心不全はあらゆる心臓病の末期症状であり.人口の高齢化と心血管疾患の増加に伴い.心不全の発生率は著しく増加している。 近年.心不全の発生と発症における交感神経系とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の役割が深く研究され.β遮断薬やACE-Iなどの薬剤が心不全治療の基本となっている。 一方.心不全における心筋エネルギー代謝を深く研究することは.心不全治療の新しいアイデアを提供することにもなる。 I. 正常な心筋エネルギー代謝の特徴 心筋収縮と拡張期にはエネルギーが必要であり.心臓は脂肪酸とグルコースに蓄えられた化学エネルギーを心筋線維のアクチンとミオシンの相互作用の力学的エネルギーに変換することができる。 この変換プロセスは.(1)脂肪酸やグルコースなどのエネルギー産生基質の利用.(2)心筋細胞内のミトコンドリアの呼吸鎖における酸化的リン酸化によるエネルギー（ATP）の産生.(3)このエネルギーの輸送と利用.の3つの部分からなる。 脂肪酸.グルコース.乳酸.ピルビン酸はすべてエネルギーを供給する基質である。 長鎖脂肪酸はカルニチンプロピオニル基転移酵素-1および-2（CPT-1およびCPT-2）の助けを借りてβ酸化のためにミトコンドリアに入り.アセチル-コエンザイムAを産生し.これがトリカルボン酸サイクルに入りATPを産生してエネルギーを供給する。 残りの10～40％のエネルギーは.グルコース.乳酸.ピルビン酸などの炭水化物によって供給される。 グルコースは解糖を受けてピルビン酸を生成し.乳酸は乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の作用でピルビン酸を生成し.最後にピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）の作用でアセチルコエンザイムAに変換されてトリカルボン酸サイクルに入りエネルギーを供給する。 酸素消費量という点では.脂肪酸β酸化の方がはるかに酸素を消費するエネルギー供給形態であり.同じ1分子のATPを供給するために.脂肪酸酸化はグルコース酸化よりも10％多く酸素を消費する。 正常な状態では.酸素供給は十分であり.心筋のエネルギー代謝に障害をきたすことはない。 ミトコンドリアでは.トリカルボン酸サイクルからの電子が呼吸鎖複合体を介して酸素に移動し.ミトコンドリア膜のプロトンを横切る電気化学的勾配が生じ.ATP合成酵素がADPをリン酸化してATPを生成する。 はATPの再放出を触媒し.ATPは心筋収縮と拡張期のエネルギーとして使用される。 脂肪酸代謝とグルコース代謝は通常.互いに調節し合っている。 脂肪酸酸化代謝の亢進はグルコースの酸化代謝を阻害することがある：(1)脂肪酸酸化により産生されるクエン酸はホスホフルクトキナーゼ（PFK）活性を阻害することがあり.(2)脂肪酸酸化の亢進はアセチル-補酵素Aおよび還元型補酵素I（NADH）のレベルを上昇させ.ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）活性を阻害することがあり.ひいてはグルコリシスを阻害することがある。 逆に.グルコースと乳酸の増加.あるいはインスリンレベルの上昇は.アセチルコエンザイムA合成を促進し.マロニル補酵素A産生を刺激し.脂肪酸酸化を阻害する。 第二に.虚血心筋のエネルギー代謝 軽度の虚血では.心筋エネルギーに大きな変化はない。 中等度の虚血では.心筋細胞で解糖が促進され.遊離脂肪酸の酸化が亢進し.グルコースの酸化的リン酸化が抑制される。 重症虚血では.遊離脂肪酸とグルコースの両方の酸化が阻害され.グルコリシスによって供給される少量のATPが心筋細胞の生存を維持する唯一のエネルギー源となる。 したがって.中等度から重度の虚血では.グルコースの酸化的リン酸化と嫌気的解糖がミスマッチとなり.この時.遊離脂肪酸の酸化が亢進すると心筋低酸素と細胞内アシドーシスが増悪し.心筋細胞傷害を悪化させるか.心筋細胞死に至る可能性がある。 第3に.心不全における心筋のエネルギー代謝 心不全における主な病理学的変化は心筋のリモデリングと心筋線維化である。 心筋リモデリングは心筋の単位重量あたりの毛細血管数を減少させ.酸素拡散距離を増加させ.相対的低酸素症をもたらす。 さらに.心不全では心筋のATPアーゼ活性が20〜40％低下し.心筋のエネルギー利用が損なわれ.心筋収縮力が弱まる。 心不全の初期には.グルコースの利用は増加するが.遊離脂肪酸の利用は変化しないか.軽度の増加にとどまる。 重症心不全では.遊離脂肪酸の利用は著しく減少する。 また.重症心不全ではインスリン抵抗性が認められるため.グルコースの利用も低下する。 心不全ではミトコンドリアの構造異常もみられることがあり.酸化的リン酸化過程が障害され.ミトコンドリアにおける電子伝達鎖複合体およびATP産生の活性が低下または減少する。 重症心不全では.心筋のATPレベルは30～40％低下し.クレアチントランスポーター機能の低下とともにクレアチンリン酸レベルは30～70％低下する。 高エネルギーリン酸化合物の減少とクレアチンキナーゼ系の活性低下は.筋原線維に伝達されるエネルギーの減少につながり.最終的には心筋の収縮予備能の低下につながる。 第四に.心筋のエネルギー代謝を改善することは.心不全治療の新しいアイデアかもしれない1.ACE-Iは現在の心不全治療の基礎であり.その作用機序は.心不全患者の生体内での過剰なレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系活性の抑制.心筋リモデリングの抑制を通じて.心不全の発生と発症の病態生理学的プロセスをブロックすることである。 しかし.エネルギー代謝の観点からは.ACE-Iは直接または間接的に心筋のエネルギー代謝過程を改善し.心筋細胞のミトコンドリア機能を改善し.心筋の高エネルギーリン化合物のレベルを増加させることもできる。 2.β遮断薬は慢性心不全治療の主要な薬剤の一つであり.心不全患者の臨床症状を改善するだけでなく.心不全患者の予後を改善し.心不全の死亡率を低下させることができる。 エネルギー代謝の観点からは.心不全では遊離脂肪酸の上昇がみられ.クレアチンホスホキナーゼ/ATP比とは負の相関があり.これは心不全における心筋のエネルギー不足の徴候である。 β遮断薬は心筋の酸素消費量を減少させることができる。 一方.カテコールアミンを介した脂肪分解と遊離脂肪酸の遊離を抑制し.より多くの酸素を消費する脂肪酸の酸化を減少させ.心筋の低酸素症を緩和することができる。 β遮断薬はまた.インスリン感受性を低下させ.乳酸の心筋への取り込みを増加させ.心筋がエネルギー代謝のためにグルコースをより多く利用できるようにすることができる。β遮断薬は.心筋のエネルギー代謝を改善するために.ある程度これらの効果を有する エネルギー代謝を改善する。 β遮断薬のこれらの作用は心筋のエネルギー代謝をある程度改善する。 心筋虚血による心不全では.脂肪酸酸化はより酸素を消費する代謝過程であり.低酸素条件下では過剰な脂肪酸酸化は心筋低酸素を増悪させ.細胞内アシドーシスを引き起こす。 したがって.脂肪酸酸化を適切に阻害して.心筋のエネルギー供給をより酸素消費量の少ないグルコース酸化にシフトさせることが.心筋虚血の緩和.心筋エネルギー供給の改善.細胞内アシドーシスの軽減に役立つと考えられる。 トリメタジジンは.脂肪酸のβ酸化を阻害することにより心筋のエネルギー代謝を最適化する可能性がある。TRIMPOL-I試験やTRIMPOL-II試験.Cochraneのメタ試験などの研究により.安定狭心症患者の運動能力を高めるだけでなく.心機能を改善する可能性があることが示されている。 また.PCI1週間前からトリメタジジンを常用投与し.手術30分前にトリメタジジン60mgをローディング投与したところ.トリメタジジン群ではプラセボ群に比べ.PCI術中の狭心症や術中虚血性心筋障害が有意に抑制されたことが国内外で報告されている。 さらに.術後の心機能も有意に改善される。 トリメタジジンと類似の薬剤としてラノラジンがあるが.これも脂肪酸のβ酸化を阻害し.心筋のエネルギー代謝を最適化することができる。