I. 概要
肝臓は薬物や毒物の最も重要な標的臓器であるため.薬物や毒物による肝障害は比較的よく見られます。 薬剤性肝障害とは.治療用量の薬剤を塗布する際に.薬剤の毒性やアレルギー反応によって肝臓がダメージを受けた状態のことです。 ウイルス感染や基礎疾患がある場合は.肝障害が起こりやすく.重症化すると生命に関わることもあります。 米国では.薬剤性肝炎は入院肝疾患患者の約2〜5％.成人肝疾患患者の約10％を占め.劇症肝不全の25％は薬剤性であるとされています。 薬物性肝障害は.薬物有害反応全体の10-15%を占めています。 中国ではウイルス性肝炎の発生率が高いため.薬害肝炎の発生率は諸外国に比べて低いのですが.その発生率は増加傾向にあります。
第二に.病因
1.薬物自体の毒性作用も用量に関係する直接的な作用である。
2.薬物によるアレルギー.すなわち代謝反応。
3.特定の薬剤の抗代謝作用.例えば脂質代謝異常を引き起こす薬剤は.肝細胞の脂肪化を引き起こす可能性があります。
4.薬剤によっては免疫抑制作用があり.本来の肝炎ウイルスの複製.線維性うっ血性胆汁性肝炎を引き起こし.またCMVなどの潜在的なウイルスの活性を活性化させるものがある。
病態の解明
1.薬物の活性代謝物への変換。 肝臓での薬物の生化学的変換は.チトクロームP450などのミクロソーム薬物代謝酵素によって達成される。 さまざまな薬物が肝臓で酸化.還元.加水分解反応を起こし.最後にグルクロン酸と結合して水溶性物質となり.そのうち分子量200未満のものは腎臓から.200以上のものは胆管から排泄される。
2.薬物は肝細胞の代謝過程を妨害する。 例えば.薬物がビリルビンの代謝を阻害し.胆汁の排泄に影響を与えること.脂肪代謝への影響.肝細胞の主要構造への毒性作用.免疫変成を介した肝障害の誘発などである。
IV.薬物性肝障害を引き起こす一般的な薬物
1.四塩化炭素.ハロタン.クロロホルム.パラセタモール.アンチモン.ヒ素.有機リンなどの化学毒性物質 テトラサイクリン.エリスロマイシン.イソニアジド.リファンピシンなどの特定の抗生物質など。
2.抗精神病薬
3.抗メタボリック薬
4.抗腫瘍剤などの化学療法剤
5.漢方薬.特に滋養強壮剤
V. 薬物性肝障害の要因
薬物が肝疾患を引き起こすかどうかは.薬物の肝臓に対する毒性と薬物に対する体の反応の2つの要因によって決まります。 肝臓に毒性がある薬を肝障害薬といい.そのうち直接肝障害薬と間接肝障害薬がある。
6.薬物性肝障害の関連因子
1.薬自体：いくつかの薬自体が肝毒性を持って.直接または間接的に肝臓の損傷を引き起こす可能性があります。 メトトレキサート.6-メルカプトプリンなどは.肝実質細胞の代謝のリンクに選択的に干渉し.肝タンパクの合成に影響を与える。
2.個人的な要因：遺伝性のアトピー体質や遺伝的な要因の変動により.ある種の薬に敏感になる人がいる。 多くの場合.薬剤アレルギーやその既往のある患者さんは.薬剤性肝炎を発症しやすいと言われています。
3.薬物性肝炎の発生に及ぼす原疾患の影響：慢性肝疾患.腎不全.栄養失調の既往がある患者は.薬物毒性に対する身体の感受性を高める可能性があります。
4.薬害肝炎の発生に及ぼす性別・年齢の影響：薬害肝炎は女性に多く見られる。 また.高齢者は薬物性肝障害を起こしやすく.これはミクロソーム酵素系の活性低下と肝・腎機能自体の低下が原因であると考えられる。
5.治療のコースと影響力の発生に薬物関連肝炎の用量：一般的に薬の肝細胞に直接的な毒性を持っていると線量のアプリケーションです。 投与量が多いほど.治療期間が長くなり.肝障害が重篤化します。
VII.臨床症状
薬物性肝障害の「潜伏期間」の長さは様々です。 その中で.2週間以内の発症が50〜70％.8週間以内の発症が80〜90％.3ヶ月以上の発症はまれであることがわかりました。 Chlorpromazine.Methyltestosterone.INH.PASは主に1ヶ月程度使用されます。 皮膚疾患に対するメトトレキサートの1～3年以上の使用.および緩下剤ジアセチンの6ヶ月～2年の継続使用により.肝疾患の症状が報告されています。 潜伏期間が短いほど.重症化しやすい。
薬物性肝障害の臨床症状は様々で.多くの場合.黄疸を初発症状とし.発熱や倦怠感などの全身症状.食欲不振.吐き気.嘔吐.腹部膨満.肝臓部の痛み.黄疸などの消化器症状など急性ウイルス性肝炎や閉塞性黄疸と類似した症状が現れます。 病気の経過の中で胆汁うっ滞が見られるのは.一過性のものと.抗黄疸剤による治療や重症の場合は人工肝臓によるサポートが必要なものとがあります。 重症度は.肝障害を起こす薬剤の種類や肝障害を起こすメカニズムに関連していることが多い。 患者は.程度の差こそあれ.肝腫大.血清ビリルビンおよびトランスアミナーゼの上昇を示し.重症例では.進行性の黄疸.出血傾向および肝性脳症を伴う急性または亜急性の肝壊死を起こし.重症ウイルス性肝炎と同様に肝不全による短期死亡に至ることがあります。 一方.肝内胆汁酸を主症状とする薬剤性肝疾患は.発症が緩やかで.黄疸のほかには.衰弱.食欲不振.肝臓部の不快感などの症状はあまり見られず.皮膚のかゆみ.糞便の色が薄く.血清ALP.GGTの上昇が目立つようになります。 血清ビリルビンは程度の差こそあれ増加するが.血中トランスアミナーゼは正常かわずかに増加し.閉塞性黄疸に類似している。 身体所見：皮膚や強膜が黄色に染まる.肝臓の肥大.重症例では肝臓の縮小.肝動脈の狭窄.肝臓部の打診痛.腹部の膨満.打診時の膨張音.肝細胞の壊死を示唆 皮膚や粘膜に点状出血や点状出血が見られる。
VIII.検体検査
1.血球数 白血球数 好酸球の増加は.形質転換体やアレルギー反応の存在を示唆する。
2.肝機能は.血清トランスアミナーゼとアルカリフォスファターゼの上昇を特徴とする。続いて.血清ビリルビン.γ-グルタミン酸トランスペプチダーゼ.乳酸脱水素酵素.血清胆汁酸濃度の上昇.血漿アルブミンと尿中三重胆汁の減少（+）が起こります。
3.病原体検査 主としてHBV.HCV.CMV
IX. クリニカルタイピング
1.急性薬物性肝障害
主病変の性質によって.急性肝細胞壊死.胆汁性肝炎.混合型肝疾患の3種類に分けられます。
(肝細胞型（ALTが正常値の2倍以上に上昇.ALT/ALP≧5）異なる条件により.①明らかな自覚症状がなく.肝酵素値の上昇のみ.②非黄疸性肝炎に類似し.脱力.不良.心窩部不快感.吐き気.嘔吐など.③黄疸性肝炎に類似し.自覚症状は黄疸のない人より重く.黄疸.④劇症肝炎のように現れることがあります。 症状は重く.病状は急速に進行し.凝固障害や肝性脳症が見られることもあります。
(2) ケイレン性肝障害（ALT/ALP）≦2の場合.発熱.悪寒.悪心.腹部膨満.倦怠感に続いて黄疸.そう痒症を呈することが多く.血清ビリルビンや胆汁酸の増加.ALPが正常値の3倍まで.γ-GTの増加が主な生化学変化である。
(3) 混合型肝障害 臨床症状は両タイプの特徴を持ち.すなわちALTとALPがともに上昇し.ALT/ALPが2～5である混合型肝障害である。
2.慢性薬物性肝障害
(1)薬物性慢性肝炎。 発病後.数週間から数ヶ月経過しても臨床的・生化学的異常が持続または悪化する場合は.慢性化したことを意味し.発病後に病因となる薬剤を継続的に使用したことが原因となることが多いようです。
(2)肝硬変。 臨床症状は他の原因の肝硬変と同様であるが.薬剤による症例では免疫機能障害を伴うことがある。 血清中に自己抗体と非特異的抗体が存在する。
(3)慢性胆汁性汚泥。 原因物質中止後6週間以上続く黄疸.または薬剤性急性肝炎による1年以内の生化学的異常も.ALP.γ-GTの上昇を伴う黄疸のない胆汁性汚泥の患者を含む。
(4) 脂肪肝
(5)肝腫瘍
(6) 肝臓の血管病変
X. 診断
予備診断は.薬物使用歴.最も可能性の高い原因物質のスクリーニング.他の病因の発見または除外.臨床症状および検査指標の組み合わせに基づいて行うことができます。
1.急性薬物性肝疾患は.薬物曝露歴が明確で.発症時期が比較的明確で.薬物使用歴.臨床症状.肝機能検査.休薬効果などから総合的に診断することができ.肝生検組織検査と組み合わせて診断をより明確にし.特に肝機能障害による基礎疾患.例えば結合組織疾患.血液疾患.腫瘍.結核などの肝内浸潤を除外することができ.診断が困難ではないです。
2.慢性薬物性肝障害の臨床症状および臨床検査は特異的ではなく.他の肝疾患の原因と容易に区別することができない。 このため.薬物性肝障害の診断にあたっては.薬物の使用歴や肝毒性物質への曝露歴など.薬物への曝露歴を詳細に聴取し.総合的に分析・判断することが適切であると考えられます。
3.薬物性肝障害の診断には.次のようなことが参考になります。
(1) 薬物曝露歴とそれに合致する潜伏期間 薬物性肝障害の種類により潜伏期間は異なり.免疫特異的症例では1～5週間.代謝特異的症例では数週間から数ヶ月.最長で1年以上とされている。
(2) 他の原因や疾患による肝障害や肝機能異常は除外することができる。
(3) 薬物性肝障害と診断されたら.血清ALTは8日後に徐々に減少し始め.薬物停止後30日以内に増加が止まり.他の肝機能指標も改善されること。 肝生検を行うことができれば.この病気の診断に役立ちます。
4.薬物性アレルギー性肝障害がある場合.以下の指標が参考になる。
(1)本剤投与後1～4週目に肝機能障害の徴候が認められること。
(2) 比較的軽い発熱.発疹.そう痒.黄疸.全身倦怠感.肝臓痛。
(3) 好酸球の上昇（6％以上）又は血中白血球の増加を伴うもの。
(4) 薬物アレルギー検査（皮膚テスト.リンパ球培養など）が陽性であること。
(5)同じ薬物で同様の症状が見られる誘発試験陽性。
薬物性肝障害の早期診断の鍵は.この症状に対する高度な警戒心です。 肝障害のある患者は.まず薬物性肝障害を除外する必要があり.診察時に薬歴や薬物アレルギーなどを慎重に問診し.特に薬物の用量.投与経路.治療経過.同時に適用する他の薬物に注意する必要があります。 疑わしい薬剤が見つかったら.時間差で中止し.中止後に肝障害が改善されるかどうかを観察します。 薬物性肝障害の臨床症状の重症度は.使用した薬剤や個々の患者さんの特異性によって大きく異なる場合があり.臨床型も様々です。
XI.治療
1.肝障害に関連する薬やその疑いのある薬は直ちに中止し.数日以内に改善するかどうか様子を見る。ただし.薬によっては中止後数週間は悪化し続け.回復までに数ヶ月を要するものもある。
2.ベッドで安静にし.十分なカロリー.タンパク質.ビタミンなどの全身的な支持療法を行う。
3.ほとんどの薬物性肝障害の治療は.ウイルス性肝炎と同じで.肝保護剤.ビタミン剤.酵素低下剤.抗黄斑剤などを使用することである。 ビフェナクームの肝機能異常への適用に反対する。
4.急性肝不全の治療の原則は基本的に劇症肝炎と同じで.肝細胞増殖促進剤.メンネンなどの製剤の投与.新鮮血漿やアルブミンの静脈内補充.可能であれば人工肝臓や透析療法の適用.肝性昏睡や出血などの合併症の予防と治療を積極的に行うことである。
5.エウセビオは明らかな胆汁うっ滞がある場合に使用することができます。
予防
1.薬物性肝炎を回避するためには.肝機能の変化を早期に発見することが非常に重要であり.高度な警戒心を維持する。
2.患者の薬物アレルギー歴に注意し.アレルギー患者に対する薬剤の選択.投与量.投与経路に注意すること。
3.薬の量が多いところ.治療期間が長いほど.肝障害を起こす可能性が高くなる。
同時に使用する薬剤が多ければ多いほど.体内の代謝過程での相互作用が大きくなり.新たな肝毒性物質が形成される可能性が高くなります。
5.化学療法の準備のために.ルーチンと生化学的検査に加えて.HBV血清.HBV DNA.抗HCV.HCV RNA.CMV DNAと抗CMVなどの特定の一般的なウイルス指標も確認する必要があります。
6.化学療法中の肝機能の変化を観察し.既存の慢性HBV感染者（キャリア）等の一部の患者には.予防的な抗ウイルス療法.および予防的または標的肝保護療法が必要である。