特発性肺線維症（IPF）は.原因不明の慢性炎症性間質性疾患で.主にびまん性肺胞炎.肺胞単位の無秩序化.肺線維化などの普遍的間質性肺炎（UIP）の病理変化を特徴とします。進行性の疾患であり.進行するとチアノーゼ.肺高血圧症.肺性心疾患.右心不全を併発する。
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は.肺小動脈の血管攣縮.内膜過形成.リモデリングを特徴とする病態である。小肺動脈血管の増殖とリモデリングは.肺血管抵抗（PVR）の漸増につながります。WHOの2003年PAH分類基準[1]によると.IPFによるPAHは「呼吸器疾患および/または低酸素血症に伴う肺高血圧症」に分類され.従来の「二次性肺高血圧症」の分類の1つとなっています。伝統的な「二次性肺高血圧症」の一つである。過去には.IPF患者のPAHは十分に注目されず.標的治療も提唱されませんでした。これは主に.肺血管拡張薬が全身血圧を下げる可能性があり.患者への利益が限定的であると考えられたからです[2]。しかし.最近の研究により.PAHはIPFの有病率および死亡率と密接に関係しており［3,4］.PAHは間質性肺疾患患者.特にIPF患者の予後および死亡率に影響を与える重要な要因の1つであることがわかっています［5-7］。PAHの早期発見とタイムリーな介入は.IPF患者の予後と生存の質の向上に重要な影響を与えるため.IPF患者におけるPAHは近年再び学術的に注目されています。
I. IPF患者におけるPAHの発生率
IPF患者におけるPAHの発生率は.様々な要因によって制限されており.正確な統計はまだ得られていません。右心カテーテル検査のデータがある数少ない研究は.肺移植を待っているIPF患者に焦点を当てたものである。Lettieriら[3]は.1998年から2004年の間に肺移植を待っているIPF患者の32％が右心カテーテル検査でPAHが確認されたと数え（95％信頼区間21％-42％）.Nathanら[8]は2007年にIPF患者118人の41％にPAHがあったと報告し（95％信頼区間32％-50）.Ledererら[9]は2007年に41％のPAHがあったと報告しています（95%信頼区間-50-（95%信頼区間32））。Ledererら[9]は.右心カテーテル検査を受けたIPF患者41人のうち20％（95％信頼区間7％-32％）がPAHを有していたと報告し.Ledererら[10]は2004年から2005年に右心カテーテルを受けたIPF患者376人を評価し.28％（95％信頼区間）がPAHであると報告しました。これらの外国のデータは.IPF患者の約20-40％が肺高血圧症であることを示している[11]。中国では.IPFの発生率に関する正確な疫学的データはなく.右心カテーテル検査も限られており.中国のIPF患者におけるPAHの発生率に関するデータは現在までにない。
II. IPFによるPAHの病態変化と病態形成
1.病理学的変化
(1) 低酸素と線維化に伴う病変：IPFによる肺血管の病変は.動脈.小動脈.静脈.毛細血管床を巻き込みます。血管壁の肥厚.小肺動脈平滑筋の肥大と増殖.膠原線維の沈着.小遠位肺動脈の髄鞘化など一連の病変が見られる。線維芽細胞.筋線維芽細胞および細胞外マトリックスの沈着に関連する。これらの変化は.低酸素に関連する他の肺疾患によって示される変化と一致する[11]。
(2) 広範囲の内膜過形成：IPF患者の小筋肺動脈は.内膜過形成.線維化.弾性薄板の肥厚が広範囲にわたり.密または疎な線維化の領域に分布しており [12] .他の肺疾患や低酸素を伴う動物モデルではまれな変化である [12,13]; 肺静脈も内膜の増殖と線維化を認める [12].
(3)血栓症：IPF患者の肺組織の小筋肺動脈に血栓症が見られることがあり［14］.肺循環の抵抗増加に関連している。
(4）肺毛細血管床の破壊と増殖：肺毛細血管病変には2種類あり.1つは毛細血管床の破壊で.線維化が集中している部位に見られ.肺循環抵抗の上昇と密接に関連している［12］.もう1つは毛細血管床の増殖で.主に線維性病変周辺の正常肺組織部位に見られ.肺高血圧形成におけるその役割は不明［15］である。
2.病態
IPFによる肺高血圧症の病態はまだよく分かっておらず.主に以下のような要因が複合的に作用していると考えられるのが現状である。
(1) 低酸素性肺血管収縮と肺血管のリモデリング。
低酸素性肺血管収縮とは.低酸素により内径200〜600μmの筋肉質な小肺動脈が収縮し.肺血管抵抗が急速に.しかしほとんど可逆的に増加することをいう。この反応は生体の生理的な防御反応であり.肺血管系自体の機能である。主な効果は.血管収縮により換気の悪い肺胞の局所血流を減少させ.より適切な換気・血流分布を実現し.換気効率を向上させることである。局所的な肺血管収縮は肺動脈圧にほとんど影響を及ぼさないが.広範囲の肺血管収縮は肺血管抵抗と肺動脈圧の上昇を引き起こすことがある。この血管収縮のみによる肺高血圧は.理論的には可逆的であり.肺血管拡張薬である程度緩和することが可能である。
しかし.IPFは.慢性的な低酸素血症に慢性炎症が加わり.様々な血管作動性物質や成長因子が相互作用して.肺血管の構造変化.すなわち肺血管リモデリングを起こし.持続的な肺高血圧を引き起こす慢性進行性線維性肺疾患であり.その原因は不明である。この血管リモデリングは.内膜過形成.中層肥厚.血管髄鞘化.全層間質の増加.ある部位での血管の消失.他の部位での新生血管形成など壁全体に及ぶことが多く [16-18] .ついには血管内腔の狭窄.血管コンプライアンスの低下.抵抗増大へとつながるのである。IPFの特徴の1つは異常なコラーゲン沈着であり.長期にわたる低酸素性肺高血圧はコラーゲン合成を刺激し.肺動脈壁のコラーゲン含有量を増加させ.肺血管系のリモデリングに寄与している。肺動脈壁のコラーゲン量は.肺血管のコンプライアンスまたは拡張性の低下と密接な関係があることが.研究により実証されている [19] 。したがって.多くの学者は.IPFによる肺高血圧は.低酸素血症による肺動脈血管収縮または肺動脈リモデリングに関連していると考えている [4]。この血管リモデリングによる肺高血圧症は.薬剤では改善しにくい。
IPFの肺血管リモデリングには.エンドセリン（ET）-1.セロトニン.プロスタサイクリン（PGIS）.トロンボキサン.血小板分化成長因子（PDGF）.トランスフォーミング成長因子（TGF）-βなど.多数のサイトカインが関与している[4,11,15]。線維芽細胞や上皮細胞は.肺胞上皮細胞がET-1を高発現するなど.血管のリモデリングにつながる因子を放出し.肺血管収縮や平滑筋細胞の分裂を促進する可能性があります。
(2)肺血管内皮の障害と機能異常
肺血管内皮細胞（PAEC）の損傷は.低酸素.炎症.機械的せん断傷害.遺伝的に感受性が高い人での特定の毒物や薬剤への曝露に関連しています。原始的なPAECが活性化して増殖すると.PAECのクラスターが血管内腔に集積し.肺動脈を狭め.血流に影響を与える。非髄血管の髄鞘形成とコラーゲン合成により.肺血管床の破壊と血管壁の構造的リモデリングと歪みが生じる。
PAECの障害は肺血管拡張機能のバランスを崩し.一方ではPAECのプロスタサイクリン（PGI2）合成酵素や一酸化窒素（NO）合成酵素が減少し.内因性血管拡張物質PGI2やNOの合成が減少する。血小板.活性好中球やマクロファージの凝集が起こる。一方.肺循環中の異常に活性化した血小板は.エンドセリン（ET）-1.5-HT.トロンボキサンA2（TXA2）などの肺血管収縮物質を放出して増加し.拡張期と血管収縮物質のバランスが崩れ.肺血管収縮と肺血流の低下が起こり反応性PAHとなることがある。
(3) 凝固・自己免疫異常：血小板の活性化と凝固.トロンボモジュリン・プロテインC系や線溶系の異常により.肺動脈の原位置血栓症が起こります。IPAH患者の10〜30％は抗核抗体陽性（1:160以下）.血清IL-1.IL-6.単球ケモカインの増加.肺動脈病変への炎症細胞浸潤が認められる。患者によっては.レイノー現象や甲状腺などの免疫疾患を併発している場合もあります。これらはすべて.程度の差こそあれ.PAHの形成に影響を及ぼします。
III. IPFによる肺動脈性肺高血圧症の診断と鑑別診断
1.診断基準
2003年.世界保健機関（WHO）はPAHの基準を定義した[1]：海面下の安静時に右心カテーテルで測定した平均肺動脈圧（mPAP）≧25mmHgまたは運動時にmPAP≧30mmHgであること。右心カテーテル検査のデータがない場合は.ドップラー超音波検査で肺動脈収縮期血圧（PASP）≧40mmHg（三尖血逆流に相当）を示唆 PAHの診断は.安静時のmPAPのレベルに基づいて行うこともでき.軽度（26～35mmHg）.中度（36～45mmHg）.高度（45mmHg超）に分類される。
2. 臨床症状
IPF患者におけるPAHの症状は.運動後の呼吸困難.脱力感.下肢浮腫.動悸.胸部不快感.胸痛.喀血など.特異的なものではありません。身体所見。軽症のPAHでは異常徴候がないことが多いが.中等症のPAHでは呼吸数の増加.脈の速さ.チアノーゼ.杵指.頸静脈の充血や怒り.胸骨下縁の持ち上げ様脈動.収縮期雑音と第2肺弁音の過膨張と分裂.三尖部逆流性雑音.第4右心音.重度のPAHでは肺動脈の著しい拡張が見られることがあります。重症のPAHでは.肺動脈が著しく拡張し.GrahamSteel雑音.両下肢の腫脹.肝腫大.腹水などの右心不全の徴候がある。
3. 3. 診断方法
PAHの非侵襲的検査
(1)心電図。PAH 患者の心電図は.右側心軸.右心室肥大.右心房肥大などを示唆する。
(2)カラー心エコー。PAHの非侵襲的な推定に最も有用な検査である。右心房と右心室の部屋の拡大.壁運動の低下.肺動脈とその主枝の拡張などを明らかにすることができます。これらのデータに基づいて.肺動脈の圧力を推定し.PAHの診断を最初に決定することができます。現在のカラー心エコーによるPAHの判定基準は.PASP>40mmHgです。
(3) 胸部X線検査 PAHのX線徴候は.右下肺動脈の15mm以上の拡幅.その横径と気管横径の比1.07以上.肺門幅の増大.肺動脈の7mm以上の円錐状突起.肺動脈セグメントの基線長延長.肺動脈セグメントの3mm以上の突起.中心肺動脈の拡張と細長または株状末梢血管である。
(4）スパイラルCT肺動脈造影（CTPA）および磁気共鳴画像法（MRI）：両者ともPAH患者の肺動脈およびその枝の形態的特徴.肺動脈およびその枝の拡張を明確に示すことができ.肺線維症を明らかにでき.IPF-PAH診断にさらに情報を提供することができる。
(5) 6分間歩行距離（6MWT）：6分間で歩いた距離は.慢性肺疾患患者の肺機能や疾患の重症度を推定するための診断ツールの一つである。IPFによるPAH患者では.6MWT距離が有意に短くなる。Hannoら[20]は.IPF患者39人を調査し.PH上昇のない者（n=28）の平均6MWTは303.93±21.92mであった。21.92m.PH上昇者（n=11）の平均6MWTは185.45±41.12mであった。
(6) 肺機能検査：一酸化炭素拡散（DLco）は.IPF患者におけるPAHの予測に重要な価値を持つ[21]。stevenら[22]は.一酸化炭素拡散率（DLco％）が＜30の場合.DLco％≧30と比較してPH発生率が2倍も増加することを見出した。
(7) 脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)測定法。BNPは主に心室筋から分泌されるナトリウム利尿ペプチド系の代表的なもので.左室不全の研究に利用されています。血漿BNPの正常値は<18 pg/ml .Leuchteら [20] は.IPF患者のBNPを検査し.BNP値は複合PAH患者で有意に高く.感度100％.特異度89％であることを見いだした。
PAHの侵襲的検査
(1) 右心カテーテル検査および心血管造影検査。肺動脈圧を最も正確に測定し.右心変位.肺循環抵抗などの指標を算出することができ.PAHの診断と分類に信頼性の高い根拠を与えることができる.PAH診断のゴールドスタンダードとなるものです。
(2）肺生検：IPFによる二次性PAHの病変を検出することができます（前述）。
4.鑑別診断
IPFにPAHを合併した場合の診断は.第一にIPFの診断がつくかどうか.第二にPAHが存在するかどうかという2つのポイントに基づく必要があり.いずれも対応する診断基準があり比較的容易である。しかし.診断の際に鑑別が必要な症例もあり.主に以下のようなものがあります。
(1)結合組織病によるPAH。多くは結合組織病の既往とその特異的な症状.一部は間質性肺疾患の発症後にPAHを発症.一部は直接PAHを引き起こす。鑑別は主に肺外症状や.リウマトイド因子.抗核抗体.抗顆粒球細胞質抗体（ANCA）などの関連自己免疫検出指標に基づいて行われる。
(2）COPDに伴う肺高血圧症。病歴.身体所見.各種検査によりCOPDの存在を確認し.IPF-PAHと鑑別する。
(3) 肺動脈血栓塞栓症によるPAH：肺動脈血栓塞栓症は様々な臨床症状を呈し.多くは突然発症し.多くは肺線維化を認めず.CTPAが鑑別に有用である。ただし.IPFに肺塞栓症を合併している例もあり.この時はPAHが両者に関連しているため.鑑別が必要である。
(4) 他の疾患によるPAH：門脈圧亢進症.先天性心疾患.HIV感染症などがPAHの原因となることがあります。診断は原疾患の特徴から考えることができ.IPF-PAHの臨床症状が主に肺に集中しているのに対し.肝臓.心臓など肺外の臓器が関与していることが多い。
これらの疾患が単独で存在する場合には鑑別診断は難しくないが.肺線維症と合併している場合には容易でない。
IV．IPFによる肺動脈性肺高血圧症の治療
前述のように.IPFによるPAHはIPFの後に徐々に発症するため.治療はまずIPFに向けられ.その上で関連する抗PAH薬を投与し.病気の進行を抑制して死亡率を下げることを主な目的とする。
IPFによるPAHの治療には.次のようなものがあります。
(1)酸素療法。低酸素はPAHに重要な役割を果たす肺血管収縮や肺血管再建を引き起こすため.酸素吸入は低酸素性肺高血圧症に対する有効な治療法のひとつとなり得る。しかし.酸素療法が患者の生存期間を延長させることを証明するデータはない[11]。
(2) 血管作動薬：血管作動薬は.心筋肺動脈を拡張させることで肺血管抵抗を減少させる。しかし.肺血管の拡張は.換気量／血流比が低下した部位でのシャントや低酸素を増悪させる可能性がある。したがって.換気の良い部位で損傷した血管を選択的に拡張する薬剤を見つけることが.IPFを伴うPAH患者の予後を改善する理想的な方法である[4,23,24]。具体的な標的血管作用薬は.(i)カルシウム拮抗薬：特発性肺高血圧症に有効だが.他の原因によるPAHには無効 [25]; (ii) エンドセリン (ET-1) 受容体拮抗薬.の4種類である。肺高血圧症患者は.程度の差こそあれ.血管内皮細胞のエンドセリン発現と血漿内皮濃度が上昇しているため.エンドセリン受容体の遮断は肺高血圧症の重要な治療法の一つである。この薬剤はPAHに有効であるが.ET-1受容体拮抗薬で治療したIPFの唯一の研究は.複合PAHの患者を含んでいなかったので.PAHに対する効果は不明である[26]。(iii) プロスタサイクリン（PGI2）：アデニル酸シクラーゼを活性化することにより作用し.血小板凝集および血管平滑筋増殖を抑制する。エポプロステノールの静脈内投与は平均肺動脈圧を低下させるが.肺血シャントを増加させることが臨床試験で示されているため.ルーチンでの使用は推奨されていない[27]。④ホスホジエステラーゼ阻害剤：シルデナフィルは.ホスホジエステラーゼ5を阻害することでcGMPの濃度を高め.内因性NOの作用をより持続させることができる。cGMPは.プロテインキナーゼGの活性化.K+チャネル開口の増加.細胞膜のスーパーチャージ.細胞内Ca2+濃度の減少.および肺血管平滑筋の拡張により肺動脈圧を低下させる。ghofraniら［28］は.IPF-PAH患者へのシルデナフィルの単回投与が.平均肺動脈圧の低下.シャントの減少.動脈酸素分圧の上昇を示した。Collardら［28］は.シルデナフィルを3ヵ月間使用した14人のIPF患者を観察し.IPF患者の6MWD歩行距離を延長することが明らかにされた。しかし.その有効性を確認するためには.無作為化比較試験が必要である。
(3) その他の血管拡張薬 [4,23,24]: 一酸化窒素は.抗血小板作用.抗炎症作用.抗酸化作用がある。臨床試験では.あらゆるタイプのPAHに対して.比較的高い安全性でその有効性が証明されている。NOの吸入およびL-アルギニンの投与は.肺動脈圧および肺血管抵抗を有意に低下させることができる。
(4) 抗凝固療法：IPF患者の肺における血管内血栓症はPAHに関連しており.長期の抗凝固療法は何らかの利益をもたらすはずである。最近の無作為化比較試験 [29] では.IPF患者には抗凝固療法が有効であることが示唆されている。
(5) 単肺移植：PAHを合併したIPFの治療法として有効な方法の一つである。
結論として.現在.IPF患者のPAHの治療には多くの薬剤が試みられていますが.その有効性を確認するための説得力のある無作為二重盲検プラセボ対照試験が不足しています。したがって.IPF患者におけるPAHの唯一の有効な治療法は.依然として酸素療法である [11] 。
V. IPFによるPAHの研究における問題点と研究の方向性
PAHはIPFの発病.予後.生存率に影響を与える重要な要因のひとつであり.多くの学者がIPFによるPAHの早期発見と予測の研究に専念し.多くの検査ツールや関連パラメータを提案し [30, 31] .診断の困難さを大幅に軽減してきた。しかし.IPFによるPAHの病態はよく分かっておらず.PAHと診断された後の具体的な治療法は依然として課題である。多くの薬剤は.PAHの治療には有効であるものの.生存期間の延長にはまだ期待できない。したがって.IPFそのものに対する有効な治療が.IPFによるPAHを解決するための根本的な方法となります。また.IPFによるPAHのメカニズム解明と治療は.これらの患者さんの生存率とQOLを向上させるために非常に重要であり.これを「症状と根本原因の両方を治療する」と呼んでいます。