 2.小児の急性肝不全の病因と病因診断の重要性 成人の急性肝不全と小児の急性肝不全の病因には大きな違いがある。 英国では.成人患者の約53％がアセトアミノフェン（APAP）の過量投与によるもので.B型肝炎と非A-E型肝炎によるものはそれぞれ9％と17％にすぎないことが示されている。 ヨーロッパとアメリカ大陸で行われた多施設共同研究では.急性肝不全を起こした331人の小児のうち.APAPの過量投与が原因であったのは20％未満であり.50％の小児では原因不明であった。その他の原因としては.代謝性疾患.自己免疫疾患.感染性肝炎.乳幼児の原発性ヘルペスウイルス感染などがより一般的であった。 急性肝不全の原因を明確にすることは重要であり.その結果.疾患の経過全体が変化する可能性があるからである。 小児.特に乳幼児の急性肝不全の臨床症状は成人に比べて典型的でないため.診断が難しく.総合的な評価が必要である。 病歴聴取には.発症時の症状（黄疸.精神変化.出血傾向.嘔吐.発熱など）.肝炎への曝露歴.輸血歴.処方薬および市販薬の使用歴.点滴歴のほか.肝豆核変性症.α1アンチトリプシン欠損症.感染性肝炎.乳児死亡.自己免疫疾患の家族歴などが含まれる。 成長遅延または痙攣の証拠がある場合は.代謝性疾患の早期評価を行うべきである。 そう痒症.腹水.発育遅延を伴う場合は.慢性肝疾患の可能性を考慮すべきである。 臨床検査では.完全血液パネル.電解質.腎機能検査.血中グルコース.血中カルシウム.血中リン.アミノ酸.凝固プロファイル.総ビリルビン.直接ビリルビン.血液培養を行う。 肝移植は急性肝不全の最も重要な治療法であるが.血球貪食性リンパ組織球症.白血病.リンパ腫.ある種の貯蔵病.ミトコンドリア病など特定の病態に起因する急性肝不全の小児には適さない。 3.腸内微小生態と肝不全浙江大学医学部附属病院第一内科の李蘭娟院長は.腸内微小生態のアンバランスと肝不全の関係について.研究グループを率いて一連の研究を行った。 微小生態学的バランスは.人間の健康の重要な指標であり.人間の栄養を供給し.上皮の発達と自然免疫を調節するために不可欠な「臓器」である。 小児科では.抗菌薬の誤用が腸内微小生態系のバランスを崩す最も重要な原因となっている。 動物実験や細胞レベル.分子レベル.メタボロームレベルの臨床研究から.肝不全では患者の腸管内の有益菌が著しく減少し.有害菌が著しく増加し.腸管粘膜のバリア効果が破壊されるため.血中のエンドトキシンレベルが上昇し.一連のサイトカイン経路を通じて肝障害を悪化させることが判明している。 したがって.体内の微小生態学的環境を調整することで.肝障害をある程度軽減することができる。 メタボロミクスは.ゲノミクス.プロテオミクス.環境科学の研究手法を組み合わせた近年新たに開発された技術であり.肝不全患者の代謝プロファイルの研究に用いられ.バイオマーカー探索.臨床診断.予後判定.メカニズム研究の重要な手段として利用されている。 4.急性肝不全の病因診断における肝生検の価値 急性肝不全の病因を明らかにするために.多くのセンターでは.新鮮凍結乾燥血漿（FFP）や第VII因子などの輸血による凝固異常の補正を基本として.開腹直視下での肝生検（肝生検）や経頸管肝穿孔生検を行い.病理検査用の標本を採取している。 ある学者は.肝生検は急性肝不全の病因を明らかにするのに役立たないと考えている。その理由は.急性肝不全では.患者の肝臓は腫瘤壊死として現れ.バルク標本上では.ある部分は結節であり.ある部分は崩壊しているため.肝生検では肝臓の全体像を見ることができず.生検の部位によって.顕微鏡下で異なる特徴として示されるからである。 1989年から2004年までの急性肝不全の小児211症例を対象に.外国人研究者による後方視的研究が行われた。211症例のうち111症例は保存肝組織標本で.主に肝移植治療中の症例で移植時に切除された病変肝であった。 フィルムは臨床情報のない病理医によってブラインドで読影され.診断推奨がなされた。 臨床データによると.臨床的に病因が診断された症例は約53％であり.原因不明の症例は47％に過ぎなかったが.病理医が病因を示唆する診断を下した症例は32％に過ぎず.68％の症例では病因の示唆はなかった。 病理医が病因を示唆する診断を下した症例は.他の臨床データによってのみ病因が示唆された症例であった。 肝移植時に切除された肝組織は.肝生検よりも有益である。 このような大きな肝組織の病理検査では.急性肝不全の病因論的診断のためのより多くの情報は得られないので.急性肝不全の症例における肝生検は.その症例の診断と管理にさらに役立たないであろう。 多くの小児肝臓専門医は.出血のリスクが高まることを考慮し.現在.急性肝不全の小児に対する肝生検を推奨していない。 5 小児の急性肝不全の治療 5.1 一般的管理および病因の治療 小児の急性肝不全の管理には.一般的対策.病因に関連した治療.特異的合併症の管理.肝移植の適応の検討が含まれる。 治療計画は.地域の医療資源や移植センターへの紹介の必要性を考慮し.特に病因によって予後が大きく異なるため.病因を考慮して.小児特有の状況に合わせるべきである。 一般的な治療としては.集中治療室に入院させ.静かな環境を確保し.不必要な刺激を避ける。 入出力を注意深くモニターする。 低血糖と電解質障害を避ける。 看護スタッフは.呼吸や心拍数の増加.血圧の変化など.精神状態の変化や肝性脳症の証拠を評価するために.24時間体制で何度も小児をチェックしなければならないが.これらは感染症.脳浮腫の悪化.電解質異常の徴候である可能性がある。 心肺機能と酸素飽和度をモニターする。 So2＜95％.G3-4昏睡.興奮を伴うG1-2昏睡.長距離搬送を考慮する場合は補助換気が必要である。 小児の栄養も非常に重要である。 伝統的な見解では.肝不全患者にはタンパク質を控えめに与えるべきであるが.タンパク質を含まない食事を数日間続けると.窒素バランスがマイナスになり.臓器不全を引き起こすため.現在の見解では.少なくとも1日1g/kg体重の良質なタンパク質を確保すべきである。 患者が便秘になった場合は.ラクツロースで治療できる。 チオグリコール酸アルミニウム（スクラルファート）とラニチジンの使用は.現在のところ.ストレス潰瘍と消化性出血の予防になると考えられているが.これはまだエビデンスに基づいた医療による裏付けが必要である。 肝生検や鎮静（機械的人工呼吸を除く）などの措置は.可能であれば避けるべきである。 APAPによる急性中毒はN-アセチルシステイン（NAC）で.キノコ中毒の確定または疑いによる急性肝不全はペニシリンGとシリマリンで.チロシナ血症は2-（2-ニトロ-4-トリフルオロフェニルメチル）-1,3-シクロヘキサノン（NTBC）で.ガラクトサ血症は無乳糖食で治療できる； ヘルペスウイルス感染症はアシクロビルで治療できる。自己免疫性肝炎による急性肝不全はグルココルチコイドで治療できる。 5.2 凝固障害の管理 急性肝不全患者では.凝固促進蛋白と抗凝固蛋白が減少し.凝固機構が障害されている。 しかし.感染症や肝門脈圧上昇などの誘発因子がなければ.凝固促進蛋白と抗凝固蛋白がバランスよく減少しても.重篤な出血に至ることはまれである。 PT/INRは肝臓由来の凝固因子の減少を反映しているが.出血のリスクとは無関係であることが判明した。 出血が活発な患者や侵襲的な外科手術を控えている患者には.血漿PT/INRを補正するために血漿または遺伝子組換え凝固第VII因子製剤などの凝固促進製剤を投与すべきである。 凝固障害を補正するために新鮮凍結血漿（FFP）や遺伝子組換え凝固第VII因子製剤を予防的に使用することは推奨されない。 FFPの予防的使用は出血および感染を減少させるという利点があるが.対照研究では患者の生存率を改善しないことが示されている。 PT/INRは肝合成機能の重要な指標であるため.FFPの予防的使用は肝機能のモニタリングの妨げとなり.またその使用は体液過多および高粘性症候群を引き起こす可能性もある。 複合プラスミノーゲン複合体の使用も肝不全では避けるべきである。 複合型プロトロンビノーゲン製剤には活性化トロンビンの割合が少ないため.肝機能障害によりトロンビンが適時かつ効果的に除去されず.びまん性血管内凝固症候群（DIC）の発症を誘発する可能性がある。 5.3 頭蓋内圧亢進の管理 頭蓋内圧亢進は急性肝不全患者によくみられ.主要な死亡原因である。 重度の凝固障害のため.頭蓋内圧モニターを設置することは危険である。頭蓋内圧モニターを設置する前に.凝固障害を改善するために血漿交換を行うことができる。 頭蓋内圧が上昇している小児は.頭蓋内圧を下げ.脳灌流を維持すべきである。 低体温療法は頭蓋内圧の上昇を抑えるのに有効であることが動物実験で示されており.現在小児で試みられている。 5.4 人工肝臓による支持療法 肝不全で肝臓が大きく壊死した場合.薬物治療が効きにくいことが多いが.人工肝臓技術によって一時的に肝機能を代替することができ.急性・亜急性肝不全の肝細胞の一部を再生させることができる。 人工肝臓には大きく分けて.アビオティック.バイオロジック.ハイブリッドの3種類がある。 アビオティック技術は確立されており.血液灌流法.血漿吸着法.血漿交換法がある。 選択的血漿交換は.血漿の使用量を減らし.低タンパク血症を避けることができる。 さまざまな技術を組み合わせることで.病態に応じた治療を行うことができる。 非生物学的人工肝臓は.有害物質を除去し.生物学的活性物質を補充することができ.成人の肝不全患者には一般的に使用されているが.小児の肝不全患者への応用にはさらなる研究が必要である。 生物学的人工肝臓は国内外における研究のホットスポットであり.外因性肝細胞バイオリアクターを用いることで.代謝や分泌など.より包括的に肝臓の機能を代替することができる。動物モデルなどに応用され.予備的な結果は有望である。 生物型と生体型を組み合わせたハイブリッド人工肝臓も研究段階にある。 持続血液濾過透析（CHDF）と分子吸着再循環システム（MARS）は.近年.急性肝不全の治療に相次いで使用されている新しい血液浄化技術であり.タンパク質結合毒素と水溶性毒素を包括的に除去し.頭蓋内圧を低下させ.腎機能を改善し.脳浮腫.肝腎症候群.多臓器不全の予防と制御に役立つ。 分子吸着再循環システム（MARS）は.アルブミン結合部位を持つ膜を使用して.患者の血液とアルブミン透析液を分離します。 ビリルビン.芳香族アミノ酸.内因性ベンゾジアゼピン生成物などのアルブミン結合物質は膜結合部位に移動し.その後アルブミン透析液に除去されます。 しかし.この技術の小児への応用に関する情報は非常に限られており.まだ臨床研究段階にあります。 5.5 肝移植および肝細胞移植 急性肝不全の治療において.肝移植技術は重要な役割を果たしている。 近年.生体肝移植.分割肝移植.部分的補助肝移植などの技術が開発され.肝臓の供給源不足が効果的に緩和され.肝移植を受けられる患者数が増加している。 現在.小児患者における固形臓器移植後の生存率は.肝移植が最も高い。 欧米諸国では.急性肝不全の小児の10～15％が肝移植を受けている。 急性肝不全患者の肝移植後の生存率は.レシピエントの年齢.手術が行われた年齢.移植片の適切な大きさの3つの要因に依存する。肝移植後の10年生存率は.1歳未満の小児では65％であるのに対し.年長児では79％である。生存率は.1993年以前に肝移植を受けた患者よりも.1993年以降に肝移植を受けた患者の方が高い。 肝細胞移植は1970年代に開発された細胞工学技術である。 HTによって生存肝細胞や機能的肝細胞の数を増やすことは.肝移植前の経過措置として.あるいは肝臓そのものの回復のためにも用いられる。 さらに.幹細胞移植にも注目が集まっている。 肝細胞移植と幹細胞移植は.将来.急性肝不全治療の重要な手段になる可能性がある。 6.予後 小児急性肝不全の当面の予後は.病因.年齢.脳症の程度などによって異なる。 肝移植を伴わない急性肝不全の小児の生存率は.APAP（94％）が最も高く.その他の薬剤（41％）.代謝性疾患（44％）.原因不明（43％）である。 死亡率は脳症の程度が高くなるにつれて増加した。 別の研究では.脳症のない小児の20％が死亡または最終的に肝移植を受けた。 結論として.小児の急性肝不全の病因学的スペクトラムと臨床的特徴は成人のそれとは異なっており.治療は.病因に対する集学的かつ包括的なアプローチ.さらには多系統合併症のモニタリング.予測.治療によって導かれなければならない。 全体として.小児の急性肝不全の短期予後は成人よりも良好であるが.これも正確で時宜を得た診断と脳症の重症度に左右される。