生活水準の向上や食生活の変化に伴い.痛風は「王様の病気」から「病気の王様」へと変化しています。の病気です。） 2012年10月.米国リウマチ学会（ACR）は「2012年版ACR痛風治療ガイドライン」（以下.本ガイドライン）を正式に発表しました。 ACRは.2012年10月に「ACR痛風治療ガイドライン2012年版」（以下.「ガイドライン」）を発行しました。 他の国や機関が発行した過去のガイドラインと比較すると.新しい要素が多く含まれており.検討する価値があると思います。 本稿では.「ACR痛風治療ガイドライン2012年版」を紹介し.その内容を概説する。
”ガイドライン “は2つのパートに分かれています。 第1部では「尿酸降下療法」「慢性痛風結石治療」を中心に.第2部では「鎮痛療法」「抗炎症療法 第2部では.「鎮痛療法」「抗炎症療法」「痛風関節炎発作の抗炎症薬予防」を扱っています。
疫学
現在.米国における成人の痛風有病率は3.9％であり.国内では約830万人が痛風に罹患していると言われています。 痛風患者の増加は.主に高尿酸血症を促進する併存疾患：高血圧.肥満.メタボリックシンドローム.II型糖尿病.慢性腎不全（CKD）の増加.食生活の変化とチアジド系利尿薬やタブ利尿薬の使用の増加などが関係していると言われています。
解説：近年.痛風・高尿酸血症が増加している背景には.中国をはじめとする新興国の経済成長.生活水準の向上.食生活の変化などがあげられます。 米国などの欧米先進国では.経済が比較的安定した段階にあり.食生活もほぼ「安定」しているため.高尿酸血症を引き起こす併存疾患や薬理学的要因が痛風の有病率増加の主因になっていると思われます。
患者教育および併存疾患の管理
食事指導.良好な生活習慣の促進.治療目標の周知.高尿酸血症を引き起こす併存疾患の積極的な治療などの患者教育は.治療の中核をなすものである。
解説：慢性疾患の管理には.積極的かつ効果的な患者教育が重要である。 欧州リウマチ連盟（EULAR）学会での疫学調査のデータによると.痛風患者さんには病気に対する誤解が広く存在し.標準的な尿酸降下療法に関する知識が不足していること.服薬コンプライアンスが低いことが明らかになっています。 また.家庭医やリウマチ専門医以外の医師には.標準的な治療という概念がありません。 従って.本ガイドラインでは.教育の重要性を強調し.高尿酸血症を引き起こす可能性のある併存疾患を積極的にコントロールすることが痛風の予防と治療の重要な部分であり.注目に値することを示唆しています。
尿酸降下療法
キサンチンオキシダーゼ阻害剤のアロプリノールやフェブキソスタットが尿酸降下薬として好んで使用されています。 尿酸降下療法は.徴候および症状の効果的かつ持続的な改善をもたらし.尿酸値を少なくとも6mg/dl未満.一般的には5mg/dl未満.またはすべての痛風患者の血中尿酸値を6mg/dl未満.痛風結石の患者は5mg/dl未満に目標値まで低下させることが必要である。
アロプリノールの開始用量は100mg/日を超えないこととし.中等度から重度の慢性腎不全の患者には.より低用量（50mg/日）から開始し.徐々に増量して適切な維持量を見出すこととする。 維持量は.CKD患者であっても1日300mgを超えることがあります。 300mg/日を超える用量を服用する患者については.掻痒感.発疹.肝酵素の上昇に注意し.重度の薬疹を早期に発見することができるようにすること。
特定の集団.例えばグレード3以上のCKDを併発している韓国系の人々.HLA-B*5801の陽性度が高いためにアロプリノールに関連する重度のアロパシー薬疹のリスクが高いすべての中国人漢民族.タイ系の人々に対しては.アロプリノール投与前にHLA-B*5801 PCR迅速検査を実施する必要があります。
キサンチンオキシダーゼ阻害剤（XOI）単剤で適切な用量に増量しても治療目標（達成度）が得られない場合は.尿酸排泄を促進する薬剤（ウリコシュール）を併用することがあります。 プロポフォール.フェノフィブラート（適応外使用）.クロキサシン（適応外使用）などが含まれますが.米国で販売されているベンゾスルホン.ベンズブロマロンは含まれません。
痛風の急性発作の際.すでに抗炎症薬が使用されている場合は.尿酸降下療法を開始することがあります。
解説：本ガイドラインでは，到達度の概念を重視し，尿酸降下療法の目標値を明示したことは，治療効果の評価や患者の病状の長期安定性を確保する上で非常に重要なことである。 痛風結石のある患者さんには.より厳しい治療目標を設定し.痛風結石の吸収を促進します。
尿酸降下薬の選択にはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のアロプリノールとフェブキソスタットが望ましく.中国で広く使用されているベンズブロマロンは推奨されないとされています。 その主な理由は.米国でベンズブロマロンが肝不全を引き起こすことが判明し.その結果.FDAによって禁止され.米国市場で入手できなくなったからです。 また.米国ではHLA-B*5801の陽性率が一部のアジア人に比べて著しく低く.アジア人で起こりやすいアロプリノールによる重症の薬疹が少ないため.アロプリノールが選択薬として適しているという理由もあります。 フェブキソスタットは.最近発売された新しいキサンチンオキシダーゼ阻害剤で.尿酸降下作用はアロプリノールと同等かやや優れており.アロプリノールに比べて薬疹が著しく少ないという研究結果もあり.有望な市場であると言えます。 しかし.中国ではまだ販売されておらず.欧米でも非常に高価であることから.アロプリノールと並ぶ尿酸降下薬として本剤を選択したのは.明らかに臨床効果に基づいており.ファーマコノミクス（医療経済学）に基づくものではない。 このことは.ガイドラインにも率直に書かれています。 中国では.アロプリノールに伴う重症薬疹の発生率が比較的高く.ベンズブロマロンに伴う重症肝障害の発生率が比較的低いこと.また.フェブキソスタットは現在中国では入手できないことから.尿酸降下薬の選択にはACRガイドラインとの相違点を考慮する必要があります。
アロプリノールに伴う重症の薬疹は.HLA-B*5801と強い関連があることがよく知られています。 一部のアジア人集団では.この遺伝子の陽性率が高いため.アジア人の痛風患者の薬物治療が懸念されています。 台湾では.早くも2008年に.アロプリノール服用前にこの遺伝子の検査を行うよう.現地行政当局から指示が出されています。 しかし.この検査はアジアの患者さんにはあまり利用されていません。 今回の「ガイドライン」では.HLA-B*5801検査の重要性が特に強調されています。 筆者の研究グループは.1年前にこの遺伝子のPCR迅速検査法の開発と特許化に成功し.現在.製品への移行を進めており.近い将来に実現する予定である。
アロプリノールの使用は.低用量から開始することで痛風発作を誘発する可能性が低くなること.アロプリノールに伴う重度の薬疹は薬の量と関係があること.中国痛風ガイドライン2010年版でも100mg/日から始めることが推奨されているが.実際の現場では.特にプライマリケアや専門外の医師の間では.この点が見落とされがちであること。
キサンチンオキシダーゼ阻害剤を十分に使用しても「目標値に達しない」患者さんには.尿酸排泄を促進する薬剤を併用することも可能で.この考え方は中国でも早くから受け入れられています。 ただし.どの薬剤を併用するか.いつから併用を開始するかは注意が必要です。 適切な投与量」とは何ですか？ 筆者の考えでは，薬剤の説明書に記載されている最大許容量とすべきであるが，最大量での副作用の可能性を十分に考慮し，腎不全のある患者にはより慎重に投与する必要がある。
フェノフィブラート.コクサルタンなどは.もともと尿酸降下薬として使われていたわけではありませんが.使用するうちに腎臓からの尿酸の排泄を促進することがわかってきましたので.高尿酸血症の患者さんが脂質低下薬や降圧薬を選ぶ際にはこれらの薬を優先して選ぶとよいでしょう。 しかし.痛風患者において.これらの薬剤は単独で尿酸降下療法を行うことは推奨されませんが.キサンチンオキシダーゼ阻害剤と併用することで尿酸降下療法の効果を向上させることができます。
中国のガイドラインを含め.痛風治療の国際的なガイドラインの多くは.急性痛風発作時に尿酸降下剤を使用すると痛風の症状を悪化させる恐れがあるとして.急性発作が治まってから少なくとも2週間は尿酸降下剤を開始しないよう勧告しています。 「本ガイドラインは.有効な抗炎症薬によって「保護」されている場合には.尿酸降下療法は禁忌ではないことを初めて示唆するものである。 この新しい見解は.今後の臨床の場で確認されるに値するものです。
尿酸排泄薬
単剤で使用する場合はプロベネシドが選択される。フェノフィブラートとクロキサシンは治療的な尿酸降下作用を有する。尿酸排泄薬の単剤投与は尿路結石の既往がある人には禁忌である。尿酸排泄薬の使用前に尿酸値を測定して治療中の経過観察を行う。治療中は十分な水分摂取と尿アルカリ化.尿pHの検査が必要である。
解説：本ガイドラインでは.尿酸生成促進剤を第一選択薬としてあげておらず.「源流」から始めるという考え方に沿っています。 しかし.キサンチンオキシダーゼ阻害剤に反応しない.あるいは忍容性のない患者さんの中には.尿酸排泄薬を使用する機会がある方もいらっしゃいます。 上記の理由により.Benzbromaroneの使用は推奨されません。 尿酸排泄促進薬の使用にあたっては.薬物投与時に腎臓から排泄される尿酸が多くなり.尿酸をアルカリ化することで溶解量が増加し.腎臓での尿酸結晶の沈着や結石の形成を防ぐ可能性があることから.尿のアルカリ化の重要性が強調されています。 尿酸の測定は.このクラスの薬剤の選択や治療効果の評価において重要である。 尿酸値は正常者では一般に600mg/日以下であり.尿酸排泄促進剤は尿酸値の低い人には適しているが.尿酸値が著しく高い場合には禁忌である。
尿酸酵素と併用薬
従来の尿酸降下療法に抵抗性あるいは不耐性の重症痛風患者には.ウリカーゼ（ピュリカーゼ.ペグロチカーゼ）による治療が適応となる場合がありますが.投与期間をどの程度とするかについてはコンセンサスが得られていないのが現状です。 痛風の患者さんで.心血管系疾患の危険を防ぐために少量のアスピリンを服用している場合は.中止の必要はありません。
コメント：尿酸分解酵素は体内の過剰な尿酸を直接分解し.痛風尿酸低下治療の新しい選択肢となります。 生物学的製剤であり.高価であること.アレルギーや耐性の可能性があることは生物学的製剤の共通の特徴であるため.「第二選択薬」として推奨されています。 少量のアスピリンは.腎尿細管からの尿酸排泄を阻害し.高尿酸血症の重要な誘因となると考えられています。 従来.痛風の患者さんでアスピリンを併用している場合.医師から他の抗凝固薬の併用を勧められることが多かったのです。 “ガイドラインでは.すでに痛風を発症している患者さんでは.アスピリンの悪影響は無視できる程度であり.服薬を中止したり変更したりする必要はない “とされています。
腎不全における尿酸降下療法
グレード2～5のCKD又は末期腎不全の患者において.痛風発作を起こしたことがあり.現在高尿酸血症である場合は.尿酸降下療法を行うこと；腎不全の評価には.血液クレアチニンよりもCcrが重要；グレード4以上のCKD患者におけるフェブキソスタットの安全性に関する情報はないため.第一選択薬としてプロポフォールを使用できること；による。 Ccr＜50ml/minの場合.プロポフォール単独は第一選択薬として推奨されない。
解説：長期にわたる痛風の合併症として腎不全がある一方で.さまざまな腎疾患や全身疾患による腎不全の結果.二次性痛風が生じることがある。 腎不全患者における尿酸の治療は.常に困難な問題であった。 “腎不全患者における薬物使用のヒント “をガイドラインで提示することは重要です。
血中尿酸値のモニタリング
痛風の治療には.血中尿酸値のモニタリングが欠かせません。 尿酸降下薬の調整中.2～5週間ごとに測定します。 基準値（血中尿酸値6mg/dl未満）に達した後は.6ヶ月ごとに測定することも必要です。 尿酸の測定は.薬の量を調整するための基礎となり.また.患者さんの治療に対するコンプライアンスを判断する上でも有用です。
解説】痛風患者の治療中に血中尿酸をモニタリングすることの重要性は一般に認識されている。 しかし.モニタリングの時間間隔が明確に定義されているわけではない。 “ガイドラインでは.血中尿酸値のモニタリングの周期を規定しており.特に尿酸降下薬使用中は2～5週間ごとの投与量調整が推奨されていることに沿うものです。
非薬物療法
非薬物療法には.肥満の人の減量.可能な限り正常な体格指数（BMI）に戻すこと.健康的な食事の促進.適切な運動.禁煙.十分な水分摂取を確保することなどがあります。 食事に関する推奨事項は.表1をご参照ください。
表1.痛風患者に対する食事療法の推奨事項
注：グレードB.Cはエビデンスベースドメディスンのエビデンスレベルを指す
解説】痛風の非薬物療法の重要性はよく知られている。 しかし.赤ワインはこれまで適切とされ.痛風患者に有益であるとさえ言われてきましたが.ガイドラインではすべてのワインが「食べる（飲む）のは控えましょう」のカテゴリーに含まれています。 これまで「低脂肪」「スキム」と強調されていなかった乳製品が.肥満などの併発を理由に.ガイドラインで言及されています。 “ガイドライン “では.東洋人の食事に大豆製品や豆乳を推奨していません。
急性痛風の管理
薬は急性痛風の発症から24時間以内に投与する。すでに使用している尿酸降下薬は急性発作中も継続できる。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）.グルココルチコイド.コルヒチンは急性関節炎の発作に対する第一線の治療法である。
コルヒチンは痛風発作が起きてから36時間以内に投与を開始する必要があります。 1.2mg/錠剤の場合.ローディング用量として1.2mgから開始し.1時間後に0.6mgを服用.12時間後に0.6mgまで連日服用.1mg/錠剤の場合.ローディング用量として1.0mgから開始し1時間後に0.5mgまで服用.12時間後に0.5mg連日着用。 ティッドです。
グルココルチコイドの推奨用量はプレドニゾン0.5mg/kgで.5～10日間中止する。 または.0.5mg/kgを2～5日間投与し.7～10日間かけて漸減・中止する。
NSAIDsの選択については.COX-2阻害剤が好ましく.エトリコキシブが推奨され.セレコキシブを使用する場合は.高用量を使用する必要があり.リスク・ベネフィットは不明である。重症で難治性の場合は.グルココルチコイド+コルチシンまたはNSAIDs+コルチシンを組み合わせて使用することが可能である。
解説：本ガイドラインで推奨されている第一選択薬は.すでに臨床の現場で広く受け入れられているものである。 「本ガイドラインは.コルヒチンの投与方法について.より明確にしたものです。 多くの痛風治療ガイドライン（中国ガイドライン2010年版を含む）では.初回投与量1.0mg.その後1～2時間ごとに0.5mg.24時間で合計6mgを超えないことが推奨されてきました。本ガイドラインでは.患者さんの耐性を高め.有効性を損なわずに副作用を軽減するために.大幅に減量して推奨しています。 “最初の2回の投与から12時間後に定期投与を開始する “というのは.コルヒチンの血中濃度が投与後12時間で有意に低下することから.1日2回または3回の定期投与は12時間後に開始すべきとの知見に基づいています。
NSAIDsの選択については.エトリコキシブが痛風急性期治療の適応でFDAから承認されているため.特定のCOX-2阻害剤が推奨されます。
併用投与に関しては.グルココルチコイドとNSAIDsの併用は推奨されないこと.主に2つの薬剤に共通する消化器系の副作用のため.併用は消化性潰瘍や出血の可能性が高く.避けるべきことを強調しておく。
痛風の予防薬
痛風発作の予防には.コルヒチンと低用量のNSAIDsの経口投与が第一選択薬となります。 尿酸降下薬の投与開始にあたっては.コルヒチン0.5mg1日2回または2日3回が第一選択となり.プロトンポンプ阻害薬との併用では低用量のナプロキセン250mg1日2回が使用されます。 これらの薬剤が効かない場合.痛風活動の徴候がある人には低用量のグルココルチコステロイド.プレドニゾンQ10mg/日を6ヶ月間投与することがあります。 痛風活動の兆候としては.(i)健康診断で痛風結石が見つかる.(ii)最近の急性痛風発作.(iii)慢性痛風性関節炎および／または血中尿酸値が基準値に達していない.などが挙げられます。 または.尿酸降下療法中の患者については.血中尿酸値が基準値に達した後.3ヶ月（痛風結石のない方）または6ヶ月（痛風結石のある方）まで薬剤を継続投与すること。
解説：痛風の予防には.急性痛風発作後の再発予防と.過去の尿酸降下剤投与による「二次痛風」の予防があります。 痛風患者の中には.急性発作時や単独の検査では血中尿酸値が正常であっても.病気の経過中は「尿酸がなければ痛風ではない！」という高尿酸血症であることが必要である。 したがって.ほとんどの痛風患者さんには.尿酸降下療法が適応となります。 したがって.痛風発作の予防は.実は.尿酸降下療法中の痛風の再発予防でもあるのです。
これらの予防薬はいずれも過去に臨床使用されたことがあるが.いずれも治療期間が著しく不十分であった。 グルココルチコイドを予防薬のセカンドラインに含める理由は.グルココルチコイドの長期使用に伴う副作用の可能性があるためである。
本稿では.「痛風の治療に関する米国リウマチ学会ガイドライン2012年版」の解釈とレビューについて述べる。 なお.先進国では.ガイドラインの作成過程において.厳格な手続きや基準が設けられており.より科学的で参考価値が高く.私たちが独自のガイドラインを作成する際に参考にする価値があると思います。 ACRガイドラインでは.無作為化比較試験の情報が不足しているため.単純高尿酸血症の治療については推奨しないことが明記されており.ガイドライン作成プロセスの客観性.厳密性が十分に示されている。 もちろん.民族性や経済水準.薬剤の入手性などの違いから.米国のガイドラインが中国の状況に完全に適合するとは限らず.その合理性や科学的妥当性は今後の臨床の場で検証されなければならないだろう。