要旨: 肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，肺動脈圧および肺動脈抵抗の漸増を特徴とする予後不良の稀な疾患群である。病理学的変化としては，肺血管収縮とリモデリング，肺平滑筋と内皮細胞の異常増殖，血栓症などが挙げられる。PAHの病態は複雑であり.経路やその他の異常が存在する。このことは.肺高血圧症の治療や予防のためのさらなる理論的根拠を提供するものである。
キーワード：肺高血圧症.骨形成タンパク質Ⅱ型受容体.アクチビン受容体様キナーゼ.ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ.Rhoキナーゼ
CICS： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606（2009）05-0406-04
肺動脈性肺高血圧症の基礎研究の進展 兪洪（北京安貞病院小児心臓科
を用いた肺動脈性肺高血圧症の基礎研究の進展）
要旨: 肺動脈性肺高血圧症(PAH)は.急速に悪化する肺動脈性肺炎を特徴とする疾患群として定義される。
PAHの病態には.血管収縮.血管壁のリモデリング.肺動脈圧の過形成.肺血管抵抗が含まれる。PAHの病態には.血管収縮.血管壁のリモデリング.肺動脈平滑筋細胞および肺内皮細胞の過形成.in situ血栓症が含まれる。PAHの病因は複雑で多因子性であり.骨形成タンパク質受容体IIやアクチビン受容体様キナーゼ1の変異など.遺伝的素因が関与している可能性が高い。また.ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性低下.RhoA/Rhoキナーゼの過剰発現も病態に重要な役割を果たすと考えられる。この知見は.本疾患の予防と治療について.より理論的な根拠を与えるものである。小児科医，2009，27（5）：406-409)
キーワード：肺動脈性肺高血圧症，骨形成タンパク質受容体II，アクチン受容体様キナーゼ1，ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ，Rhoキナーゼ
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，肺動脈の圧および抵抗の上昇を特徴とする予後不良のまれな疾患群である．肺動脈性肺高血圧症は.静穏時の平均肺動脈圧が25mmHg以上.運動時に30mmHg以上と定義される。肺高血圧症の発症機序は複雑で.肺血管の収縮とリモデリング.肺血管平滑筋や内皮細胞の異常増殖.血栓症.遺伝子異常などが発症に関与していることが知られています。肺高血圧症の病因・病態に関する研究の最近の進展について紹介する。
1. 肺高血圧症に関連する遺伝子
1.1 骨形成タンパク質II型受容体遺伝子
Nicholsら[1, 2]は1997年に家族性PAH家族の遺伝子解析を行い.2番染色体の短腕.2q31-q32部分に異常を見出し.肺高血圧症の原因遺伝子（PPH1遺伝子）がこの領域に存在している可能性を示唆しました。この新しい発見により.PAHの分子的病因論が進展した。その後.2000年にDengら[3, 4]は.さらにPPH1遺伝子がトランスフォーミング増殖因子-βスーパーファミリーに属する骨形成タンパク質（BMP）II型受容体（BMPR2）遺伝子であることを突き止めました。
欧米では.BMPR2遺伝子の異常は.家族性PAHの50％.特発性PAHの26％に認められる[5, 6]。日本における79例の研究では.BMPR2遺伝子の異常は.家族性PAHの100％.特発性PAHの30％に認められました[7]。また.BMPR2遺伝子の変異は.膠原病血管病を合併したPAH症例では見られず[8].先天性心疾患を合併したPAHやダイエットピルによるPAHの一部で見られた[9, 10]。このことから.BMPR2遺伝子は家族性・特発性PAHに加えて.残りのタイプの肺高血圧症の病態に関与している可能性が示唆された。
1.2 アクチビン受容体様キナーゼ遺伝子
1.2.1 遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT） HHT は.血管壁の発達と構造に異常がある遺伝性疾患で.発症率は約 1/8000 である。(3)動静脈奇形（脳.肺.肝臓.脊髄.消化管など）.(4)家族歴がある。HHT の原因遺伝子は.TGF-βスーパーファミリーに属する activin receptor-like kinase 1 (ALK1) と endoglin (ENG) 遺伝子と考えられており[11] [12].このうち ALK1 は 503 アミノ酸から構成されています。アミノ酸は BMPR2 のアミノ酸組成と類似しています。
1.2.2 肺高血圧症における ALK1 遺伝子異常 2001 年.PAH を伴う HHT において ALK1 遺伝子の変異が原因であることが判明した[13]。2005年.Harrisonら[16]は.生後18ヶ月のHHTを伴わない特発性PAHの患者でALK1遺伝子の変異を同定した。2008年.Fujiwara et al [17]は.小児家族性PAHとHHTを伴わない特発性PAHを解析し.ALK1遺伝子変異を有する5例を発見した。これらの各症例はHHT発症のPAH症例と同じで.キナーゼ活性ドメインに変異がありました。HHTの患者は通常高齢で発症するため.小児発症のPAH患者の中に将来HHTを発症する者がいる可能性がある。
1.3 遺伝子変異と肺高血圧症の発症機序
TGF-βスーパーファミリーシグナル伝達系は.細胞機能の調節や組織細胞の分化など.様々な生物学的機能を有しています。このシグナル伝達系では.細胞表面のタイプII受容体（BMPR2等）がタイプI受容体（ALK1等）と結合して4量体を形成する。この4量体は対応するリガンドと結合することでリン酸化され.さらに細胞内のSmadタンパク質をリン酸化させる。リン酸化されたSmadタンパク質は.共通経路のSmadとともに核内に入り.転写調節因子として細胞増殖を抑制する。したがって.PAH患者では.細胞表面受容体の一つであるBMPR2またはALK1遺伝子の異常により.下流のシグナル伝達経路が遮断され.肺血管壁に関連する細胞の増殖が制御され.結果として肺高血圧症が引き起こされると推測されます。
2.肺血管内皮細胞の増殖とペルオキシソーム増殖剤活性化受容体
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は.リガンド依存性細胞質ホルモン受容体スーパーファミリーの一つで.生体内の様々な組織に広く存在し.脂肪細胞や単球の分化・成熟.腫瘍細胞の増殖・分化の調節に重要な役割を担っていると言われています。PPARにはα.β.γの3つのアイソフォームがあり.その中でもPPARγは脂肪組織に多く発現し.脂肪代謝や細胞分化を調節しながら動脈硬化やインスリン抵抗性に関連していると言われています。
近年の研究により.PPARγは免疫細胞.血管内皮.血管平滑筋.消化管.肺の組織で発現し.様々な役割を発揮していることが明らかになっています[18, 19]。例えば.腫瘍細胞などのアポトーシス誘導[20-22].血管再生抑制[21].血管平滑筋細胞の増殖制御.細胞周期の終結・阻害などが挙げられます。
雨島ら[23]は.重症PAH患者と正常肺組織および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の肺組織を比較し.PAH患者では遺伝子レベルでもタンパク質レベルでもPPARγの発現が著しく低下していることを発見しました。重症PAHの抗PARγモノクローナル抗体による肺組織の免疫染色では.肺血管の叢状病変でPPARγの発現が有意に低下していることが確認されました。また.叢状病変では.factor VIII陽性.平滑筋アクチン陰性の細胞集団が観察され.カスパーゼ3活性が有意に低下していることが確認された。以上のことから.重症PAHの小動脈閉塞性病変では.内皮性でありながらアポトーシス機構を欠く細胞の異常増殖が見られ.この内皮細胞の異常にはアポトーシス誘導機能を有するPPARγの発現量が低いことが示唆された。
3.Rhoキナーゼシグナル伝達経路
Rhoファミリーは.低分子グアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質で.相対分子量（20-30）×103のRasスーパーファミリーの一員である。Rhoファミリーの主要メンバーはRhoA.RhoB.RhoCであり.そのうち最も重要なのはRhoAである。Rhoキナーゼのシグナル伝達経路は.細胞収縮.増殖.遊走.遺伝子発現など様々な細胞生理機能に重要な役割を果たしています[25-27]。Rhoキナーゼの高発現または過剰活性化は.肺高血圧症を含む多くの心血管疾患の発症と密接に関連しており.肺高血圧症の治療のための新しいターゲットとしてRhoキナーゼが浮上してきています。
3.1 Rhoキナーゼ阻害剤の基礎研究
Rhoキナーゼ阻害剤であるファスジルは.モノクロタリン（MCT）誘発PAHモデルラット（MCTモデル）におけるPAHの予防および治療に使用されている[28]。MCT誘発PAHのラットへの投与は.ファスジル投与と同時に開始され.有意な生存率の向上が認められた。その後.肺高血圧症を発症した MCT ラットにファスジルを投与したところ.これも生存率の改善が見られた。MCTモデルでは.ラットの肺動脈において.Rhoキナーゼ活性の亢進.内皮細胞機能の低下.血管平滑筋の収縮亢進が認められました。また.組織学的な所見として.ファスジルはMCTラットの中肺動脈の肥大と小肺動脈の有髄化を抑制することが確認されました。さらに.低酸素誘発性肺高血圧症マウスにおいても.ファスジルの経口投与は治療効果を発揮した[29]。ファスジルを気道から吸入することで
を気道から吸入することにより.他の肺高血圧症のラットの肺動脈圧を低下させることが示された[30]。
3.2 肺高血圧症治療におけるRhoキナーゼ阻害剤の臨床試験
Rhoキナーゼ阻害剤を用いた肺高血圧症の臨床研究において.福本ら [31] は.吸入酸素.一酸化窒素.経口カルシウム拮抗剤では効果が得られない重症PAH患者において.ファスジル静注は肺血管抵抗の低下に有効であることを見いだした。Rhoキナーゼは.内皮細胞の機能障害.肺血管壁の病的変化.持続的な肺動脈収縮など.PAH形成の病態生理学的メカニズムに関与している可能性がある。PAHの発症におけるRhoキナーゼの役割は未だ不明である。今後の臨床試験でRhoキナーゼ阻害剤のPAHに対する長期的な治療効果が実証されれば.Rhoキナーゼ阻害剤はPAHの新たな治療選択肢となることでしょう。
結論として.PAHは複雑な病態を持つ一群の病態生理学的症候群であり.臨床予後も悪く.最終的には右心不全に移行し死亡する。近年.肺高血圧症の病態生理と分子生物学がより顕著に進展したことにより.薬物療法の開発が促進され.肺高血圧症の患者さんに新たな希望をもたらすことができました。
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