糖尿病性腎症は.現在.肥満によって悪化する慢性腎臓病の原因として一般的になっており.1型または2型糖尿病患者の死亡率の上昇は.腎疾患の有無と有意に関連しています。 現在.糖尿病性腎症の治療は.高血糖と高血圧のコントロールが中心で.高血圧の治療はレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の阻害が基本となっています。 糖尿病性腎症は.今日でも臨床管理上の大きな課題となっています。 この点.ワシントン大学医学部腎研究所のHimmelfarb博士らは.糖尿病性腎症の治療と薬剤研究の現状について包括的にレビューしています。 臨床試験では.集中治療がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を最大限に抑制すること.従来の危険因子をコントロールする集中治療が糖尿病の転帰を改善しないことが示されています。 高齢の2型糖尿病患者において.糖化ヘモグロビンの低下を主目的とした集中糖質療法は.タンパク尿や進行のリスクを少し減らすかもしれないが.重度の低血糖のリスクと関連している。 さらに.グリコシル化ヘモグロビンを低下させても.死亡.心血管疾患.ESRDのリスクは減少しない。 二重遮断療法は.タンパク尿のリスクを減らし.ESRDのリスクを軽減しますが.有害事象のリスクは増加します。 そのため.新たな治療薬の開発が急務となっています。 これまでの実験データから.酸化ストレスと炎症が糖尿病性腎症の2つの重要なメディエーターであることが明らかになっています。 低分子化合物であるmebadoxoloneは.抗酸化遺伝子を制御する転写因子Nrf2を活性化する。 CKD/2型糖尿病の腎機能に関するこれまでの第2相臨床試験の結果.mebadoxoloneは中程度から重度の糖尿病性腎症の患者において糸球体濾過量を増加させたことが示されている。 しかし.メバドキソロン投与群では.タンパク尿.体重減少.有害事象の増加が認められました。 慢性腎臓病および2型糖尿病患者を対象としたメバドキソロンの第3相臨床試験は.心不全および心血管イベントの発生率の上昇.高血圧.心拍数およびタンパク尿の増加.体重減少.胃腸および筋肉関連の症状の増加など.メバドキソロンの安全性に関する予後が著しく悪いことから.わずか9ヶ月の追跡期間で早期に中止された。 研究者らは.体液貯留.後負荷の増加.心拍数の増加が.患者の心不全発症に寄与しているのではないかと推測している。 また.薬物そのものの毒性作用が寄与している可能性もあります。 メバドキソロン試験から学ぶべきことがある。 まず.臨床試験に先立ち.新薬のより詳細な分析が必要である。 前臨床試験において.メバドキソロンを投与した糖尿病ラットは.腎障害.高血圧.タンパク尿.体重減少を示し.臨床試験と同様の現象が見られました。 しかし.これらのデータが発表されたのは.BEACONの臨床試験が終了した後でした。 第二に.転写因子の強力なアゴニストによるオフターゲット効果の存在は.驚くべきことではない。 Nrf2に加え.メバドキソロンもペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを活性化し.体液貯留や心不全（特に進行した糖尿病の患者さん）を引き起こす可能性があるそうです。 最後に.糖尿病性腎症治療薬による治療で.蛋白尿の値が減少するのではなく.むしろ増加する場合には.警戒が必要である。 新薬の臨床試験での失敗率は90％以上と非常に高く.第3相臨床試験でも50％程度にとどまっています。 メバドキソロン以外にも.後期糖化最終生成物阻害剤.アルドース還元酵素阻害剤.スロデキサイド.抗肝線維症治療剤.プロテインキナーゼC阻害剤など.糖尿病性腎症の新治療薬の多くが試験の途中で失敗しています。 創薬研究の成功率を上げるには？ 科学的発見と臨床試験への転換の再設計が必要である。 現在.薬剤関連の前臨床試験からのデータが包括的に入力されており.「マイクロチップ臓器」のような新しい技術は.潜在的なオフターゲット効果の評価を向上させることができます。 さらに.薬剤の投与量.疾患発生のバイオマーカー.治療のフィードバックなどの厳密な評価も重要な課題となっています。 また.イノベーションを促進する規制モデルやビジネス環境も必要です。 現在.糖尿病性腎症の患者数は増加傾向にあり.社会的な負担も大きいことから.安全で有効な新しい治療法の探索は非常に重要な課題です。