肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療は，過去10年間で急速に進化し，エビデンスに基づく治療ガイドラインも進化してきた。本稿では，一般療法や支持療法，関連疾患の治療，標的薬物療法，外科的治療など，PAHの最新の治療法について解説する。
I. 一般的・支持的治療
1. 一般的な治療 一般治療：PAHの標的薬が発売された後も.患者のQOLを維持し再入院率を下げるために.感染予防.監視下の軽い運動.避妊.心理的サポートなどの一般治療が非常に重要である。
感染予防には.溶連菌とインフルエンザの生ワクチンを毎年定期的に接種することが含まれます。肺炎球菌とインフルエンザはPAH患者における肺炎の主な原因であり.死亡の7％を引き起こしていますが.定期的なワクチン接種によりPAHにおける感染症の発生を減らすことができます。
監督下で軽い身体活動を行うことが推奨される。監督が不可能な場合は.患者さんに運動方法を教育する必要があります。毎日の運動トレーニングは.運動能力と生活の質を向上させることができます。しかし.病気の悪化を防ぐために激しい運動は避けるべきで.WHO肺高血圧症III度またはIV度の患者さんには.監視下でのリハビリテーションが推奨されます。
PAHの女性には厳格な避妊が必要です。研究によると.PAHの女性は妊娠中に30～50％の死亡率があることが分かっています。死産.早産.子宮内発育遅延はPAHの患者にはよくあることです。したがって.計画的な避妊が推奨されます。避妊方法には.経口避妊薬またはManned IUDがあります。プロゲステロン系の経口避妊薬のみが.エストロゲンに関連する潜在的なリスクも回避できるため.望ましいとされている。妊娠初期3ヶ月の治療的な妊娠の終了は.慎重に行うべきである。
うつ病や不安などの心理的問題は.PAH患者およびその家族によくみられる。一部の患者には.心理学者への紹介を速やかに行うべきである。社会的な集まりは.患者の心理的な問題を解決するのに役立つことがある。
2. 支持療法：経口抗凝固薬.酸素療法.利尿薬.ジゴキシンなどを含む。
経口抗凝固薬の使用は.過去の病理学的研究に基づいており.特発性肺動脈性肺高血圧症の患者さんでは血栓性血管障害の発生率が高いという剖検結果が得られています。PAH患者では凝固・線溶系路の異常が報告されており.血栓塞栓症のリスクは1日の活動量が少ないことや右室機能不全により上昇する。現在のガイドラインでは.特発性肺高血圧症.遺伝性肺高血圧症.食欲抑制剤関連肺高血圧症の患者には抗凝固療法を推奨しています。
先天性心疾患および結合組織病関連肺高血圧症患者は.喀血や消化管出血のリスクが高く.抗凝固療法は個々に対応する必要がある。最適な国際標準化指数（INR）は各施設によって異なり（通常1.5～3.0）.当センターの推奨目標は北米と一致するINR l.5～2.5である。
酸素吸入は.安静時および運動時に低酸素状態にある患者にとって有益である。低酸素は血管収縮の強力な誘因であり.高酸素はPAH患者の肺血管抵抗を減少させる。しかし.長期酸素療法の効果を確認するためのランダム化比較臨床試験は存在しない。慢性閉塞性肺疾患（COPD）の経験に基づく既存のガイドラインでは.動脈血酸素分圧（Pao2）＜60mmHg（lmmHg＝0.133kPa）の患者には15時間/日以上の酸素投与が推奨されている。外来での酸素投与は.運動後に重度の低酸素症を呈し.酸素投与により症状が改善する患者に対して推奨される。
利尿剤は浮腫と右心不全の症状を軽減するのに有効である。浮腫の軽減は.肝水腫.腸水腫.末梢水腫を改善することができる。腸管浮腫は.ミオシスや吸収不良を引き起こす可能性があるため.PAH. sのコントロールが必要である。PAH患者における利尿薬のランダム化比較臨床試験はないが.経験上.利尿療法は症状やQOLを改善することが分かっている。利尿剤の種類と用量の選択は.臨床家による。
ループ利尿薬の静脈内投与は腹水や腸浮腫のあるPAH患者の前負荷を速やかに軽減するが.低カリウム血症や前腎アゾ血症を避けるため患者の電解質をモニターする必要がある。ジゴキシンは.短期的にはPAH患者の右室収縮力を速やかに改善し.心拍出量を増加させるが.長期的な有効性は実証されていない。ジゴキシンは.患者の症状を改善し.再入院率を低下させる可能性があります。
PAHは.関連する疾患によって異なるサブグループに分けられる。異なる基礎疾患の治療には.専門医が関与する必要がある。先天性心疾患に関連したPAHの一部の患者には.介入や手術が効果的である場合がある。SLEを合併したPAHの患者さんでは.まずループスの活動性をコントロールする必要があります。先天性心疾患.胸部外科.リウマチ.感染症.血液学.遺伝学などの専門医と.患者さんの状況に応じて詳しく相談することが必要である。
III. 標的治療
カルシウム拮抗薬 現在臨床使用されているPAH標的治療薬の大半は.過去20年間に出現したもので.主にPAHの病態を標的として.複数の肺血管拡張作用を発揮する。カルシウム拮抗薬は最も長く臨床で使用されている標的治療薬であるが.急性肺血管拡張試験が陽性の特発性肺高血圧症患者のごく少数にしか効果がない。
ニフェジピン.ジルチアゼム？カルシウム拮抗薬は心拍数に影響を与えるので.心拍数の速い患者にはジルチアゼムが優先されます。カルシウム拮抗薬の投与量はめまい.低血圧.末梢浮腫などの副作用を引き起こすことがあるので.最大耐容量までゆっくりと増やすことが推奨されます。
カルシウム拮抗薬による治療が有効な患者は.予後が良好である。急性肺血管拡張試験が陰性の患者.またはそのような試験がない患者は.カルシウム拮抗薬で治療するべきではありません。結合組織疾患に伴う肺高血圧症患者では.急性肺血管拡張試験が陽性であってもカルシウム拮抗薬は有効ではない。
プロスタサイクリン類似物質。プロスタサイクリンは.血管内皮細胞によって産生される天然由来の血管拡張剤で.抗増殖作用.細胞保護作用.抗血小板凝集作用があります。
プロスタサイクリンは.PAHの治療薬として承認された最初の標的薬で.半減期が3～5分と短いのが特徴です。無作為化比較臨床試験により.エポプロステノールが特発性肺動脈性肺高血圧症患者の症状.心機能および生存率を改善することが証明されました。
エポプロステノールは.強皮症に伴う肺高血圧症および手術不能な慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）のいずれにも有効です。治療のためには.エポプロステノールは永久的なトンネル型カテーテルを通してのみ連続的に注入できるため.カテーテル関連の合併症（注入ポンプの故障.カテーテルの閉塞.感染）が.エポプロステノールの普及に影響を及ぼす最も重要な要因となっています。エポプロステノールの一般的な副作用には.顔面紅潮.下痢.頭痛.悪心・嘔吐などがあります。
トレプロスチニルは.エポプロステノールよりもはるかに安定したプロスタサイクリンアナログであり.皮下または静脈内持続ポンプルートによる治療に使用することができる。皮下投与は.インスリンポンプに似た小型のポンプで行うことができ.小型で扱いやすいだけでなく.患者の不快感も最小限に抑えることができます。最も一般的な副作用は注射部位の痛みで.その他にも潮紅.嘔吐.膿瘍などの副作用がよくみられます。トラボプロストの有効性は大規模な無作為化比較試験で確認されており.患者さんの活動許容度.血行動態パラメータ.臨床症状が改善されます。
イロプロストは.より安定した合成プロスタサイクリンアナログで.さまざまな剤形（経口.吸入.静脈内など）があります。AIR試験では.吸入イロプロスト（2.5～5μg/投与.6～9回/日.平均30μg/日）の有効性が確認されました。低用量のイロプロスト静注の有効性はエポプロステノールと同様であり.PAHに対するイロプロスト経口投与の試験は報告されていない。吸入イロプロストは.エポプロステノールよりも穏やかで忍容性が高いが.頻繁に吸入する必要があり.その結果口が渇くため.患者のコンプライアンスが治療の重要な要素である。
エンドセリン受容体拮抗薬。エンドセリンは主に内皮から分泌される低分子で.その受容体は主に内皮細胞および血管平滑筋細胞に発現している。エンドセリンは.細胞増殖や肺血管収縮に関与しています。PAH患者では.血清中のエンドセリン濃度が有意に上昇し.血管平滑筋のエンドセリン受容体が過剰に発現していることが報告されており.エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）はPAHの標的治療薬となる可能性があります。
現在.ボセンタン.アニラセタム.マキテンタンがPAH治療薬としてFDAから承認されています。ボセンタンは.エンドセリンAおよびB受容体の二重拮抗薬で.最初の経口PAH標的治療薬であり.最初に承認されたエンドセリン受容体拮抗薬である。ボセンタンは.いくつかの大規模ランダム化比較臨床試験（BREATH-1.BREATH-2.EARLY試験）において.中等度から重度の肺高血圧症患者に対する有効性が示されており.アイゼンメンゲル症候群に対する有効性はBREATH-5試験で確認されている。肝酵素の上昇は.ボセンタン投与中のPAH患者の約10％に認められますが.減量または投与中止により可逆的です。比較的よく見られる副作用は.鼻づまり.浮腫.頭痛.消化器系の反応などです。
アンリセンタンは.市場で2番目に承認されたエンドセリン受容体拮抗薬であり.選択的なエンドセリンA受容体拮抗薬である。欧米で完了した2つの無作為化比較臨床試験（ARIES-1およびARIES-2）により.アンリセンタン5mgおよび10mgのいずれも1日1回投与でPAH患者における運動耐容能を改善することが示されました。オープンラベル試験では.アニラセタムの良好な長期（2年間）有効性と安全性が示され.肝酵素の上昇はまれでしたが.ボセンタンに比べて末梢浮腫が多く認められました。
マキテンタンは.2013年にFDAから承認されたばかりの新しい経口エンドセリン受容体拮抗薬で.PAH患者の障害と死亡を有意に減少させた（SERAPHIN試験）。アイゼンメンゲル症候群の治療に対するマキテンタンの試験（MAESTERO試験）が進行中である。
4.5 ホスホジエステラーゼ（PDE-5）阻害剤と可溶性グアニル酸シクラーゼ作動薬（sGC）。cGMPはPDE-5によって分解され.NO/cGMPチャネルを介した血管拡張を阻害する。したがって.cGMPの分解を阻害すると.NO系が活性化され.肺血管拡張が誘導される。シルデナフィルは.PAH患者において運動耐容能.血行動態パラメータおよび症状を改善することが示された最初のPDE-5阻害剤である（SUPER試験）。シルデナフィルの承認用量は1日3回20mgで.臨床における最大耐容量は1日3回80mgである。
同じくPDE-5阻害薬のタダラフィルは.1日1回40mgの投与で.臨床症状.運動耐容能.血行動態パラメータの改善.臨床悪化までの時間の延長に有効である（PHIRST試験）。PDE-5阻害剤と硝酸塩の併用は低血圧を誘発する可能性があり.避ける必要があります。
リオスクワットは.sGCに直接作用する新規のNO/cGMPチャネル関連薬です。研究では.進行したPAH患者におけるNO枯渇が報告されており.PAH患者の一部におけるPDE-5阻害剤耐性をNO不足が説明しているかもしれません。リオスクワットは運動耐性.血行動態パラメータ.心機能.そして臨床的悪化までの時間を大幅に改善します（例：…）。臨床的悪化までの時間）。riociquatは.運動耐容能.血行動態パラメータ.心機能を有意に改善し.臨床的悪化までの時間を延長し（PATENT試験）.CTEPHの治療にも有効であった（CHEST試験）。FDAが承認したriociquatの適応症は.PAHおよびCTEPHです。
BREATH-2試験では.エポプロステノールとボセンタンの併用は.エポプロステノール単独よりも患者の血行動態を改善する効果があることが示されました。AMBITION試験は.エプロセンタンとタダラフィルの併用療法とエプロセンタンまたはタダラフィルの単独療法を比較する臨床試験で.現在進行中であり.これまでで最大の併用療法試験となっています。現在の臨床ガイドラインでは.開始時の治療戦略が有効でない場合にのみ.併用療法を検討することが推奨されています。
第四に.肺移植を待つ患者への橋渡し療法としてのバルーン心房中隔瘻と肺移植心房中隔瘻は.右室後負荷を軽減し.心拍出量を増加させ.その結果.右室緊張を緩和する。しかし.医学的に誘導された右から左へのシャントは低酸素症を引き起こす可能性があるため.瘻孔の大きさは患者の心拍出量と低酸素症に依存する必要があります。
肺移植は難治性PAHに対する最後の.そして最も根本的な治療法ですが.長期障害率と死亡率が依然として高く（5年生存率約50％）.高い医療費とドナーの不足が大きな問題です。
結論として.PAHの治療はこの10年で急速に進歩し.患者の生存率は著しく向上している。PAHの治療は.従来の支持療法を基本とし.綿密なフォローアップを行い.治療レジメンを適時調整するか.予後不良の場合は肺移植を検討する必要がある。