閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸症候群(OSAHS)は.主に中年肥満男性にみられる一般的な疾患であり.一般集団における現在の臨床的診断基準および睡眠ポリグラフ(PSG)診断基準を満たすものである。 現在の臨床および睡眠ポリグラフ診断基準を満たす一般集団における本疾患の有病率は.成人男性で約2〜4％.成人女性で約1〜2％であるのに対し.PSGのみで診断される本疾患の有病率（すなわち.無呼吸低呼吸指数（AHI）＞5/睡眠時間）は.男性で約17〜24％.女性で約5〜9％であり.そのほとんどが日中の眠気および/または心血管障害の症状を有さない。 /または心血管系の問題がある。 OSAHSは.日中の眠気だけでなく.インスリン抵抗性や高血圧.肥満.糖尿病などの心血管危険因子を伴うことが多く.軽症のOSAHSであっても.肺高血圧症.循環性高血圧症.不整脈の発症率が有意に高く.心血管疾患や脳血管疾患による罹患率や死亡率が有意に高い。 しかし.これらの病態が.高血圧.求心性肥満.インスリン抵抗性.高脂血症など.OSAHS患者に典型的な他の因子の長期的影響の結果なのか.あるいは.生存率の低下をもたらすOSAHS自体の直接的な結果なのかは明らかではない。 閉塞性睡眠呼吸現象は.間欠的低酸素症.重度の睡眠断片化.急性血圧上昇.交感神経系の活性化.胸腔内圧の変化.心拍出量の減少など多くの急性病態生理学的変化を引き起こし.長期的には最終的に高血圧や心血管疾患につながる可能性があり.睡眠時無呼吸と糖代謝異常の独立した関係は.別の心血管疾患原因経路を示す可能性がある。 メタボリックシンドローム（MS） メタボリックシンドローム（MS）は1981年に名称として提唱され.1998年にWHOの専門家パネルによって正式に合意されたもので.腹部肥満.トリグリセリドの上昇.高比重リポ蛋白（HDL）の低下.高血圧.高血糖など.相互に関連する代謝異常の危険因子の集合を表す。 全米コレステロールプログラム（NCEP）の成人治療パネルIIIガイドライン（ATP III）によると.ウエスト周囲径の増加.血圧の上昇.空腹時血糖値の上昇.トリグリセリド値の上昇.HDL値の低下という5つのうち3つがそろった場合にメタボリックシンドロームと診断される。 メタボリックシンドロームのその他の主な特徴には.微小蛋白尿.凝固亢進.全身性炎症.内皮機能障害.心肺機能低下.交感神経活動の亢進などがある。 これらの因子はすべてアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の発症に直接関与しており.特に上記の構成因子を3つ以上有する患者ではその割合が高く.メタボリックシンドローム患者はII型糖尿病の発症リスクも高い。 OSAHS患者もまた.メタボリックシンドロームのこれらの主要な構成要素をすべて有しているため.メタボリックシンドローム（シンドロームX）にOSAHS（すなわち.シンドロームY）を含めるべきであることが示唆されている。 OSAHSにおけるメタボリックシンドロームの有病率は40％以上であることが研究で確認されている。 また.最近の研究では.OSAHSとメタボリックシンドロームの年齢分布も同じであり.両者の発症率は年齢とともに増加し.50〜70歳でピークに達した後.徐々に減少すること.女性の閉経も発症の危険因子であることが確認されている。 メタボリックシンドロームの臨床症状の多くはインスリン抵抗性の亢進によって特徴づけられるため.本稿ではOSAHSと糖代謝の関係に焦点を当てる。 OSAHSとインスリン抵抗性 OSAHS患者では.インスリン抵抗性および糖尿病の罹患率が健常者よりも有意に高く.近年多くの研究で睡眠時無呼吸と糖代謝異常との独立した相関が確認されている。 また.心血管肥満（すなわち.ウエスト-ヒップ比.WHR）は睡眠時無呼吸の重症度と関連し.高血圧はインスリン抵抗性と有意に関連していた。Punjabiらは.150人の健常男性を対象とした研究で.夜間低酸素の程度は耐糖能障害およびインスリン抵抗性と独立に相関し.心血管肥満（WHR）とは相関がないことを示した。 大規模な多施設共同研究により.AHIおよび睡眠中の平均酸素濃度が空腹時グルコース値の上昇および耐糖能障害と関連し.睡眠時無呼吸の重症度がBMIやウエスト周囲径などの交絡因子とは独立してインスリン抵抗性の程度とも関連することが確認された。 AHIと空腹時インスリン値（空腹時グルコース値ではない）の相関は大規模研究で証明されており.無呼吸患者は肥満の対照群よりも平均空腹時グルコース値と血漿インスリン値が高く.Ipら[9]は非肥満のOSAHS患者でもインスリン抵抗性が存在することを.Punjabiらは軽症のOSAHSでもインスリン抵抗性が存在しうることを明らかにしている。 Ipら[9]は.インスリン抵抗性の有病率は年齢と肥満の増加とともに増加することを見出したが.さらなる解析により.肥満はインスリン抵抗性の主要な決定因子であり.無呼吸の重症度（AHIと最低酸素飽和度）もインスリン不感症の独立した因子であることが示された。 インスリン抵抗性の亢進は.OSAHSの代謝作用機序だけでなく.メタボリックシンドローム全般においても重要な役割を果たしているようである。 高インスリン血症は血圧を上昇させ.インスリン抵抗性症候群の主な病態生理学的機序は.インスリンの中間代謝作用とその成長促進作用［特に血管上皮］との相関的解離であると懸念されている。 しかし.インスリン抵抗性は一般集団では珍しいことではなく.肥満.運動不足.さまざまな薬剤の使用とも関連しており.これらはOSAHSでも一般的である。多くの研究で矛盾した結論に至っているのは.これらの交絡因子のためである。 睡眠時無呼吸症候群における血糖代謝異常の中間メカニズム 睡眠時無呼吸症候群が血糖代謝に及ぼす影響には.複数のメカニズムが関与している可能性があることが.基礎研究から示されている。 自律神経系と神経内分泌機能の変化：睡眠時無呼吸が糖代謝に影響を及ぼす中間経路として.自律神経系とHPA軸が考えられる。 多くの研究で.OSAHS患者では交感神経活動が亢進していることが示されている。 各閉塞性無呼吸は一過性の交感神経の活性化を伴い.無呼吸が終わると回復する。 低酸素血症は自律神経活動に影響を与える重要な刺激であり.酸素濃度が低いほど交感神経活動の増加は顕著である。 しかし.高炭酸ガス血症や睡眠から繰り返される微小覚醒など.他の要因も自律神経出力の亢進につながる。 交感神経の亢進は.グリコーゲンの分解とグルコース産生を増加させることで.グルコースホメオスタシスに影響を及ぼす可能性がある。 さらに.睡眠時無呼吸は.HPA軸への影響により.患者に代謝異常を引き起こしやすくする。 実験的な部分的または完全な睡眠不足により.血漿中のコルチコステロン濃度がそれぞれ37％および45％上昇し.コルチコステロン濃度の夜間上昇が血清グルコースおよびインスリン濃度.ならびにインスリン分泌速度に有意な影響を及ぼすことが証明されている。 睡眠不足はOSAHSによる断片化された睡眠とは異なるが.睡眠時無呼吸症候群では交感神経の活性化が亢進するため.コルチコトロピン放出ホルモンやコルチコステロンの産生も増加する可能性がある。 交感神経系とHPA軸に対する睡眠時無呼吸症候群の悪影響に加え.睡眠時無呼吸症候群が成長促進ホルモン機能に悪影響を及ぼすことが複数の研究で確認されている。 睡眠時無呼吸症候群は.肝臓で産生されるインスリン様成長因子I（IGF-I）のレベルを低下させる可能性があり.睡眠時無呼吸症候群と糖代謝異常を結びつけるもう一つの要因であると考えられる。 循環IGF-I値の低値は.耐糖能の低下やII型糖尿病の危険因子であることが.前向き研究で確認されている。 しかし.交感神経の活性化.HPA軸の異常.成長促進ホルモンの働きが睡眠時無呼吸症候群の糖代謝異常の発症に独立した影響を及ぼすという既存の見解は限られている。 炎症性サイトカイン：睡眠時無呼吸症候群に伴う低酸素症は.インターロイキン-6（IL-6）や腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などの炎症性サイトカインの放出を促進することによっても糖代謝に影響を及ぼす可能性がある。 TNF-αはインスリン抵抗性とメタボリックシンドロームの主要な調節因子であり.in vivoとex vivoの試験で.TNF-αはインスリンビーコンを障害し.インスリンを介したグルコースの取り込みと貯蔵の障害をもたらすことが証明されている。 TNF-αの阻害はインスリン感受性を改善する。 TNF-αに加え.IL-6もインスリン抵抗性とII型糖尿病の病態に関与するサイトカインであることが示唆されている。IL-6のレベルはII型糖尿病患者で高く.インスリン抵抗性あるいはII型糖尿病の素因を持つ患者では増加するが.糖代謝障害におけるIL-6の役割はまだ十分に理解されていない。 アディポカイン：脂肪細胞は.自律神経系やHPA軸を含むいくつかの異なる情報源からの求心性シグナルを受け.またレプチン.TNF-α.IL-6.アディポネクチン.レジスチンなどの求心性シグナルの発信源でもある。 肥満遺伝子(ob遺伝子)がコードするタンパク質産物であるレプチンは.分子量16kDの167アミノ酸の内因性ホルモンで.主に脂肪細胞に存在するが.胃や骨格筋にも存在し.その血漿濃度は主に脂肪細胞全体の容積に関係し.低酸素血症によって刺激される。 レプチンは.視床下部作用や中枢神経系における食欲抑制作用を通じてエネルギー消費と食物摂取を調節する中心的な役割に加え.グルコースホメオスタシスを調節する生理学的プロセスに対して幅広い末梢作用を有する。 レプチンは末梢組織におけるインスリン感受性を改善することが研究で示されており.レプチンを介したインスリン分泌の低下とインスリン感受性の改善は.レプチン欠損ob/obラットにおける高インスリン血症とインスリン抵抗性を説明できるかもしれない。 しかし.臨床状態におけるレプチンの役割はもっと複雑であり.肥満患者の大部分でレプチンレベルが上昇していることから.肥満患者におけるインスリン抵抗性とレプチン抵抗性の相関の可能性を容易に想像することができる。 OSAHSにおける高レプチン血症は.標的組織がレプチンの体重減少作用に対して抵抗性であることを示しているのかもしれない。 OSAHSでレプチンレベルが上昇する機序は明らかではない。 AHIはレプチンレベルに相加的な影響を与えないことが研究により確認されており.OSAHSにおけるレプチンレベルの上昇は.内臓脂肪および/またはサイトカインの増加と関連している可能性があり.レプチン自体が炎症を誘発する物質であることが示唆されている。 睡眠時無呼吸症候群の治療が糖代謝に及ぼす影響 OSAHSの現在の標準的な治療法は経鼻的持続陽圧呼吸法（nCPAP）である。 上気道の虚脱を防ぐ。 この安全で簡単な治療法は.日中の眠気を速やかに緩和し.患者の全身状態を改善する。 多くの研究で.OSAHSの効果的な治療が心血管系の危険因子や心機能の低下を改善することが明らかにされている。 近年.多くの研究がOSAHS患者のCPAP治療前後の糖代謝の変化についても調査しているが.CPAP治療期間と元の状況が各研究で同じでないため.結果に一貫性がなく.ほとんどの研究では対照群がない.サンプルサイズが小さすぎて統計的説得力がない.CPAP治療のアドヒアランスに関するデータが不足しているなどの欠点がある。 CPAP治療が糖代謝に及ぼす影響は驚くべきものではない。 最もサンプル数の多い研究では.2日間のCPAP治療でインスリン感受性の有意な改善が認められ.この期間中の体重に有意な変化がないにもかかわらず.3ヵ月のCPAP継続治療後も維持された。 これらの結果は.インスリン抵抗性がOSAHS自体の特徴であり.CPAP治療によってインスリン抵抗性を改善できることを示唆している。 肥満は治療成績の重要な修飾因子であり.インスリン感受性は.治療中のすべての時点において.肥満患者よりも痩せ型患者の方がより急速に改善し.より良好であることが研究で示されていることから.肥満はOSAHS患者のCPAP治療におけるインスリン変化の主要な予測因子である。 ほとんどの研究では.短期間（2～4日）または長期間（3～6ヵ月）のCPAP治療（AHIが5/h未満であっても）は.体重減少の有無とは無関係に.OSAHS患者の血中レプチン濃度を低下させるが.OSAHS患者において治療が無効であれば.レプチン濃度は高いままであることを報告している。 Ipらは.CPAP治療を受けた患者のトリグリセリド値も減少したが.空腹時インスリンとグルコース濃度には変化がなかったことを示した。 結論 まとめとして.OSAHSと代謝異常の間には潜在的に有意な相関があると考えられるが.因果関係は不明確であり.決定的な結論を導き出せるようなエビデンスは相対的に不足しているが.睡眠時無呼吸が代謝に悪影響を及ぼす前兆である可能性はある。 OSAHSが心血管系疾患の発症率上昇につながる可能性のある機序を検討すると.インスリン抵抗性とメタボリックシンドロームが最も有力な原因として挙げられ.その他のメディエーターとしては.レプチン.IL-6.TNF-αなどが考えられる。 効果的なCPAP療法（短期または長期）は.OSAHSの代謝異常を有意に改善し.それによって心血管系疾患の発症率を低下させ.患者の予後を改善することができる。 予後を改善する。