肺動脈性肺高血圧症（PAH）には治療法がなく.治療法の選択肢が増えているにもかかわらず.死亡率は依然として高いままです。PAHの早期診断により長期生存率が向上するため.高リスク集団におけるPAHのスクリーニングが必要である。
現在の臨床現場で最もよく使われているのは.ドップラー心エコー検査です。既存の研究では.全身性硬化症患者におけるDETECT試験のような.エビデンスに基づくスクリーニング戦略の役割が分析されている。マルチモーダルな手段の使用や非侵襲的な検査の組み合わせは.スクリーニングアルゴリズムの有効性を向上させる可能性がある。しかし.PAHの確認は右心カテーテル検査を受けなければならない。
さらに.肺循環のストレス検査が臨床的に重要な早期疾患を有する者を検出できるという証拠が増えつつあるが.運動時の肺高血圧の定義と予後との関連性については.まだ意見が分かれている。このように利用可能なツールが少ないため.肺血管疾患を早期に発見するための新しいツールの開発が急務となっています。
I. なぜ肺動脈性肺高血圧症のスクリーニングが必要なのか？
1. PAH患者の85%は診断時にNYHAクラスIIIまたはIVである
PAHの早期臨床診断は非常に困難である。散発性疾患であるため.患者はPAHであるかどうかを判断するための識別可能な危険因子を呈さないし.PAHの早期診断のための系統的なスクリーニング方法は存在しないからである。
2001年から2009年にかけて行われたイギリスとアイルランドのPAH登録研究によると.播種性先天性PAH患者の約85％が.診断時にNYHA機能分類IIIまたはIVであったことがわかりました。同様の結果はフランスのPAHネットワークでも報告されており.2006年から2009年にかけて新たに診断されたSSc-PAH患者の79％がNYHAクラスIII-IVであった。
この結果は.全身性硬化症患者におけるPAHのスクリーニングを強く推奨している主要なガイドラインとの関連において.実に驚くべきものである。したがって.患者がPAHの症状を呈して医療機関を受診したときにのみスクリーニングを行えば.大多数の患者は病気がかなり進行した段階で初めて診断されることになる。
2. PAHの初期症状は不明確であり.特異性も低い
PAHに関連する初期症状は.はっきりせず.特異度も低いです。主な症状としては.疲労感や労作性呼吸困難などがあり.一般的な呼吸器疾患や単なる「不快感」でも起こり得ます。全身性硬化症やその他の結合組織疾患の患者は.筋骨格系の問題など.さまざまな理由で身体的な弱さを経験する。これらすべての要因がPAHの早期診断を難しくしているため.患者さんが最初に症状を出してからRHCの診断を受けるまでに長い時間がかかります。オーストラリアでの研究によると.先天性PAHの患者さんが診断を受けるまでの平均的な遅れは47±35ヶ月で.正式な診断に至るまでには平均5.3±3.8人のGPと3.0±2.1人の専門医が必要とされています。
また.血行動態障害の重症度や機能障害の程度が.一部の患者さん.特に若い患者さんでは一定しないことも大きな課題です。EARLYと呼ばれる無作為化比較試験では.NYHAクラスIIで軽症のPAH患者を特別に登録したが.登録時の平均PVRは約10ウッドユニットであり.初期疾患を示すものとは言い難いものであった。慢性的な右室後負荷の増加に長い間適応してきた患者では.わずかな症状でも肺血管床の閉塞が進行していることを示唆している可能性がある。
3. 3.PAHの早期診断が生存率を向上させる可能性
いくつかの大規模な全国PAH登録研究の結果は.一貫して.早期診断が患者の生存率を向上させることを示している。フランスのPHネットワークの医師は.先天性.遺伝性.食欲不振によるPAHの患者は.NYHAクラスIまたはIVの患者より有意に長く生存していると報告している。英国の登録研究では.SSc-PAH患者はNYHAクラスIまたはII患者に比べ.NYHAクラスIIIまたはIVで2倍高い死亡率であった。これらの結果は.すべてのタイプのPAH患者2716人を登録した北米のREVEAL試験のデータにも反映されており.NYHA機能分類は予後の最も強い予測因子であった。
高リスク集団における早期介入を伴う無作為化比較スクリーニング試験は.非常に困難であり.倫理的にも問題がある。しかし.スクリーニングの必要性は生物学的証拠によって十分に裏付けられている。PAH登録研究からの証拠は.早期診断が患者の生存を改善し.患者が非常に軽い症状で現れたときに早期に介入することが臨床転帰を著しく改善することを示唆している。
ある症例対照研究では.SSc-PAH患者の2つのグループのベースライン特性と長期生存を比較した：1つのグループは1回の検査プログラムで診断され.もう1つのグループは毎日の臨床ケアを受けていた。両群とも同じ時期（2002〜2003年）の患者であり.治療法の違いはごくわずかであった。その結果.テスト群は日常的な臨床ケア群と比較して.診断時の肺血管疾患の程度が低いことがわかりました。
最も重要なことは.検査プログラムによって診断されたSSc-PAH患者の生存率が.日常診療で診断された患者の生存率よりも有意に高いことであった。1年.3年.5年.8年の生存率は.検査プログラム群でそれぞれ100％.81％.73％.64％であったのに対し.通常の治療群ではそれぞれ75％.31％.25％.17％であった。この研究は.全身性硬化症患者におけるPAHのスクリーニングと.軽度の症状発現時の早期介入を支持する.より直接的な証拠を提供し.それによって患者の生存率を向上させるものである。
II. 利用可能なPAHスクリーニング・ツール
高リスク集団におけるPAHスクリーニングのために.さまざまなツールが臨床的に利用可能である。これらのツールは特定のリスク集団においてのみ評価可能であり.ある集団からのデータを他の集団に直接一般化することは誤解を招きかねない。たとえば.SSc-PAH患者における肺機能障害は.他のPAH患者におけるものとは異なっている。さらに.SSc-PAH患者は先天性PAH患者と比較して.同程度の後負荷で右室機能が悪く.これはバイオマーカーのNT-proBNPレベルに影響を与える可能性がある。SSc-PAH患者をスクリーニングする研究は.このグループの患者に特別な注意が払われているため.最も多く実施されている。
1. 安静時心電図
安静時心電図は.PAHの診断を確定するためのRHCの必要性を導くために.臨床で最も広く用いられているスクリーニング方法である。心電図は医療界で不可欠なツールとして広く受け入れられているが.特に無症状または症状が軽微な患者の診断においては.PAHの独立検査としての有効性はまだ疑問である。したがって.PAHのスクリーニングを行う際には.ドップラーエコーの利点と限界を理解することが非常に重要である。
PAHを検出するためのドップラー・エコー検査は.主に三尖弁逆流ジェット速度（TRV）に依存しており.TRV値はBernoulliの式によって圧力値に変換され.心臓の収縮期P pa（収縮期P pa = 4 × TRV2 + 右心房圧）を評価することが可能である。ドップラー心エコー法とゴールドスタンダードであるRHC法（両法は同時または短時間の差で実施）で検出されたP pa値を比較する研究がいくつか実施されている。これらの研究の1つでは.研究者はBland-Altman解析により.ドップラー心エコーは収縮期P paを正確に評価できるが（平均偏差-0.5mmHg）.一致幅が広すぎ（C19mmHg-18mmHg）.正確さが不十分であることを発見した。臨床診断や臨床判断の指針として.この点を考慮する必要がある。
ドップラーエコーの性能は.最適なTRVの閾値の算出にも依存する。TRVの閾値が低いと.検査の感度は上がるが.偽陽性率が上がり.患者が不必要な侵襲的RHC検査を受けてしまうことになりかねない。逆に.TRVの閾値が高いと.検査の特異度は上がるが.実際に病気を持っている患者を見落とす可能性もある。
全身性硬化症患者をスクリーニングする研究では.TRVの閾値を2.7m/sから3.4m/s（三尖弁圧30～45mmHg）に変更すると.検査の感度が88%から47%に低下し.特異度が42%から97%に向上した。
フランスの別の多施設共同SSc-PAHスクリーニング研究では.研究者はRHC検査の必要性を導くために.TRV値と症状に基づいたアルゴリズムを設計した。患者がTRV >3 m/sまたは2.5
DETECT研究は.スクリーニング手段としてのドップラー・エコーに関する追加情報を提供し.検査した全身性硬化症患者全員にRHCを義務付けた最初の多施設プロスペクティブ研究である。本試験において.軽度の肺血管疾患を有するSSc-PAHが確認された患者の平均P pa値は33mmHg.PVRは371 dyn?s?cmC5であった。これらのSSc-PAHが確認された患者のうち7.1％は三尖弁逆流速度が検出されず.20％はTRV <2.5 m/s.35.7％はTRV ≤2.8 m/sであった。したがって.一般的に用いられているTRV2.8m/sを閾値としてしまうと.多くのPAH患者を見逃してしまうことになる。
さらに.心エコーの性能は重症度によって異なる。たとえば.進行したPAH患者（P paがかなり上昇）を多く含む集団では.心エコーはPAHをより多く検出する傾向がある。逆に.ほとんどのPAH患者のP paがわずかに上昇している研究集団では.心エコーの精度が低いため.誤判定のリスクが増加することにつながる。
心エコーがPAHスクリーニングに使用されている研究では.最も一般的に使用されているTRV以外にも.臨床的な右心肺循環の総合評価に使用できるパラメータが多数存在する。これらの補完的なパラメータは.TRV信号が不十分な患者において有用である。TRVの上昇の有無にかかわらず.患者が右室の寸法または機能に異常を示した場合にはPAHを疑うべきであるが.右室の拡張は一般に右室不全に進行する可能性のある比較的重症の疾患を示すため.PAHの早期発見における右室の寸法または機能異常の感度には依然として疑問が残る。さらに.心室の形状が不規則であるため.超音波検査による右室容積の正確な評価は困難である。
十分なTRV信号が得られない場合.右室流出路（RVOT）のパルスドプラを用いて平均P pa値を推定することができる。血流の開始から最大流速までの加速時間は.平均P pa値と負の相関がある。加速時間が100msを超えると.患者はPHでないことを意味し.加速時間が70ms未満であれば.PHの可能性が非常に高いことを意味する。さらに.RVOTドップラー信号における収縮期の接線は.PVR上昇の特異的なマーカーであり.インピーダンス離調の反射波の増強と関連しており.収縮期の流れの減速を誘発する。
肺血管障害に伴うPVRの上昇と関連しない高心拍出量または高左房圧がP pa値の上昇に寄与している可能性があります。簡単で確立された根拠を示す式（PVR= TRV/速度時間積分RVOT × 10 + 0.16）を用いてPVR値を計算することができる。
正常駆出率を有する心不全はPHの一般的な原因であり.特にPAHと正常駆出率を有する心不全の両方が一般的な合併症である全身性硬化症の患者では.前毛細管型と区別する必要があります。左心室拡張不全の関連指標（E/A 比.E/e’）と左心房径は.毛細血管後性PHのリスクを示す可能性がある。
ある研究では.5つの心エコー変数に基づくスコアリングシステムを用いて.毛細血管前 PH と毛細血管後 PH の鑑別に 67.9% の陽性的中率と 77.5% の陰性的中率を示している。したがって.毛細血管前症か毛細血管後症かの正確な診断が必要な場合には.臨床的に強制的な侵襲的P pw 評価が必要となる。しかし.心エコー検査は術者の技量に大きく依存するため.検査データの信頼性は術者に大きく依存することが重要である。
2. B型ナトリウム利尿ペプチド
心室壁圧の上昇時には.心室から心室歪のマーカーの一つであるB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）が放出されます。PAHが確認された患者では.BNPとNT-proBNP（不活性前駆体N末端断片）レベルは.患者の運動能力.血行動態.死亡率予測と相関し.右室収縮機能不全を示すことがあります。いくつかの症例対照研究により.SSc-PAH患者はPAHを伴わない全身性硬化症の患者と比較して.有意に高いNT-proBNP値を有することが一貫して示されている。しかし.NT-proBNP値は心室機能障害の重要なマーカーであり.既存のPAH治療の目標はNT-proBNP値を正常値近くまで下げることなので.その感度は低く.軽症PAHの診断のための独立した基準としては十分でない。NT-proBNPは糸球体濾過によって除去されるため.その値は腎臓の機能に影響を与える。
3.肺機能検査
標準的な肺機能検査には.スパイロメトリー.CO拡散（DLCO）.肺活量が含まれる。これらのパラメーターのうち.DLCO と最大肺活量（FVC）および DLCO の比（FVC/DLCO）は.全身性硬化症患者の PAH の診断に最も有用である。
DLCO は，PAH を伴わない SSc-PAH 患者に比べて，SSc-PAH 患者で有意に低かった．ある研究では.診断時のSSc-PAH患者の平均DLCOは予測値の52％であったのに対し.対照群では予測値の80％であったことが示されている。さらに.SSc-PAH患者は重大なPAHを発症する前に有意にDLCOが低下していた。フランスのスクリーニング研究では.DLCO予測値60％未満はPAHの可能性が有意に高いことと関連していた。< p="">
全身性硬化症患者におけるPAHの診断のために.肺機能とNT-proBNPを組み合わせた効果を分析する研究が行われた。ある研究では.DLCO.FVC/DLCO比.NT-proBNP値に基づくアルゴリズムは.PAHの診断に対して94%の感度と55%の特異性を持つことが示された。この研究では.すべての患者がRHCを受け.心エコー検査で収縮期P pa≧40mmHg.DLCO≦予測値50％.FVC＞85％.昨年と比較してDLCOが20％以上減少.または原因不明の呼吸困難の検出に基づいて募集し.対象者のPAH発生率は高く（～35％）.この結果に基づいています。DLCOの減少がPAHの他のサブタイプ（遺伝性または門脈性PAH）のスクリーニングに適用できるというエビデンスはない。
4. 心肺運動負荷試験
心肺運動負荷試験（CPET）は.主に労作性呼吸困難の評価に臨床的に用いられており.近年.いくつかの研究によりCPETがPAHの診断に重要な予測値を持つことが示されています。PAH患者におけるCPETは.ピーク酸素消費量が少ない.嫌気性閾値が早い.酸素脈拍が少ない.VE/VCO2比が高い.呼気終末pCO2が低い.酸素飽和度が変動するなどの特徴を有する。臨床的には.このタイプの典型的なCPET反応は肺血管疾患を強く示唆するものである。しかし.この検査は複雑であり.データの解釈も難しいため.CPETは大規模なスクリーニング試験でスクリーニングの指標として使用されていない。
III. さまざまな疾患に対するスクリーニング・アルゴリズム
1. 全身性硬化症
DETECT研究は.全身性硬化症患者におけるPAHスクリーニングのための臨床および検査パラメータを組み合わせた最初の多施設共同前向き研究である。すべての被験者がRHCを受け.新しいスクリーニングアルゴリズムの偽陰性率を決定することができた。
この研究では，2 段階のスコアリングシステムが使用された：第 1 段階では，6 つのパラメータに基づいてドップラー・エコー検査の必要性が決定され，第 2 段階では，第 1 段階のスコアと 2 つの心エコー検査変数が組み合わされて，患者が診断を確定するために RHC を受けるべきか否かが決定された．本研究で使用した臨床および検査変数を表 3 に示す。偽陰性率を下げるため，アルゴリズムの感度を96%，最終的な特異度を48%に設定した．その結果.62％の患者が最終的にRHCを受け.そのうち35％がSSc-PAHと確定診断され.過小診断率はわずか4％（n=3）.確定診断された患者の18％が無症状を呈した。
まだ限界はあるが.本研究は.PAHを正確に診断するには1つの検査だけでは不十分であり.スクリーニングには複数の非侵襲的ツールを組み合わせたマルチモーダルなアプローチを用いるべきことを明確に示している。
2. 門脈圧亢進症
門脈圧亢進症は移植時の患者の死亡率を著しく高めるため.肝移植に先立ち.医師は一般に患者にPAHのスクリーニングを行うよう勧めています。ほとんどの医療機関では.中等度および重度の門脈圧亢進症（平均Pa>35mmHg）を臓器移植の禁忌とみなしている。ドップラーエコーは.門脈圧亢進症のスクリーニング法として唯一.系統的な評価を受けている。
肝疾患患者の多くは体循環の血管抵抗が低く.心拍出量が多い状態にあるため.P paの絶対値は誤解を招く恐れがあり.PVR値の上昇（肺血管障害の重症度を示す）は心拍出量の関係で有意なレベルに達しない場合があります。
3. 鎌状赤血球症
これまでの心エコー検査に基づく研究では.鎌状赤血球病患者における肺炎の発生率が過大評価されていた可能性がある。フランスとブラジルで行われた最近の2つの新しい研究では.同様の方法で.心エコー検査によるスクリーニングで TRV 2.5 m/s以上の患者に.診断を確定するためにRHCが行われた。その結果.フランスとブラジルの研究では.それぞれ6.2%と10%のPHの有病率が示された。毛細管後PHの発生率はそれぞれ3.3％と6.2％であり.毛細管前PHの発生率は2.9％と3.8％であった。
フランス研究のポストホック解析では.スクリーニング条件を「TRV≥2.9m/s」または「TRV 2.5C2.8m/s and NT-proBNP level >164.5 pg/ml or 6-minute walk distance <333m」に変更すると.RHC検査が63から21へと減少することが示された。しかし.すべての被験者に対してRHCが実施されたわけではないので.正確な偽陰性率は算出できなかった。
4. 先天性心疾患
ある種の先天性心疾患患者はPAHを発症しやすく.最も極端な例はアイゼンメンゲル症候群で.PVRが大幅に上昇し.脱酸素血流の「右から左への」逆シャント.チアノーゼ.赤血球減少症を引き起こす。先天性心疾患に伴うPAHの患者さんのほとんどがアイゼンメンジャー症候群を発症すると言われています。明確なガイドラインはないが.このグループの患者は複雑で.PHが問題を悪化させる可能性があるため.小児および成人の循環器センターで先天性心疾患患者のPAHのスクリーニングを行うことを推奨している。
5. 遺伝性 PAH と BMPR2 変異
家族性PAHの存在は.偶発症例において家族歴を調査すべきことを示唆している。また.播種症例の約20％がBMPR2変異を有しており.そのPAHは遺伝性であることを意味する。我々は.PAHの原因となる既知の変異を持つ患者を持つ家族を遺伝学的に調べ.PAHのリスクの高い患者を特定する必要がある。しかし.BMPR2変異の異所性率は低いため.無症状の変異保有者のほとんどはPAHを発症せず.保有者のどの割合が最終的にPAHを発症するかを決定する手段はないが.これまでに行われた研究の結果.女性は男性よりリスクが高いことが分かっている。
現在.PAHの原因となる突然変異が陽性のすべての患者には.年1回の心エコー検査によるスクリーニングが推奨され.肺血管障害に関連する新しい症状が現れたら.直ちに医師の診察を受ける必要があります。また.このアルゴリズムは.原因変異が検出されない遺伝性PAH患者の第一度近親者にも適用される。