肝移植後の結核をどう管理するか

  固形臓器移植後の結核の発生率は.主に地域の結核の流行に関連して0.9%から11.8%の範囲にあるが.一般集団に比べはるかに高い水準にあるとされている。 術後結核の発生は.主に腎移植患者において文献的に報告されており.肝移植患者では比較的稀であるが.最近報告が増えており(1).術後の活動性結核の発生率は1.3%.発症までの平均期間は術後8.5カ月.概ね術前の結核危険因子(TBスキンテスト陽性.X線異常.臨床歴)を有するとの報告(2)がなされている。 肺外結核が多く(67%).多臓器病変がある(27%)。35%の症例が肝毒性により抗結核治療の中止または転換を必要としている。 短期死亡率は31%であり.肝移植患者の活動性結核の発生率は正常者に比べて18倍.死亡率は4倍であった。 死亡率と発症時期には明確な相関があり.5ヶ月をカットオフとして.発症前の死亡率は36%.発症後の死亡率は17%であった。  肝移植における移植後結核の主な問題は.薬剤選択の難しさである。 従来の第一選択抗結核薬の肝毒性や免疫抑制剤との相互作用により.肝移植後の患者さんへの使用が制限されています。 イソニアジドは肝毒性が強く.一般人口における発症率は約10%~20%.そのうち劇症肝不全は約0.7%~17.4%(1)リファンピシンはイソニアジドの毒性代謝物を増加させる作用を持っています。 ピラジナミド 劇症型肝不全を引き起こす可能性がある。 併用した場合の毒性は.単剤に比べ有意に高い。 Meyersらは.イソニアジドとリファンピシンで治療された移植後の結核患者における薬剤性肝炎の発生率は83%.それに伴う急性拒絶反応の発生率は50%と報告している(3)。 A guadoら(3)は.抗結核治療を受けた肝移植患者の100%に薬剤性肝毒性が認められ.そのうち60%はより重症で.14%は抗結核治療の完全中止を要し.グラフト損失率は30%と報告しています。  イソニアジドやリファンピシンは肝ミクロソーム酵素を活性化し.ホルモンの異化を促進する。 イソニアジドを含むこともあるリファンピシンは.肝P450酵素を活性化し.シクロスポリンの異化を増加させ.拒絶反応を起こしやすくします。 臨床の現場では.薬剤性肝炎は急性拒絶反応との鑑別が難しく.肝穿刺生検に頼ることが多い。 リファンピシンが必要な場合は.シクロスポリンを3~5倍.ホルモンを1倍に増量し.シクロスポリン濃度は安定値に達するまで毎日モニターすること。 必要であれば.シクロスポリンAの代わりにタクロリムス(FK506)を検討することができる。エタンブトールとオフロキサシンが第二選択抗結核薬である。 エタンブトールは静菌剤である。 Ofloxacinは標準的な用量で殺菌効果がある。 どちらも肝毒性はなく.免疫抑制剤との相互作用もありません。 そのため.肝移植後の抗結核治療において重要な役割を担っている。  パラアミノサリチル酸イソニアジドは.イソニアジドとパラアミノサリチル酸の配合剤で.イソニアジドに比べて肝毒性が著しく低く.パラアミノサリチル酸に比べて胃腸への刺激性が低く.患者さんの忍容性が高いことが特徴です。  肝移植後の活動性結核の診断。 移植後結核の診断は難しく.発症から診断までの期間は7〜90日と報告されています。 免疫抑制剤の適用により.ツベルクリン皮膚反応の陽性率は低く.活動性結核患者のうちTST陽性(5mm以上)は37%に過ぎない(1)結核抗体.関連検体の抗酸菌染色.QFT-Gテスト.結核菌の培養などの他の診断法も陽性率は低く.かなりの割合で穿刺生検に診断確定が頼っている(2)一部の患者には.実験的抗結核治療で有効に治療できるようにする。 (2)実験的な抗結核薬の使用により診断されるケースもある。 したがって.術前に結核の危険因子(結核皮膚テスト陽性.X線異常.臨床歴)があり.術後に活動性結核の可能性がある場合は.早期に抗結核治療を行う必要があります。  肝移植後の活動性結核の治療は.Meyersらが推奨する化学療法レジメン(1)に基づく。従来の3剤または4剤併用療法で約2カ月間開始し.2カ月後に患者の予後に応じてエタンブトール+オフロキサシンに変更し.通常は9カ月間継続する。 (4)使用した肝移植後のレジメン。 レジメン1:パラアミノサリチル酸イソニアジド(ライクフ・トリブラス)+エタンブトール+レボフロキサシン.レジメン2:イソニアジド+リファンピシン+ピラジナミド.レジメン3:ストレプトマイシン+リファンピシン.レジメン4:イソニアジド+リファペンティン+ストレプトマイシン+エタンブトール+モキシフロキサシンとした。 全経過:9~18ヶ月.うち2ヶ月は3剤または4剤併用投与.その後エタンブトールとレボフロキサシンを7~10ヶ月間継続投与。  肝移植後の結核の予防。 肝移植後の結核予防は議論のあるところである。 イソニアジドの予防薬としての使用については賛否両論あり.肝毒性があるため結核の多い国でも予防薬としては避けるべきという意見が多い。 (1) 35歳未満の患者.または胸部X線写真で古い結核病巣が示唆される患者において.術前にツベルクリン反応陽性であること。 (2) 最近ツベルクリン反応陽性に転じた者。 (3) 活動していないが未治療の結核患者。