世界各国の経済発展に伴い.糖尿病の罹患率や有病率は世界的に急速に増加しています。 これらの患者の80%は発展途上国に住んでおり.糖尿病は腫瘍や心血管疾患に次いで.人間の健康を脅かす3番目に深刻な慢性疾患となっています。
世界最大の発展途上国である中国は.2011年時点で9200万人と世界で最も多くの糖尿病患者を抱えています。 糖尿病が引き起こす合併症は.全身の臓器に及び.皮膚の傷害も持続し.糖尿病患者のQOL（クオリティ・オブ・ライフ）に影響を及ぼします。 従来の薬物療法や外科的治療により.糖尿病患者の治りにくい皮膚創傷は治癒しますが.再発率は50％と高くなります。
糖尿病患者の皮膚傷害の治癒が困難となるメカニズムには.微小血管障害.成長因子の変化.グリコシレーション・エンドプロダクト（AGEs）の蓄積などがあります。 高血糖による血液粘度の上昇とヘモグロビン糖化は.局所的な組織低酸素を引き起こし.さらに血管内皮細胞障害を引き起こし.局所微小循環障害により低酸素状態を悪化させるという悪循環を引き起こします。 このような状況では.細胞増殖が低下し.アポトーシスが増加するため.肉芽組織の形成が遅れ.細菌感染や創傷治癒の困難が生じることになる。
これに加えて.微小血管の損傷による微小循環の障害は.幹細胞の微小環境の変化や幹細胞の機能低下を引き起こし.創傷治癒を困難にする可能性があります。 創傷部位での成長因子分泌の変化は.新生血管の形成を低下させ.低酸素状態をさらに悪化させ.コラーゲンマトリックスの形成障害を引き起こし.糖尿病性皮膚創傷の治癒をさらに遅らせることになる。
高グルコース持続条件下でのAGEsの増加.皮膚局所組織へのAGEsの蓄積による他のタンパク質の糖化.LDL糖鎖修飾による動脈硬化の進行.局所血液供給の不全.成長因子やその受容体の糖化による機能的に活性な成長因子やその受容体の減少.修復細胞の増殖や移動への影響.創傷修復への影響などです。
しかし.生物学的細胞治療の台頭により.幹細胞移植を行うことで.潰瘍周辺の血流を改善し.正常な細胞微小環境を回復させることで潰瘍を治癒させることができるようになったのです。
I. 糖尿病患者の皮膚障害に対する幹細胞治療の進展
1）間葉系幹細胞：（1）骨髄間葉系幹細胞（BMSC）：BMSCは骨髄由来の間葉系幹細胞で.自己複製能.試験管内での高い増殖能.精製が容易などの特徴を持ち.一定の条件下で軟骨に分化することが可能です。
BMSCが糖尿病ラットの創傷治癒を促進する能力は.Kuoらによっても実証されており.BMSCの適用により糖尿病ラットの創傷治癒までの時間が明らかに短縮されることが示されている。 井上らは.Bioimage技術を用い.創傷治癒と修復のプロセス全体にBMSCが関与していることを実証した。
(2) 脂肪間葉系幹細胞（AD-MSC）：AD-MSCは.脂肪内で自己複製する能力を持ち.表皮.脂肪.骨.軟骨.神経組織などに分化できる間葉系幹細胞群である。 AD-MSCの適用により.糖尿病ラットの皮膚傷害治癒が促進されることがわかった。
創傷治癒を促進するAD-MSCのメカニズムについて.Kimらは.AD-MSCが血管内皮増殖因子（VEGF）のパラクライン分泌により創傷周囲組織の新生血管形成を促進し.糖尿病の微小血管障害による低酸素状態の微環境を改善して細胞増殖を促進し.糖尿病患者の皮膚欠損の治癒を促すことを明らかにした。Nieらの研究により.AD-MSCは糖尿病患者の血管障害による皮膚欠損の治癒を促すことを確かめられた MSCはVEGFの濃度を高め.分泌によって血管形成を促進し.皮膚病変の治癒を促進するという目的を達成しました。
(3）ヒト臍帯血MSC：骨髄や脂肪組織由来のMSCに加え.胎児の臍帯血から分離したMSCも糖尿病患者の皮膚病変の治癒を促進する能力を有する。
Tarkらは.ヒト臍帯血から分離したMSCを糖尿病マウスの治癒遅延創の治療に局所および全身注入で適用し.局所注入群.全身注入群ともに創傷治癒促進効果が認められた。注入群のサイトカインアッセイではβ-トランスフォーミング増殖因子（TGF-β）の増加が認められ.創傷治癒促進の理由と考えられる TGF-βの増加は.細胞の増殖を促進し.傷の治癒を早めることがわかった。
2.血管内皮前駆細胞：①骨髄陰性系列血管前駆細胞：骨髄から抽出した幹細胞で.血管内皮細胞に分化して血流を改善し.創傷治癒を促進する能力を持つ。Linらは.骨髄から抽出した陰性系列血管前駆細胞を糖尿病モデルマウスの皮膚欠損に注入し.骨髄陰性系列血管前駆細胞は.血管内皮細胞を有意に増加することを発見し.血管内皮細胞への分化を促した。 創傷部の血管新生と皮膚欠損の治癒を促進した。
(2）単核細胞：骨髄由来単核細胞（BMMNC）を用いて糖尿病足の血行再建を促進する研究では.BMMNCを投与した患者はBMMNCを投与しない患者よりも創部酸素分圧や無痛歩行時間の点で優れており.糖尿病足の患者のQOLを改善する役割があることが示唆されています。
Rehmanらは.末梢血循環由来単核細胞（PBMNCs）がBMMNCsよりも多くの血管新生因子やサイトカインを産生することを報告した。 このようにHoshinoらは.PBMNCの自家移植により.重度の動脈硬化性血管炎に伴う痛みと下肢虚血の症状を軽減し.血液透析に依存して生きていた糖尿病患者のQOLを改善したのです。
Broqueres-Youらは.糖尿病モデルマウスにおいて.EFNB2活性化PBMNCsが循環血管前駆細胞の数を増やし.内因性BMMNCsの内皮細胞への分化能力を高め.血管形成の可能性を回復させた結果.治療群では対照群よりも新生血管が増え.最終的に皮膚の傷の治癒が早くなることを見いだしました。
(3）胚性幹細胞：胚性幹細胞は.体外培養において無限に増殖し.自己複製や多方向への分化が可能な特殊な細胞群であり.体外・生体内のいずれの環境においても.あらゆる種類の細胞への分化を誘導することが可能である。
しかし.胚性幹細胞研究はまだ議論のある分野であるため.糖尿病患者の皮膚傷害に対する胚性幹細胞の研究はあまり行われていませんが.Leeらの研究によると.胚性幹細胞を創傷部位に局所注入すると.VEGFと上皮成長因子（EGF）の発現が著しく増加し.糖尿病患者の皮膚の傷の治癒を効果的に促進することがわかりました。
糖尿病患者における皮膚障害に対するサイトカイン療法
hardwickeらは.糖尿病ラットにhEGFを局所投与したところ.糖尿病ラットの皮膚欠損の閉鎖と新しい真皮組織の形成を促進しました。
2.血小板由来因子（PDGF）：PDGFは単球／マクロファージで合成され血小板に貯蔵されるサイトカインで.特定の細胞の分裂や線維芽細胞のコラーゲン分泌を促進し.線維化を促進する作用を持っています。 糖尿病性損傷では外傷部位でPDGFと受容体の発現が著しく低下していることが判明し.正常な欠損修復にはPGDFとその受容体の発現レベルが重要であることが示唆された。
糖尿病患者の難治性創傷の治療にPDGF-BBゲルを用いたLiらの研究では.血管の増加.活発な細胞増殖.表皮の再生が糖尿病患者の皮膚損傷の治癒を促進することが明らかにされました。
3.VEGF：VEGFは.通常の創傷治癒時に血管新生を刺激する主要な因子であるが.糖尿病患者の治癒過程では血管新生を正常に制御できない。kirchnerらは.糖尿病モデルマウスの皮膚欠損にVEGFを適用すると皮膚欠損閉鎖までの時間が有意に短縮することを見いだした。
一方.KwonらとKoらは.遺伝子工学的手法を用いてVEGFとEGFの遺伝子をプラスミドで結合し.これをヒトの種細胞に導入して皮膚の傷口に埋め戻すことで.傷口周辺のVEGFとEGF因子の発現を高め.糖尿病患者の皮膚欠損治癒の速度と質を向上させました。
このように.糖尿病患者の難治性皮膚欠損の治療に関する現在の研究は.創傷周辺の血液循環を改善し.皮膚欠損の治癒を促進することに焦点が当てられています。
これらの研究の中には.自己骨髄単核細胞移植により糖尿病患者の足潰瘍の血管新生を促進し.糖尿病足の症状を改善するなど.臨床応用の有効性が証明されているものや.実験室で糖尿病患者の皮膚欠損の治癒促進に効果があることが証明されているものの.胚性幹細胞のように倫理的・医療安全上の制約から臨床応用にはまだ程遠いものがあります。
結論として.糖尿病は長期にわたる慢性疾患であり.現在の治療法では長期間の経過観察が不十分であり.長期的な効果はまだ証明されていない。