冠動脈疾患の病態とエンドセリン.一酸化窒素との相関に関する研究の進展 南京中医薬大学附属病院 (210029) Han Xu
要旨：冠動脈疾患の危険因子と病態から出発して.ETとNOは血管内皮細胞から分泌される血管作動物質で.正常な血管拡張を維持するために重要であること.内皮細胞が損傷すると.ETとNO分泌のバランスが崩れて.血管拡張と収縮に異常が生じて.ついにはCHDを発生・進展させることがあることを説明したものです。 江蘇省中医薬病院老年医学科 徐 翰（Han Xu
冠動脈硬化性心臓病（CHD）とは.冠動脈の動脈硬化により内腔が狭窄・閉塞し.心筋虚血や低酸素症を引き起こす心臓病で.冠動脈の機能変化.すなわち冠攣縮と合わせて冠動脈疾患.またはCHDと総称されている[1]。 臨床的には.胸の圧迫感.パニック.動悸.心臓の痛み.息切れなどを特徴とし.漢方医学でいう「胸部麻痺」「心臓の痛み」「脳卒中の心臓の痛み」「失神の心臓の痛み」「失神の心臓の痛み」などに属すると考えられています。 “主に動悸.心臓の痛み.息切れなどの症状が現れます。 現代の研究では.血管内皮機能の障害が冠動脈性心疾患の重要なリスクファクターであることが明らかになっています。 エンドセリン（ET）と一酸化窒素（NO）は血管内皮から分泌される血管作動性因子で.ETは最も強い血管収縮作用を持ち.全身の臓器に大きな血管収縮作用を及ぼす[2].NOは血管拡張作用を持ち.血管緊張を調節し血液循環を良くするという独自の役割を担っています[3]。 CHDの発生や発症において.ETやNOが果たす役割を研究することは重要である。
1.CHDの危険因子
現在の動脈硬化の危険因子は主に以下の通りである：1.年齢と性別：40歳以上の中高年に多く.女性より男性の方が発症率が高いが.閉経後の女性ではエストロゲン濃度の低下に関連して発症率が増加する.2.高脂血症：総コレステロール.中性脂肪.LDL.超低密度リポタンパク質.アポリポタンパク質Bの増加.HDLと 高血圧：統計によると.高血圧の有病率は正常血圧の3～4倍.4.喫煙：喫煙者の患者発生率および死亡率は非喫煙者の2～6倍.5.糖尿病および耐糖能異常.6.肥満.7.身体活動の低下：運動不足.高いレベルの慢性精神ストレス.など。 遺伝的要因：50歳以上の患者は近親者に動脈硬化患者がいる確率が非常に高い.9.A型性格：短気で.競争心が強く.他人を警戒することが多い人はCHDのリスクが高い.10.高ホモシステイン血症.11.肺炎クラミジア感染.12.欧米食：高カロリー.動物性脂肪を含む食品使用 やコレステロールなど[1]。
2.CHDの発症機序
CHDの病態は.常にマクロファージの増加と移動.脂質の貪食と蓄積における平滑筋細胞の増殖と移動.線維性病変の形成における線維芽細胞の増殖と移動.内皮細胞の障害と増殖.血栓症に寄与する血小板の付着と凝集.そしてこれらの細胞の上記の増殖と移動がより重要視されてきた。 これらの細胞はすべて.さまざまな経路で動脈硬化の形成やこれらの細胞の増殖・移動を促進するさまざまな因子を放出し.病変を進行させるという悪循環を生み出しているのです。 脂質浸潤説.血小板凝集・血栓説.平滑筋細胞クローニング説など様々な説がある。 近年.CHDの主要な危険因子はすべて最終的に内膜を損傷し.動脈硬化の形成は損傷に対する内膜の炎症性-線維増殖性反応の結果であるという「内皮損傷反応説」についてのコンセンサスが徐々に得られつつある。
2.1 脂質浸潤説
ドイツの病理学者Virchowは.1863年に「脂質浸潤説」を提唱し.血中のコレステロール.特にLDLや超低密度リポ蛋白が内皮細胞のLDL受容体を通り.内皮細胞の隙間.内皮細胞の直接貪食.透過性が高まった損傷内皮細胞.直接血流にさらされる内皮下組織などを通過すると指摘した。 の内皮下組織が動脈壁に侵入し.平滑筋の増殖.泡沫細胞の形成を引き起こし.最終的に線維組織が増殖した粥腫性プラークが形成される[1]。 血漿中のコレステロール値が上昇すると.動脈硬化の発症率が上昇することが分かっています[4]。 血清低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値は動脈硬化の進展と正の相関があり.その発生機序はLDLが細胞外マトリックスとアポB100を介して血管内に沈着して粥状プラークを形成することである[5]。 HDLコレステロール（HDL-C）は.コレステロールを肝臓に運び.血清コレステロール値を下げることにより.抗動脈硬化剤として働くことが明らかにされています。 酸化低密度リポ蛋白（ox-LDL）はLDLの酸化生成物であり.動脈硬化の進展とox-LDLは密接に関係しており.ox-LDLは血管壁に持続的な損傷を与える重要な因子の一つであることが研究で明らかにされている[6]。 広範な試験・研究の結果.ox-LDLは泡沫細胞形成の促進[7].内皮細胞増殖および平滑筋細胞増殖・移動の誘導[8-9].単球の内皮細胞への接着刺激.血栓症の促進.血管収縮刺激.内皮細胞障害.動脈硬化の炎症反応悪化.転写因子-kB（NF-kB）の活性化[5,8]などが確認されました。 動脈硬化の発症と進行には.様々な経路が関与しています。
2.2 血栓症・血小板凝集説
血栓説は.局所的な凝固機構の亢進によって血栓が形成され.その血栓が動脈壁で凝固し.増殖した内皮細胞に覆われて動脈壁の一部となるというものである。 血小板凝集説では.血小板活性化因子（PAF）の増加により血小板が内膜に付着・凝集し.トロンボキサンA2（TXA2）.線維芽細胞増殖因子.血小板由来増殖因子.血小板因子4（PF4）.第VIII因子.PAI-1などの物質を放出.内皮細胞に障害を与えるとともに.LDLを侵入させて平滑筋細胞の増殖と移動を引き起こすとともに.その結果として 単球の凝集.そして最終的には線維芽細胞の増殖.血管収縮.血栓溶解機構の阻害を引き起こし.動脈硬化の形成につながる[10]。
2.3 内皮障害反応説
内皮損傷反応」仮説は.1973年にRossら[11]によって初めて提唱され.内皮機能不全が重症ASの血管系の構造的損傷の病因の基礎となり.それに関連して炎症と血管壁の増殖構造への損傷的変化が起こると示唆した。 血管内皮は.血管の内側を覆う単細胞層であり.血管の透過性バリアであるとともに.血管緊張.抗血栓.平滑筋細胞増殖.免疫応答.細胞外マトリックス.炎症反応などの調節に重要な役割を果たす様々な生理活性物質を発現・分泌する多機能パラクライン・エンドクライン器官である。 正常な内皮機能は.循環器系の恒常性維持に不可欠である。 内皮が病的要因（酸化LDL.酸素フリーラジカル.レニン-アンジオテンシン系.ホモシステインなど）に反応して正常な機能を失うと.異常血管収縮.血栓症.血管過形成などの病態生理学的変化が起こることがあります。 現代の医学研究により.血管内皮機能の損傷は動脈硬化のすべての段階で起こることが明らかになっています。 血管内皮は.体内で最も大きく.例外的に活発な内分泌.パラクリンおよびオートクリン代謝器官であり.体内で重要な代謝および調節の役割を果たす数十種類の生理活性物質を生産・分泌しています。NOとETは重要な血管活性物質の一つで.両者が代表する拡張因子が協力して血管緊張を維持しています [2,12]． 内皮は.（1）血管拡張状態の調節.（2）血小板の付着や血栓の防止.（3）血管細胞の増殖の調節.（4）有害物質の侵入や炎症細胞の浸潤の防止などの役割を担っています[2,12]。 内皮細胞障害は動脈硬化発症の初期段階であり.動脈硬化のすべての危険因子が冠動脈の内皮細胞障害を引き起こすことが研究により明らかにされています。 高脂血症.高血圧.糖尿病.喫煙.高齢.家族歴はすべて.冠動脈内皮機能に障害を与えることが示されている[2]。 血管内皮の機能不全は.血栓症や脂質の沈着.脂質の酸化.ox-LD Lの形成.そして最終的には粥腫性プラークを引き起こす可能性があります[13]。
2.4 平滑筋細胞クローニング理論
この説は.1973年にEP BendittとJM Bendittが提唱したもので.動脈硬化性プラーク内の血管平滑筋細胞はクローン性であり.化学変異原.ウイルス.LDL.血小板由来増殖因子.単球増殖因子などの物質に反応して平滑筋細胞が変異し.良性腫瘍と同様に脂質を取り込みながら継続的に分裂増殖しているとした説である 動脈硬化性プラークは.良性腫瘍の増殖・分裂によって形成される。 現代の医学研究により.血管平滑筋の新膜下への増殖・移動が動脈硬化の病態形成に重要であること.また血管インターベンション後の再狭窄の原因であることが明らかにされている[14]。
3.CHDとETおよびNOの相関 3.1 ETとCHD
ET は最も強力な血管収縮物質で.ET-1.ET-2.ET-3 の 3 種類の異性体ペプチドがあり.そのうち ET-1 が最も活性が高く.ET-A と ET-B という 2 種類の受容体のサブタイプがあります。 ET-A 受容体の興奮は血管平滑筋収縮を.また ET-B 受容体の興奮は内皮細胞の NO とプロスタサイクリン（PGI2）の放出を刺激して血管を拡張させることができます。 ETはまずET-B受容体に結合して血管拡張を起こしますが.ETがET-A受容体と結合して増加すると.血管平滑筋を強く収縮させ.組織の虚血や低酸素を引き起こすことがあります[15]。 冠動脈の動脈硬化プラークでは.ETは高発現.NOは低発現の遺伝子であることが研究で明らかになっています[16]。慢性虚血性心疾患患者では.心機能の低下とともにETレベルが徐々に上昇し.NOレベルは心機能の低下とともに徐々に低下するため.動脈硬化によって内皮細胞が傷つきETなどの分泌に影響を与える可能性があります[17]。 冠動脈はETに非常に敏感であり.血漿ET濃度の上昇は冠動脈の痙攣を引き起こし.冠動脈血流の著しい低下と心筋虚血障害を引き起こし.狭心症を引き起こします。 他の研究では，ETが平滑筋細胞のDNA合成を刺激し，平滑筋細胞をG0期からS期に移行させ，血管平滑筋の増殖を促進し［18］，冠動脈硬化の進展を加速させることが示されている．
3.2 NOとCHD
L-アルギニン（L-Agr）は一酸化窒素合成酵素（NOS）の触媒作用によりL-シトルリンを生成し.NOを放出する。 NOは血管平滑筋のc-GMPの生成を促し.血管平滑筋弛緩と血管拡張を引き起こすため.NOは血管緊張.器官の調節が可能である。 血流と血圧の関係 [3]。 NOはLDLからのox-LDLの生成を抑制し，ox-LDLによる血管壁の損傷を軽減することが研究で示されている；NOは血小板細胞の分裂を抑制する効果を持ち，S-NO-t-PA複合体の生成を刺激でき，組織型フィブリノーゲン活性化物質の活性を高めるばかりか，血小板凝集の機能を阻害する[19]． また.NOは血小板や単球などの血管内皮細胞への接着を抑制し.血管内皮細胞の増殖を抑制することができる。心筋をリラックスさせ.心筋の拡張期緊張を低下させることにより.心室充填による冠状動脈への圧迫を軽減し.冠状動脈の血流を増加させることができることが分かっている。 内因性NOの産生が低下すると.冠動脈や大動脈の血管壁の肥厚や内腔の狭窄を引き起こす可能性がある[19]。 NOの分泌異常が動脈硬化の発症や進展に関与していることは.多くの研究から示唆されている。 NO分泌の低下は.CHD患者ではしばしば冠動脈の収縮やスパズムを引き起こし.狭心症を誘発する。
以上のことから.内皮機能障害は動脈硬化のすべての段階で起こり.CHDの発症と進行に重要な役割を担っていることがわかる。 生理的条件下では.内皮細胞はNOとETの両方を放出し.ETは内皮細胞によるNO合成を促進し.ETによる血管収縮に対して負のフィードバック制御を行い.ET合成の阻害剤として作用します。2 ETとNOは血管拡張と収縮を正常に保つために重要であり.血管内皮細胞が分泌する血管作動物質として重要な物質です。 内皮が傷つくと.ETとNOの分泌のバランスが崩れ.血管の拡張と収縮の異常が起こり.やがてCHDの発症につながります。