概要
Child-Pugh class C肝硬変やChild-Pugh class B肝硬変で内視鏡検査により持続的な出血が確認された患者は.内科的治療が失敗するリスクが高く.予後不良であるが.内科的治療に失敗した患者に対する救済的TIPSは治療失敗のリスクを大幅に低減し予後を改善しないことがわかった。
メソッド
入院後24時間以内に急性食道胃底静脈瘤出血を併発した肝硬変患者63名を対象とした。 早期TIPS群では入院後72時間以内にTIPS（PTFEコーティングステントを使用）を行い.薬物内視鏡結紮群では血管作動薬の投与を続け.3～5日後にプロプラノロールまたはナドロールと長期内視鏡結紮（EBL）を行い.これらの治療が失敗した場合に救済措置として緊急TIPSを実施しました。
結果
平均16ヶ月の追跡期間中に.対照群では14名の患者が再出血または制御不能の出血を経験したが.試験群では1名のみであった（p = 0.001）。 1年後にこの複合エンドポイントがない状態を維持できる正確な確率は.対照群で50％.試験群で97％であった（p<0.001）。 両群で合計16名の患者が死亡した（試験群4名.対照群12名.P = 0.01）。 1年厳密生存率は.対照群61％.実験群86％であった（p<0.001）。 観察期間中.対照群では7名の患者が改善治療としてTIPSを実施し.そのうち4名が死亡した。 追跡期間中の集中治療室での治療日数.追跡期間中の入院日数.追跡期間全体に対する入院日数の割合は.実験群に比べ対照群で有意に高く.重篤な有害事象については両群間に有意差は認められませんでした。
結論
肝硬変における急性食道胃底静脈瘤出血で入院し.急性消化管出血の治療失敗のリスクが高い患者に対して.早期TIPS治療は治療失敗と死亡の確率を有意に減少させることがわかった。
破裂性食道胃静脈瘤出血は.門脈圧亢進症の重大な合併症であり.門脈圧亢進症を合併した肝硬変患者の死亡原因の第1位となっています。 肝機能の継続的な悪化.制御不能な消化管出血.早期の再出血.過度の門脈圧は.これらの患者の死亡率を直接的に増加させます。 急性食道胃静脈瘤出血の患者さんには.現在.血管作動薬.予防的抗生物質.内視鏡的止血法の組み合わせによる治療が推奨されています。 しかし.約10-15％の患者さんでは.治療がうまくいかず.何度も内視鏡的止血術や輸血を繰り返す必要があります。 このような患者さんでは.TIPSがより効果的に出血を抑えることができますが.死亡率も高く.おそらく肝機能の悪化が続いた結果.肝不全になることが原因だと思われます。
Monescilloらの研究では.治療失敗のリスクが高い患者を対象に.文献にあるように肝静脈圧較差20mmHg以上の患者において.早期のTIPS介入は薬物療法単独よりも予後が良好であることが示された。 しかし.その薬物治療群の患者さんは.現在推奨されている治療レジメンで治療を受けていないため.予想よりも悪い結果を得た可能性があります。
本試験では.肝硬変の食道胃底静脈瘤出血で治療が失敗した患者や死亡リスクのある患者に対して.ポリテトラフルオロエチレンコーティングステントを用いた早期TIPSが予後を改善できるかどうかを実証したかったのです。
メソッド
患者さんの選択
2004年5月から2007年3月にかけて.ヨーロッパの9施設から合計63名の患者さんを集めました（詳細は補足資料参照.NEJMホームページから全文を閲覧可能）。
対象：肝硬変に伴う急性食道胃静脈瘤出血で.血管作動薬.内視鏡的止血.予防的抗生物質による治療を受けた患者.Child-Pugh グレード C（10-13） または Child-Pugh グレード B（7-9） の肝機能に内視鏡検査で活動性の出血を伴う患者； Child-Pugh 13 以上の患者は登録不可。 (ChildCPugh肝疾患分類.グレードAは軽症.グレードBは中等症.グレードCは重症で予後不良を意味する）。 入院後12時間以内に内視鏡的皮膚ループ結紮術（EBL）または内視鏡的硬化療法（EIS）のいずれかを内視鏡検査と同時に行い.血管作動薬（テルリプレシン2mg/4H.成長抑制剤250-500μg/H.センニン50-100μg/Hgなど）の投与を受けていることが条件となる。 内視鏡的活動性出血の診断基準は.バベノ基準に準じます。
除外基準：75歳以上.妊娠.肝移植のミラノ基準を満たさない肝細胞癌［すなわち.単一病変＜5cmまたは複数病変（最大3個）.ただし最大径＜3cm］.クレアチニン＞265μmol/L.Child-Pughスコア＞13.内視鏡治療と併用した出血防止薬.過去に門脈 静脈シャントまたはTIPS.孤立性眼底静脈瘤または異所性静脈瘤からの出血.門脈血栓症.心不全。
すべての患者さんには.治療に関するインフォームドコンセントに署名していただきました。 本試験は.参加病院の倫理委員会の承認を受け.「医薬品の臨床試験実施に関する実施基準」の関連規定を完全に遵守して実施されました。
患者は入院後24時間以内に無作為化され.無作為化コードはコンピュータにより4つのHidden Block Sizeで生成された。 その結果得られた治療レジメンの割付コードは.調整センターにより密封された不透明な封筒に入れられ.連続した番号が振られた状態で保管された。 無作為化グループと異なる治療プロトコルの割り当ては.プロジェクトの調整センターから電話またはファックスで入手します（調整センターの電話およびファックスは24時間利用可能です）。
薬物＋内視鏡的皮膚輪部結紮術
患者は24時間以上.できれば5日間まで出血が止まるまで血管作動薬を継続的に投与され.その後非選択的Bブロッカー（テイクオールまたはナドロール）が投与されます。 最大耐量または最大許容量に達するまで（2～3日ごとに）徐々に薬剤を増量する。例えば.take-home messageは160mg/BID.ナドロールは240mg/QD。 2回目の選択的内視鏡的皮膚ループ結紮術は.最初の治療後7～14日以内に行い.その後は静脈瘤が完全になくなるまで（静脈瘤が完全になくなるか結紮術ができなくなるまで）10～14日おきに行います。 内視鏡的ラップ結紮にはマルチバンドライター（6-Shooter Saeed Multi-Band Ligator, Cook, or Speedband SuperView Super 7, Boston Scientific）を用い.まず食道-顔面接合部にバンドを装着した。 治療中は.静脈瘤が消失するまで全例にプロトンポンプ阻害薬を投与した。 内視鏡検査は静脈瘤が消失した1.6.12ヶ月目に.その後は毎年繰り返され.静脈瘤が見つかった場合はさらに内視鏡で皮膚ループの結紮を行った。 治療失敗の基準：1回の重度の再出血（2単位以上の赤血球輸血を必要とする）.または2回の重度の再出血ではないが.改善治療としてTIPSを必要とするもの。
TIPSの早期治療
TIPSは内視鏡診断後72時間以内（可能であれば24時間以内）に実施し.全例に事前に血管作動薬の投与を行います。 術中のポリテトラフルオロエチレンコーティングステント（Viatorr.Gore社製）は.当初直径8mmで設置し.挿入後門脈圧較差が12mmHg以下にならない場合は10mmに拡張した。
門脈圧亢進症に伴う合併症が再発した場合.あるいはドップラーでTIPS路の異常（門脈の流速28cm/s未満.肝内門脈枝の流れ方向の変化.門脈流速の50％以上の低下など）を検出した場合は.さらにTIPSシャント血管撮影が必要となり.TIPSシャント機能障害が確認できればシャントバルーンを拡張するか.シャントを設置します。 テフロンコーティングされた2つ目のステント。
フォローアップ
臨床的なフォローアップは.1ヶ月後.3ヶ月後.その後3ヶ月ごとに行われます。 カラードップラー超音波検査は1ヶ月後.6ヶ月後.その後6ヶ月ごとに定期的に実施した。 追跡調査のエンドポイントは.患者の死亡.肝移植.最大2年間の追跡調査期間.または試験終了時（2007年9月）までとした。
試験項目
最初の観察エンドポイントは.登録から1年以内に急性出血または重度の消化管再出血をコントロールできなかったことです。 第2のエンドポイントは.6週間および1年以内の患者死亡率.コントロールできない急性出血.早期再出血（5日および6週間以内の再出血率）.6週間から1年以内の再出血率.追跡調査時の門脈圧亢進症によるその他の合併症.追跡調査期間中の集中治療室滞在日数および入院日数の割合.他の治療方法の選択.などである。 以下の統計データを使用した。
統計処理
Villanuevaらの研究では.内視鏡で確認された活動性静脈瘤破裂出血の患者において.薬物と内視鏡の併用療法にもかかわらず5日以内に出血がコントロールできない率は27％.同様に別の研究では.Child-PughグレードBまたはCの静脈瘤破裂出血の患者においては.薬物と内視鏡の併用療法にもかかわらず出血がコントロールできない率は23％でした。 コントロール不能な出血の割合は23％であった。 我々の研究で5日以内の制御不能出血率を25％と仮定し.5日目から1年までの再出血発生率を20％と考えると.1年以内の制御不能出血と再出血の累積率は45％と高くなると推定されます。 我々は.e-PTFEオーバーモールドステントを早期に使用することで.このリスクを10%に減らすことができると仮定している。 TIPSでコーティングされたステントの早期使用は.現在の治療法よりも優れていることが示された場合のみ理論的根拠となるため.本研究では片側検定でサンプルサイズを算出した。 この差を効果的に考慮し.α水準を0.05.β水準を0.20として.各群31例のサンプルサイズを算出した。
すべてのデータは.intention-to-treatの基本原則に従って.あらかじめデザインされた統計スキームに従って分析された。 二項変数はFisherの正確検定で比較し.ノンパラメトリック連続変数はMann-Whitney順位和検定で検定した。 そして.最初に観察されたエンドポイントに到達する確率と生存率の推定は.Kaplan Meier法とlog-rank検定を用いて推定した。 絶対的リスク減少量と治療必要数は.精度と効果について95％信頼区間を用いて推定した。pが0.05未満は統計的に有意な差とみなし.すべての検定は両側対称であった。 統計ソフトはSPSS 16.0とCIA 2.1.2（University of outhampton, United Kingdom）を使用した。
結果
合計296名の患者を試験から除外し，参加基準を満たした63名の患者を薬剤＋内視鏡下ラップバンド群（対照群，31名）と試験群（試験群，32名）に無作為に割り付けた。 (試験群.32名）。 登録時の両群の患者さんの基本的な特徴に大きな差はありませんでした。 合計7例（対照群3例.試験群4例）が追跡不能となり（平均8ヵ月.範囲0.5～12ヵ月）.複合エンドポイントに至らなかった。 平均追跡期間は.対照群10.6±9.9ヶ月.試験群14.6±8.4ヶ月であった。 追跡期間中に6名の患者さん（対照群2名.試験群4名）が肝移植を受けられました。
対照群では.22名にプロプラノロール（平均用量55mg.10～160mg）.3名にナドロールが投与され.制御不能な出血.早期の再発出血.死亡により最初から非選択性β遮断薬を投与しなかった患者は6名であった。 非選択的β遮断薬で治療された患者のうち.12人の患者に硝酸イソソルビドが追加され（平均用量25mg.10〜40mg）.別の13人の患者では.低血圧.医師の習慣.早死により硝酸イソソルビドは投与されなかった。12人は平均2（1〜7）の内視鏡皮膚ループ結紮後に静脈瘤が駆除されており 4人の患者さんでは.再出血の後.内視鏡的ラップバンド術が行われ.これも静脈瘤の消失につながりました。 残りの15人は静脈瘤が根絶されず.そのうち12人は最初のエンドポイントに達し（7人はTIPSによる改善治療.5人は死亡）.2人はフォローアップを失い.1人は8回の内視鏡結紮にもかかわらず静脈瘤が根絶されました。
試験群では.自発的な同意の撤回により.1名を除いて早期にTIPSが実施された。 1名が突発性上室性頻拍を発症したが.薬物治療により改善された。 平均門脈圧較差は，27 例で 20.2±7mmHg から 6.2±3mmHg に，4 例で 2 ステントに減少した（p<0.001）． 2名の患者が静脈瘤塞栓術を受けた（TIPS後に門脈圧較差が12mmHgを超えた前述の1名の患者を含む）。
再出血
主要な複合エンドポイントに達したのは.対照群の14名であった。 エンドポイント到達時のMELD（Model for End-Stage Liver Disease）スコア（6〜40点.スコアが高いほど重症）は.これらの患者で平均18.8±6.4点から22.6±11点に上昇しました。 この14名のうち7名は.緩和治療としてTIPS（e~PTFEオーバーレイステントを使用）を選択し.出血はコントロールできたものの.4名は術後36日以内（1日～36日）に死亡した。 この14人のうち5人は.その後の治療がうまくいかず.最終的に重度の肝不全で亡くなりました。 本試験の主要評価項目が達成された時点で.死亡した9名の患者の平均MELD（Model for End-Stage Liver Disease）スコアは28.2±9であり.主要評価項目の時点で内視鏡的結紮術を受けた他の2名は.追跡調査終了時に生存していた。
試験群では，主要評価項目を達成したのは1例のみであり（対照群と比較して有意差あり，p<0.001），この患者はTIPS後も門脈圧較差12mmHgを超えていた。1年間の出血抑制および出血再発のない数理的確率は，試験群が対照群よりも高かった（97% vs 50%.絶対リスク減少47%ポイント，95%信頼区間25～50%）． 69.治療を必要とした症例数 2.1.95％信頼区間 1.4～4.0）。 さらに4名（対照群3名.試験群1名）が出血を再発したが.臨床的に重要ではない（すなわち.入院や輸血を必要としない）ものであった。
生存率
6週間生存率は.試験群が対照群よりも高かった（97％：67％.絶対危険度30％減.95％信頼区間12-48.要治療例数3.3.95％信頼区間2.1-8.3）。1年生存率も試験群が対照群よりも高かった（86％：61％.絶対危険度25％減）。 1年生存率も対照群より試験群の方が高かった（86％：61％.絶対リスク減少25％ポイント.95％信頼区間2〜48.治療を必要とした症例数4.0.95％信頼区間2.1〜50.0）。
門脈圧亢進症のその他の合併症
肝性脳症の1年後の発症確率は.試験群28％.対照群40％（絶対差12％.95％信頼区間18～40.p=0.13）。 肝性脳症は.対照群では12例17件発生したのに対し.治験群では8例10件発生しました（表3）。 肝性脳症の多くは.出血の可能性がある場合に発生した。 退院後1年以内に肝性脳症のイベントが発生する確率は両群で同程度であった（対照群10％.試験群19％.p＝0.80）。 グレード3の肝性脳症が対照群に3名.治験群に2名.軽度の再発性肝性脳症が各群に1名ずつ発生しました。
腹水が新たに発生したり.既存の腹水が悪化したりする1年後の数理計算上の確率は.対照群33％.試験群13％であり.両群の絶対差は20％ポイントだった（95％信頼区間：8-47.P=0.11）。 対照群の2例は出血前段階の自然細菌性腹膜炎を発症し死亡した． 出血前の段階で両群合計7名が肝腎症候群を発症し.対照群では5名.4名が死亡したが.試験群では2名がともに生存した。 追跡期間中の入院日数は.対照群では追跡期間全体の15％（四分位範囲.5〜100）であったのに対し.試験群では4％（四分位範囲.2〜13）であった（p＝0.01）。
その他の有害事象
表3に示すように.有害事象が発生した症例数は.両群間で有意差はなかった。
ディスカッション
Monescilloらの研究では.肝静脈圧較差20mmHg以上11で食道胃底静脈瘤出血がコントロールできない患者や出血の再発リスクが高い患者において.早期のTIPS治療が薬剤治療と比較して予後を良好にすることが明らかにされました。 しかし.本試験の内療法群では.持続的な薬物療法と内視鏡的カラーライゲーションは行われず.試験群のTIPSに使用されたステントはベアステントでした。 本研究では.e-PTFEコーティングステントを使用することで.TIPSにおけるシャント機能不全の発生率と門脈圧亢進症に伴う合併症の再発を低減できることが示された。 さらに重要なことは.TIPSを行うかどうかの判断は.特に救急患者においてあまり測定されていない肝静脈圧較差の測定値に基づいていることである。 したがって.この研究結果を臨床に一般化することは困難である。
本研究は.出血リスクの高い静脈瘤に対して早期にTIPS治療を行うことで予後を改善できるかどうかを意図的に検討し.現在の勧告に従ってe-PTFEオーバーレイステントを用いてTIPSを実施した。 その結果.早期のTIPS治療により.制御不能または再発する食道胃底静脈瘤のリスクが有意に減少することが判明しました。
さらに重要なことは.早期のTIPS治療により.患者の死亡リスクが減少したことです。 肝硬変における食道静脈瘤出血の薬物治療が失敗した場合の救済策として.TIPSによる生存率の向上も観察され.これはこれまでの研究と一致しています。 注目すべきは.肝機能の高度な悪化（MELDスコアで確認）のためにTIPSが検討されなかった5人の患者で.この5人のMELDスコアはTIPS後に死亡率が超過した患者よりも高かったことである。 これらのデータは.ChildCPughクラスCまたはBの肝機能を持つ活動性出血患者において.初期の出血コントロールの失敗や早期の出血の再発は.さらなる肝機能の悪化につながり.さらなる肝機能の悪化は患者の予後不良に加え.患者がTIPS治療の救済を受けられない場合があることを明確に示しています。
肝硬変における食道底静脈瘤出血の予防におけるTIPSの役割を評価したいくつかの先行研究により.TIPSは肝硬変における食道底静脈瘤からの出血の再発率を減少させるが.肝性脳症の発生率を増加させ.したがって患者の生存率を改善する効果はないことが示されました。 これらの知見に基づき.現在.TIPSは肝硬変における食道胃底静脈瘤出血の改善治療法としてのみ一般的に推奨されています。 明らかに.本研究の結果は.TIPSを改善治療としてのみ使用することを推奨していることに疑問を投げかけるものである。 私の研究は.ベアステントを用いたり.治療失敗のリスクの高い患者を除外しなかった過去の研究とは異なることに注意することが重要である。 Escorsellらの研究では.肝硬変の食道胃静脈瘤出血患者の15％以上が.緊急のTIPS治療を必要とするか.5日以内に制御不能な出血で死亡したため.研究対象から外されている。 したがって.リスクのある患者もTIPS治療が有効である可能性は.この研究では確認できなかった。 別の研究では.初期治療で効果的に出血をコントロールできなかった患者の死亡率は最大で66％であることが示されました。 潜在的な高リスク患者に対しては.TIPS治療（e-PTFEコーティングステントを使用）は.その潜在的な副作用を打ち消すための出血コントロールに非常に有効で.さらなる悪化を防ぎ.患者全体に利益をもたらすことが可能です。 逆に.原発性肝機能ChildCPughクラスA症例では.薬物療法の失敗率や死亡率が低いため.TIPSを治療法として推奨することはありません。
肝機能ChildCPughクラスCの患者さんでは.肝機能ChildCPughクラスBの患者さんに比べて治療失敗のリスクが高いのですが.今回の試験では適切なサブグループ解析が行われていません。 したがって.早期のTIPS治療が両サブグループの患者に等しく利益をもたらすかどうかは.さらに評価される必要がある。
早期のTIPS治療は.肝性脳症の発生率を増加させず.既存の肝性脳症を悪化させることもなかった。
結論として.Child-PughクラスCまたはBの肝機能を有する肝硬変の活動性出血性食道胃静脈瘤患者において.早期TIPS治療（e-PTFEオーバーレイステント使用）は.既存の肝性脳症を発症または悪化させるリスクを高めることなく.出血抑制の失敗.出血の再発および死亡のリスクを有意に減少させることが示されました。