概要 体液量過多は心不全患者における入院再発の主な原因であり.ナトリウム貯留はその中心的な病態生理学的要素であり.血液の限外濾過は体液貯留の治療における「ゴールドスタンダード」である。 利用可能なエビデンスは.限外濾過が心不全の転帰を改善し.再入院率を低下させることを示唆している。 本総説では.心不全治療における限外濾過のメカニズム.有効性.安全性.適応および今後の方向性について述べる。 キーワード：限外濾過.心不全.ナトリウム貯留 心不全患者における限外濾過の将来と現在の役割 要旨 心不全の再入院率の高さは.心不全の再入院率の高さによるものである。心不全の再入院率の高さは主に体液過剰によるものであり.ナトリウム貯留は病態生理学的過程において極めて重要な役割を果たしている。 利用可能なエビデンスは.限外濾過が急性代償性心不全患者の転帰を改善することを支持している。本総説では.心不全における限外濾過の技術的問題点.メカニズム.有効性.安全性.適応および方向性について説明する。限外濾過.心不全.ナトリウムおよび水の貯留うっ血性心不全（CHF）患者は.しばしば心不全による入院を繰り返す必要があり.これは大きな社会的・経済的負担であり.最も深刻な世界的健康問題の一つとなっている。 最も深刻な世界的健康問題の一つとなっている。 急性代償性心不全（ADHF）患者の大部分では.容積負荷と肺うっ血が入院の主な原因である。 血液限外濾過はナトリウムと水貯留の治療における “ゴールドスタンダード “であり.うっ血を効果的に管理するための限外濾過の使用は大きな可能性を示し.国際的な研究のホットトピックとなっている。 ナトリウムは細胞外液中の最も重要なイオンであり.体内のナトリウム総量が細胞外液の総量を決定する。CHF患者における浮腫の主な原因は.何よりもまず.水分ではなく体内のナトリウム総量の増加である。 このナトリウムの増加は必然的に体内の水分の蓄積を伴い.最終的に細胞外液量の増加につながる。 同時に.ナトリウム貯留は神経内分泌の活性化を増幅するフィードバックループの一部を形成する。 ナトリウム貯留は肺うっ血と心室充満圧の上昇を招き.臨床的には呼吸困難.毛細血管拡張性呼吸.ウンチMによって示される。心室壁張力の上昇は冠動脈灌流を低下させ.心内膜下の心筋虚血とアポトーシスおよびネクローシスの加速につながる。 さらに.心室拡大や心室球形リモデリングは僧帽弁逆流や三尖弁逆流を引き起こしたり悪化させたりして.心機能をさらに悪化させる。 これらの有害な病態生理学的結果は.究極的には心室の収縮期および拡張期機能をさらに悪化させる。 右心圧の上昇は間質性心水腫と心筋収縮力の低下を引き起こす。 静脈圧の上昇は臨床的には腎血流量の減少.糸球体濾過量の減少.ナトリウム排泄量の減少をもたらす。 したがって.いかに安全かつ効果的に容積負荷を管理するかが.CHF治療の重要な目標である。 利尿薬の課題 利尿薬は現在.体積過剰を是正し肺うっ血の症状を緩和するために最も一般的に使用されている薬剤であるが.その効果はそれほど高くない。 ADHERE登録研究では.21％の患者が体重の変化なし.あるいは増加さえせずに退院した。74％の患者は入院期間中に10ポンド未満しか体重が減少しなかったので.ほぼ3/4の患者が体重目標を達成できなかったことになる。利尿薬抵抗性もまた.心不全の利尿薬治療における課題である。 フロセミドは神経内分泌系を活性化し.糸球体濾過量を減少させる。 フロセミドの静脈内投与はレニン.アルドステロン.ノルエピネフリンを増加させ.Baylissらはフロセミドを4週間投与すると血漿レニンとアルドステロンの濃度が持続的に上昇することを示した。 実際.神経内分泌の活性化は罹患率と死亡率に直接関係している。 1987年の研究では.フロセミドの単回静脈内投与は糸球体濾過量を15％減少させ.それに伴って腎血流量も減少した。 糸球体濾過率が低下すればするほど.必要な利尿薬の用量が増え.罹患率と死亡率が高くなる。 CHFの長期的な退縮に対する利尿薬の効果に関するランダム化比較臨床試験のデータは現在までにない。 しかし.ADHERE試験では.利尿薬を使用し.クレアチニン値が上昇している患者では.死亡率が高く.入院期間が長いことが明らかになった。 死亡率は腎機能不全で利尿薬使用者で7.8％.非使用者で5.5％.腎機能正常で利尿薬使用者で3.3％.非使用者で2.7％であった。 死亡率が最も高かったのは.クレアチニンが高値で.利尿薬を長期間使用している患者であった。 この研究ではまた.初期の腎機能にかかわらず.長期間の利尿薬治療により死亡率が高くなることも明らかになった。 エビデンスに基づく医療の時代において.対症療法として現在 “最良 “とされるこの治療手段は.その薬理学的限界のために.全体的な治療目標に逆行し.本来の意図に反する結果をもたらす可能性がある。 血液限外濾過はナトリウム貯留の是正における「ゴールドスタンダード 脱水のための血液限外濾過は.ナトリウム貯留を是正するために30年以上使用されてきた。 糸球体濾過の原理と同様に.フィルターは限外濾過ポンプの負圧によって吸引され.半透膜の両側に確立された圧力勾配を利用して水や小・中分子を濾過し.タンパク質や血球は膜の孔を通過できずに保持され.限外濾過液を形成する。 限外濾過液の形成は溶質の濃度勾配に依存せず.ナトリウムや水のような低分子は膜を自由に通過できる。 除去されるナトリウムと水の総量は.患者の特定の負荷状態に応じて臨床的に決定することができ.調節可能で.制御可能で.予測可能な機械的脱水を可能にする。 限外濾過液の組成は生尿と同等であり.電解質濃度と結晶浸透圧は血漿と同じである。 したがって.限外濾過前後の血漿中のカリウム.ナトリウム.塩化物および重炭酸塩の変化は.限外濾過のみでは有意ではなく.電解質および酸塩基平衡の乱れを引き起こさない。 限外濾過は利尿薬よりもナトリウム貯留を緩和する。 ナトリウム緩和の中核はナトリウムであり.体内のナトリウム総量が細胞外液の総量とうっ血症状の程度を決定する。 フロセミドに代表される利尿薬は.尿中ナトリウム濃度が約60mEq/Lの低張尿を生成する。 正常な血中ナトリウム濃度が140の場合.尿1L排泄するごとに80mEqのナトリウムが体内に保持される。 体内に10Lのナトリウム-水貯留があるとすると.十分な利尿の後.800mEq（18.4g）のナトリウムが体内に保持されることになる。 限外濾過のナトリウム濃度は血漿のそれと等しいため.同等の体液除去を行う利尿薬と比較した場合.限外濾過は利尿薬よりもナトリウム除去能が高い。 marenziらは.24人のCHF患者の限外濾過前後の血行動態反応を測定した。 限外濾過量が増加するにつれて.総肺圧（PWP）と右房圧（RAP）は徐々に低下し.心拍出量（CO）と1回拍出量（SV）は増加した。 限外濾過治療は利尿薬よりも優れていることが臨床試験で証明された CHFに対する血液限外濾過は30年以上前から臨床的に観察されており.100以上の論文が主要雑誌に発表されている。 しかし.初期の研究では従来のCRRTまたは血液透析装置が使用され.臨床での使用が不便であったため.これらの研究はほとんどが単一施設で散発的なものであり.サンプル数も少なく.強力なエビデンスを構築することは困難であった。 携帯可能な心不全専用の限外濾過装置の出現により.CHFに対する限外濾過は再び大きな臨床的関心を集めている。 Dahleらによる研究では.ADHF患者における血液の限外濾過のために末梢静脈を用いて体外循環を確立することの実行可能性が最初に示された。9人のADHF患者が.2本の18G静脈カテーテルを用いて33.3±20時間.表在静的静脈限外濾過を受け.総限外濾過量は7.0±4.9Lであった。 RAPID-CHF試験 [1 RAPID-CHF試験 [9] では.合計40人のADHF患者が入院後24時間以内に早期限外濾過群と利尿薬群に無作為に割り付けられ.限外濾過群は8時間の治療セッションを1回に制限された。 24時間の平均体液クリアランスは限外濾過群で4650ml.利尿薬群で2838mlであり（p = 0.001）.主要エンドポイントの体重減少はそれぞれ2.5kgと1.86kgであった（p = 0.240）。 限外濾過療法は.体液除去の点で利尿薬よりも優れており.そのプロセスは安全で.患者の忍容性も良好であった。 Costanzoら[10]は.利尿薬抵抗性のADHF患者20人に対し.入院早期（4.7±3.5時間）に限外濾過療法を開始した。 その結果.平均総濾過量は8654±4205mlとなり.12例（60％）が3日以内に退院した。 限外濾過前のベースラインデータと比較して.有意な体重減少（p=0.06）.症状の有意な改善（p=0.003）がみられ.追跡調査30日目および90日目の血中クレアチニンに有意な変化はみられなかった。 限外濾過は.入院期間の短縮と心臓状態の改善において安全かつ有効であり.臨床的利益は3ヵ月まで持続した。 UNLOAD試験は.ADHFに対する限外濾過を評価した無作為化比較試験としては.これまでで最大のものである。 合計28施設がこの試験に参加し.収縮期心不全で入院した200人の患者が登録され.早期限外濾過群（入院後24時間以内）と従来の利尿薬群に無作為に割り付けられた。 限外濾過群は入院後48時間は利尿薬を使用せず.限外濾過の量と速度（最大500ml/h）は担当医が決定した。 ルーチンの利尿薬治療群では.外来患者の2倍以上の量の利尿薬を静脈内投与した。 その結果.限外濾過群では利尿薬静注群よりも体重減少がみられ（5.0±3.1kg vs 3.1±3.5kg.p=0.001）.呼吸困難の軽減は両群で同様であった。 90日再入院率は限外濾過群で低かった（18.6％ vs 32.2％.p＝0.04）。 安全性の指標に関しては.限外濾過群では低カリウム血症が少なく（1％ vs 12％.p＝0.018）.退院時のクレアチニン上昇（＞0.3mg/dl）の割合は両群で同程度であった（22.6％ 19.8％.p＝0.709）。 UNLOAD試験はADHFに対する限外濾過に関するいくつかの重要な疑問に答えている。 限外濾過は体重減少や再入院の減少などのエンドポイントにおいて従来の薬物療法よりも優れていた。 CHFの長期退縮に関しては.限外濾過は再入院と医療資源の使用を有意に減少させた。 試験では.限外濾過がCHFの治療において安全であることが証明されている。 CARRESS-HF（Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure）は最近発表された重要な試験である。 この研究では.腎機能が悪化した急性代償性心不全患者188例が登録され.段階的薬物療法群または血液透析濾過療法群のいずれかに無作為に割り付けられた。 その結果.両治療戦略とも体重減少に対する効果は同等であった（5.5±5.1kg vs 5.7±3.9kg.p=0.58）。クレアチニン値については.ステップ薬物治療群では有意な変化はみられなかったが.限外濾過群では有意に高かった（-3.5±46.9μmol/L vs 20.3±61.9μmol/L.p=0.003）。 入院率には両群間に差はなかったが.血液限外濾過群の方が重篤な有害事象が多かった（72％ vs 57％.p＝0.03）。 この試験はADHFに対する限外濾過の結果が横並びであったことを考えると.非常に興味深いものである。 腎機能が悪化しているADHF患者において.限外濾過療法は腎機能の悪化をより引き起こす可能性のある集中的な薬物療法よりも優れているとはいえない。 また.研究者らは.心腎症候群を有するこの特定の患者集団では.治療方針にかかわらず全体的な予後は不良であり.患者の1/3が心不全により60日後に死亡または再入院していることを指摘した。 これらの患者の治療は依然として困難であり.より良い治療法を見つける必要がある。 利尿薬の効果が乏しい患者には血液の限外濾過が良い選択肢であるが.この研究にはそのような患者は含まれていない。 この試験に参加した患者の腎機能が悪化した理由は不明であり.腎機能の悪化が有害事象の増加に関与している可能性がある。 また.血中クレアチニンの一過性の上昇は必ずしも腎機能の悪化を反映しているわけではなく.血液濃縮にも関係している可能性があり.限外濾過を緩やかにする方がより良い効果が得られる可能性も示唆されている。 日常臨床では.うっ血を緩和するために薬物療法が行われるが.病院によって大きく異なる。 CARRESS-HF試験の薬物ステップ療法で1日尿量3-5Lを達成することは現実的でないと思われる。 ADHEREデータベースにおけるADHFの73％は入院中の体重減少が4.5kg未満であったのに対し.本研究では平均5.5kgであった。 ADHFにおける心腎症候群の存在は.ADHFの病態生理を標的とした神経内分泌の最大活性化と重篤な心腎軸障害の現れである。 下流の治療（限外濾過を含む）では臨床的後退を根本的に改善することはできない。 最大の利益は.後の段階でのサルベージ療法としてではなく.早期に限外濾過を使用することから得られると思われる。 AVOID-HF試験は現在進行中の無作為比較試験で.クレアチニン＜3mg/dlのADHF患者800人の登録を計画している。 この試験の目的は.限外濾過が利尿薬静注と比較してこの患者群における心不全イベントを減少させるかどうかを検討することである。 これはこれまでに登録された中で最大のサンプル数であり.限外濾過療法が心不全イベントに及ぼす影響についての疑問に答えることが期待される。 CHF治療の新たなアプローチとしての限外濾過に関する臨床研究が発表され.心不全に対する理解が深まり.治療への期待が高まっている。 しかし.限外濾過の最適な適応は何か.限外濾過治療の最適な時期はいつか.どのようなタイプの患者が最も恩恵を受けるかなど.まだ多くの疑問が残っている。 予測できない副作用はあるのか？ これらの疑問に答えるためには.今後さらに大規模な臨床試験が必要である。