肺動脈性肺高血圧症（PAH）は.右心不全を引き起こし.最終的には死に至る進行性の疾患である。肺高血圧症の病態は.骨形成タンパク質受容体II（BMPR2）.Activin-like kinase type-1.5-hydroxytryptamine transport factor（5-HTT）などの遺伝的メカニズムと.プロスタサイクリン.エンドセリン.内皮細胞機能異常.一酸化窒素（NO）経路.5-hydroxytryptamine (5-HT) .炎症.血栓症変化などの分子細胞メカニズムが複雑に関与していると言われています。WHOでは.肺高血圧症の病態に応じて.動脈性肺高血圧症.左心疾患に伴う肺高血圧症.低酸素症や肺疾患に伴う肺高血圧症.慢性血栓症や塞栓症に伴う肺高血圧症.その他のまれな疾患による肺高血圧症に分類しています。近年.PAHの治療は.基礎療法.病態に応じた新しい薬物療法.インターベンションや外科的治療など.大きな進歩が見られます。特に.PAHの薬物療法は大きな進歩を遂げました。 Sibtonらは.IPAH患者557人のレトロスペクティブな解析において.血管拡張薬を使用しても心拍出量に変化がなく.平均肺動脈圧（mPAP）が10mmHg以上またはmPAP≦40mmHgに低下すれば.血管拡張反応が陽性とみなすと結論づけている。特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）患者は.テスト反応が陽性であれば.Ca2+チャネル遮断薬で治療することができる。長時間作用型のニフェジピンまたはアムロジピンが推奨される。イソプチンは負の強心作用があるため推奨されない。Ca2+チャネル遮断薬による治療の安全性と有効性をモニターする必要がある。IPAH患者の機能分類（FC）が.Ca2+チャネル遮断薬を使用してもグレードIまたはII（FC IまたはFC II）に達しない場合.他の治療法を検討する必要がある。 プロスタサイクリン エポプロステノールの静注により.IPAH患者のFC.6分間歩行距離（6MWD.運動耐容能試験）.血行動態が改善し.生存時間が延長する。FC IIIおよびFC IVのIPAH患者81人を対象としたオープン無作為化試験では.エポプロステノール静注により.患者の6MWDが有意に増加し.血行動態が改善するとともに.生存期間が延長することが証明されました。同様に.観察研究では.IPAH患者におけるエポプロステノール長期静注の長期有効性が示されています。Sitbonらは.エポプロステノール長期静注を受けたFC IIIおよびFCA IV IPAH患者178人の1.2.3.5年生存率はそれぞれ85%.70%.63%.55%となり.これはプロスタサイクリンによる治療歴がない患者よりも有意に高いことが報告されています。 同様にらは.FC IIIおよびFC IVのIPAH162例にエポプロステノールを静注し.1年.2年.3年.5年生存率はそれぞれ88%.76%.63%.56%であり.FC.運動耐容能.血行動態が有意に改善されました。エポプロステノール静注は.結合組織病（CTD）関連PAH患者の6MWDと血行動態を改善するが.観察期間中の死亡率変化には有意な効果がないことを証明する観察研究がある。同様に.先天性心疾患.HIV.高血圧関連PAHの患者においても.この治療の有益な効果が研究により証明されています。 エポプロステノールの治療には.患者に中心静脈カテーテルを留置し.特殊な持続注入ポンプ装置を介して静脈内に薬剤を継続的に投与することが必要です。投与量は2ng/(kg?min)から開始し.患者の症状改善や副作用に応じて徐々に調整する。長期投与時の至適用量は25～40ng/(kg?min)である。長期間の過量投与は.高出力心不全を引き起こす可能性があります。一般的な副作用としては.頭痛.顎の痛み.顔面紅潮.吐き気.下痢.発疹.筋肉痛などがあり.感染症などの副作用は致死的な場合もあるので.使用には注意が必要である。FDAは現在.FC IIIおよびFC IVのIPAHと強皮症関連PAHに対してエポプロステノールの静脈内投与を承認しています。トレプロスチニルは.安定したプロスタサイクリン模倣薬で.最初に持続的な皮下注射用に開発されました。FC II.FC III.FC IVのPAHおよびCTD（先天性心疾患関連PAH）の患者470名を対象に12週間にわたって行われた無作為化プラセボ対照試験では.トレプロスチニルの皮下投与により.6MWDが16mと統計的に有意に増加しました。6MWDの改善は用量依存性があり.最高用量では最大40mの改善（四分位値）となっています。しかし.85％の患者が注射部位の痛みと紅斑を経験しました。トレプロスチニルは.FC II.III.およびIV期のPAHに対して2002年にFDAから承認された薬剤で.エポプロステノールの静脈内投与よりも有効であり.半減期が長い。トレプロスチニルの静脈内投与が開発され.皮下注射に耐えられないFC II.III.FC IVのPAH患者に対して.2004年にFDAが承認した。静脈内投与は.6MWD.血行動態の改善により有効であることが示された。イロプロストは.1日6～9回吸入する安定したプロスタサイクリンであり.FC IIIとFC IVのPAHに使用することがFDAによって承認されている。 12週間の無作為化二重盲検プラセボ投与試験では.6MWDの有意な改善効果が認められましたが.12ヶ月間の投与観察試験では.投与3～6ヶ月目に6MWDの有意な改善が認められ.この有効性は9～12ヶ月間持続せず.長期有効性についてはさらなる確認がなされていません。日本および韓国で販売されている。 エンドセリン受容体拮抗薬 ボセンタンは.経口剤で.活性型非選択的エンドセリン受容体拮抗薬です。Channick は.FC III または IV の IPAH および CTD 関連 PAH 患者にボセンタンを投与したプラセボ対照試験において.ボセンタン PAH 投与群ではプラセボ群と比較して 6MWD が 36m 増加し.mPAP.心係数.肺血管攣縮が有意に改善することを明らかにした。また.注目されたBREATHE-1試験では.ボセンタン投与群の患者さん 長期観察研究により.ボセンタン長期投与患者は.NIH（米国国立衛生研究所）の記録より有意に生存期間が長いことが判明しました。FDAは.FCIIIおよびFCIV PAHの治療薬としてボセンタンを承認しており.毎月の肝機能のモニタリング.四半期ごとの末梢血液検査の確認.出産が近づいた女性における毎月の観察が必要とされています。 シタキサンチンは選択的ETA拮抗薬で.STRIDE-1試験では.IPAHまたはCTD（先天性心疾患関連PAH）を含むFCII.III.IVのPAH患者178名を対象に.心肺運動後の最大酸素消費量を観察指標とした試験が行われました。100 mg投与群では最大酸素消費量の改善はみられなかったが，両投与群で6MWDが有意に改善し，血行動態も適切に改善された。主な副作用は.頭痛.末梢性浮腫.悪心.鼻出血.眠気でした。シタックスセンタンとワルファリンの相互作用；トランスアミナーゼが正常上限の3倍を超える事象は.シタックスセンタン100mg投与群で5％.300mg投与群で21％に認められました。アンブリセンタンは.選択的なETA拮抗薬である。IPAH.CTD.薬物.HIV関連PAHの患者64名を.アンブリセンタンの4用量（1.2.5.5.10mg/日）の投与に無作為に割り付けた。12 週間の投与で.各群とも 6MWD が 36m 増加し.平均肺動脈圧が低下し.心指数が上昇した。3.1%の患者でトランスアミナーゼが正常上限の 3 倍に上昇した。現在.様々な投与量とプラセボとの対照試験を実施中。 ホスホジエステラーゼ阻害剤シルデナフィル。SUPER試験では.シルデナフィルが有効な高選択性PDE-5阻害薬であり.PAH患者の運動能力.FC.血行動態を改善することが示された。この無作為二重盲検プラセボ対照試験には.IPAHとCTDを含む症候性PAHとプレコンディショニングに関連したPAH患者278人が参加した。主な副作用は.頭痛.顔面紅潮.消化不良.鼻出血でした。シルデナフィルは.2005年にFDAからPAHの治療薬として推奨用量である20mg 1日3回で承認されています。 研究開発中の治療法 上記の薬物治療に加えて.研究開発中の新しい治療法もあり.近い将来.臨床での応用が期待されています。 血管作動性腸ペプチドは.分泌型グルカゴン関連成長因子放出因子に属し.血小板の活性化や血管平滑筋細胞の増殖を抑制することができ.肺血管拡張作用が顕著に認められる。血管作動性腸ペプチドIPAHを吸入した8名の患者さんに.有意な病状の改善が確認されたオープントライアルがあります。 新しい抗肺高血圧薬は現在.アンジオポエチン経路とセロトニン経路に作用し.成長因子阻害剤も新しい抗肺高血圧研究の方向性の1つである。遺伝子治療はまだ研究の途上にあるが.PAHの効果的なコントロールに大きな期待が持てるかもしれない。PAHマウスモデルでエンドセリン前駆細胞に一酸化窒素合成酵素をトランスフェクションすると.右室圧が低下し.PAHマウスの生存期間が延長されました。 結論として，肺高血圧症治療の研究は急速に進展しており，医師は心肺血行動態，心不全の有無，薬物相互作用や副作用など，治療薬使用のあらゆる側面を考慮する必要がある。また.患者の心肺機能分類の定量化は.薬剤の選択と薬効に重要な影響を与える。