精巣女性化症候群（TFS）は.アンドロゲン不感受性症候群（AIS）とも呼ばれ.男性の偽性双子座の最も一般的な形態である。TFSは.アンドロゲン受容体（AR）遺伝子の変異により.ARの構造的・機能的異常が生じ.男性の性的発達に関連する標的組織がアンドロゲンに対して非感受性となることで.アンドロゲンによる通常の生物学的作用を完全にまたは部分的に受けなくなり.患者の男性化進行に影響を与えるものです。 TFSは.新生児男児に1/60,000から1/20,000の有病率を示すX連鎖性劣性疾患です。 胎児は性未分化の段階で一対の生殖腺.2組の生殖管および生殖洞を有しています。 胚の性発生の方向は.受精卵中の性染色体に依存する。 受精卵にY染色体が含まれていれば.受精卵は男性の赤ちゃんとして成長し.そうでなければ女性の赤ちゃんとして成長します。 これは.Y染色体上にあるSRY遺伝子が.未分化な生殖腺を精巣に発達させるように誘導するためである。 このプロセスは.テストステロン（ライディッヒ細胞が産生し.ウォルフ管の発達を促進する）とミュラー管阻害剤（セルトリ細胞が産生し.ミュラー管の発達を阻害する）の2つのホルモンの組み合わせによって制御されている。 その結果.両側のウォルフ管はやがて精巣上体.精管.精嚢となり.ミュラー管は退化する。 しかし.この2つのテストステロンがない場合.ウォルフ管は退化し.ミュラー管は卵管.子宮.膣の上部2/3に発達します。内生殖器の発達に伴い.アンドロゲンの継続的な生産は外生殖器を男性性へと導き.そうでなければ女性性へと進化させることになります。 未分化期の外陰部は.主に生殖器節.泌尿器ヒダ.陰唇-陰嚢の膨らみから構成されています。 男性では.テストステロンの誘導体であるジヒドロテストステロン（DHL）により生殖器結節が発達して陰茎頭部が形成され.尿道襞が伸びて融合し陰茎本体と尿道が形成され.陰唇-陰嚢間の膨らみが融合して陰嚢が形成される。 女性の場合.外性器は比較的外見の変化が少なく.生殖器の結節がクリトリスを.尿道襞が小陰唇を.陰唇の陰嚢が膨らんで大陰唇を形成し.発達する。 また.アンドロゲンは.骨格の成熟.ひげや体毛の成長.精子の生産など.男性の第二次性徴の発達に関与しています。 しかし.アンドロゲンのすべての作用には.Xq11-q12に位置し.919個のアミノ酸をコードする8個のエキソンを持つAR遺伝子の関与が必要である。 AR遺伝子のエクソン1はその転写活性化領域を.エクソン2と3はDNA結合領域を.エクソン4は5’末端のヒンジ領域を.3’末端のエクソン4とエクソン5から8は合わせてホルモン結合領域をコードしている。 600以上のAR変異が報告されているが.その大半はTFSを引き起こし.前立腺癌や乳癌の発生に関連する変異はわずかしかない。 AR変異の70%は家族内で発生し.保因者として母親から子孫に受け継がれます。 AR遺伝子は.N末端の転写活性化領域（NTD）.DNA結合領域（DBD）.C末端のホルモン結合領域（LBD）という3つの特徴的な機能ドメインを持つ。LBD領域はアンドロゲンと結合するための重要な構造で.核局在.受容体の二量化.タンパク質間の相互作用に関わり.エキソン4.末端3.エキソン5から8でコード化されている。 AR遺伝子は最も頻繁に変異するステロイドホルモン受容体の一つであり.ほとんどの変異は受容体-リガンド結合に影響を与えるか.受容体-アンドロゲン複合体の転写活性化能を喪失させることになる。 これまでに確認された600以上の変異のうち.点変異.欠失.挿入.シアポイント変異が確認されており.1塩基置換が優勢で.LBDに半分以上.DBDに約20%.NTDに約15%発生しています。 ARは.細胞質に存在する核内受容体スーパーファミリーの一員で.体内の2大アンドロゲン.テストステロンと関わるリガンド依存的な転写因子です。 テストステロンとジヒドロテストステロン（DHL）.体内の2つの主要なアンドロゲンは.異なる生物学的機能を実行するために。 受容体-テストステロン複合体は.胎生期にウォルフ管の分化を開始し.黄体形成ホルモン（LH）分泌と精子形成を調節する。受容体-DHL複合体の主な役割は.胎生期に外生殖器と前立腺の発達を促進し.思春期に第二次性徴の発達に関与することである。 ARは.アンドロゲンと結合すると二量体化し.標的細胞の核内に移動する。アンドロゲン下流の遺伝子のプロモーター領域や制御領域の特定の配列と結合すると.遺伝子の転写を制御し.男性の性分化に関連する一連のカスケード反応を引き起こす。 TFS患者の精巣にあるライディッヒ細胞から分泌されたテストステロンは.胎生期において.AR異常によりウォルフ管の発達を促し.男性内生殖器を形成することができない。 また.ジヒドロテストステロンは尿路性器洞や外陰部に作用せず.女性の外陰部や下膣節に分化していく。 同時に.精巣のセルトリ細胞が正常なミュラー管阻害物質を分泌し.ミュラー管上皮の増殖を抑制して退化させ.卵管.子宮.子宮頸部.腟上節の発達を妨げ.最終的に男性の仮性多毛となる。 アンドロゲン受容体の欠損の程度により.患者は.性腺機能低下症や小陰茎を伴う完全な女性表現型から.不妊症や乳腺の発達のみを伴う正常な男性表現型まで.幅広い男性偽性双子症を呈することがあります。 さらに.胚のアンドロゲンレベル.エクソン1のCAGリピートの長さ.ARと他の共転写因子との相互作用.体細胞キメラ.5αリダクターゼ活性などの他の因子も.TFS患者の最終的な表現型に影響を与えることがあります。 TFSは.体内のアンドロゲン受容体の欠損の程度により.完全型と不完全型に分類されます。 いずれも遺伝性のものですが.家族内で欠損が生じるのは1型のみで.臨床検査では精巣・副睾丸組織が確認されます。 不完全型の患者さんは性別は女性であることが多く.原発性無月経.粗い皮膚.平均以上の女性体型.乳房の発達の程度は様々.男性乳首.子宮と卵管がない.外陰部の発達の程度は様々.陰毛は少し.クリトリスは大きく.尿道はクリトリスの下にある.などの症状がみられます。 膣は短く浅いか，生殖器洞を示す。 精巣組織は通常，陰唇の両側，鼠径部または腹腔の内鼠径環に存在する。 病理検査では，精索静脈瘤の萎縮，重度の変性，内腔の閉鎖，支持細胞および胚細胞の喪失，ガラス質の変化と間質細胞の大きなシートのある基底膜の肥厚が認められる。 外因性アンドロゲンに敏感である。 一方.完全な患者では.皮膚はきめ細かく.体型は平均的な女性と同じで.乳房はよく発達し.女性の体格と女性の外陰部.乳児期の女性性器.大陰唇はしばしば貧弱で.クリトリスは拡大しない.膣の下3分の2はよく発達しているので深さは通常より浅く.その先端は盲で.子宮はない.骨盤は空で.恥毛や腋窩の髪は疎で.ほとんどの精巣組織は股か腹腔に位置して.病理検査では：光学顕微鏡で確認 病理検査では.よく発達した精索静脈瘤.時折精母細胞.支持細胞や精母細胞なし.基底膜の肥厚やガラス状の変化なし.間質細胞は少なく.散在または小さなクラスター状である。 間質細胞は少なく.散在または小集団である。 外来性アンドロゲンに対する感受性はない。 TFS患者は.核型が46,XYで.口腔粘膜のクロマチンが陰性.蛍光小胞（Yクロマチン）が陽性である。 血中テストステロン値は正常または男性の正常値より高く.エストロゲン値は卵胞期と同等であった。 膣剥離細胞診では.月経周期の卵胞期と同等のエストロゲン値が認められた。 骨盤気腹造影.超音波検査.腹腔鏡検査では.子宮や卵巣のない空の骨盤を示し.腹腔内精巣がある場合もあります。 TFSの家族歴のある妊婦では.妊娠初期または中期に羊水検査または絨毛検査を行い.胎児の核型が46,XYの場合は.妊娠中期に超音波検査.羊水穿刺.胎児鏡検査.MRIを行い胎児の外性器の発達を観察し.女性所見または生殖器異常があれば妊娠終了を推奨すべきである。 性腺摘出のタイミング性腺悪性腫瘍を避けるために性腺を摘出することについてはコンセンサスが得られているが.手術のタイミングについてはまだ議論がある。 Hannemaら［19］は.思春期以前の精巣の悪性腫瘍率は小さく.思春期以降は約8%.年齢とともに精巣悪性腫瘍率は増加する傾向にあると報告し.Fallatら［20］は.不完全な 不完全型の患者さんでは.精巣悪性腫瘍の発生率が比較的高いと言われています。 精巣から分泌されたテストステロンは.エストロゲンに変換され.思春期に身長の伸びや女性の第二次性徴の発達を促すことができます。 除去は思春期の早い時期に行う必要があります。 2.性的指向に関する指導 人間の性別の決定は.染色体的性別.性腺的性別.内外性器的性別.性ホルモン的性別.社会的性別.心理的性別の6つの側面に分けることができる。 正常な男性または女性では.これら6つの性差は一貫しています。 性的分化に異常がある人の場合.この6つの性の間に複数の矛盾や葛藤が生じることがあります。 完全型の患者さんの多くは.女性の外陰部がより発達しており.女性として育てられることが多いため.通常.女性の性指向を推奨しています。 一方.不完全な患者さんは.外性器の発達が予測できず.生育期の性別が変わると将来的に深刻な心理的異常をきたす可能性があるため.このグループの患者さんの性指向の選択には特に慎重を期す必要があるのです。 性腺摘出術後は.女性の第二次性徴の維持.膣機能の改善.骨粗鬆症の予防のために.エストロゲン補充療法を行う必要があります。 睾丸摘出術では.術後に定期的にエストロゲンを補充しても.骨密度が低下することが報告されています。 エストロゲンは骨端線の治癒を促進する役割があり.早期の骨端線閉鎖と最終的な低身長を避けるために.補充は少量から始め.思春期に徐々に増やしていく必要があります。 また.カルシウムとビタミンDのサプリメントもお勧めします。 完全な膣は通常より浅く狭いことが多いので.膣の深さと幅を広げるために膣拡張術を行うことができます。 不完全症例は外陰部変形の程度が異なるため.適切な形成手術が必要です。 クリトリスは血管神経が豊富で.性生活において重要な役割を担っています。 膣が短い場合は膣拡張術を行い.それがうまくいかない場合は結婚の半年前に膣形成術を行うこともあります。 外陰部と膣に対応する形成手術のほか.顔やバストの他の部分も患者さんの特定の要求に応じて手術することができ.患者さんは外見の面で自分の選んだ性指向との調和を維持することができます。