扁平上皮癌が非小細胞肺癌（NSCLC）に占める割合は減少しているが.それでも新規症例の約30％を占めている。 扁平上皮がんは.独特の疫学的.臨床病理学的.分子生物学的特徴（例えば.喫煙との強い関連.EGFRおよびKRAS変異の低い割合.ALK再配列の低い割合）を有している。 一方.扁平上皮癌患者に対する治療選択肢は非常に限られており.ファーストラインではプラチナ製剤を含む2剤併用療法.セカンドラインではドセタキセルまたはエルロチニブ.それ以降は特に推奨される治療選択肢はない。 では.扁平上皮癌治療の現状はどうかというと.ECOG1594試験では.ゲムシタビンとシスプラチンの併用療法が依然としてPFS（4.3カ月）.OS（9.4カ月）ともに最良であること.ペメトレキセドは扁平上皮癌での有効性が乏しいため推奨されないこと.ベバシズマブは安全性への配慮から扁平上皮癌への使用が禁止されていること.ナノパクリタキセルとカルボプラチンの併用療法は.パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法よりも一次治療として有効であることなどが示されている。 ナノパクリタキセルとカルボプラチンの一次治療は.パクリタキセルとカルボプラチンの一次治療よりも有効であり.客観的奏効率（ORR）は41％で.3/4度の神経障害と骨関節痛の発生率は低い。日本のLETS試験では.S-1/カルボプラチンのOSはパクリタキセル/カルボプラチンのOSよりも良好であった。 肺腺癌のドライバー遺伝子の探索とそれに対応する分子標的薬の開発と臨床応用は近年かなり進んでいるが.肺扁平上皮癌のドライバー遺伝子についてはほとんど知られておらず.現在研究が進行中である。 抗血管新生阻害薬 進行NSCLCに対する抗血管新生阻害薬には.抗VEGFまたはVEGF受容体モノクローナル抗体やマルチターゲット抗血管新生阻害薬がある。 (扁平上皮癌と非扁平上皮癌の両方）。 患者は無作為にドセタキセル群またはドセタキセルとラムシルマブの併用群に割り付けられた。 化学療法単独群と比較して.ラムシルマブ＋化学療法併用群はPFSおよびOSを有意に改善し.事前に規定された主要評価項目を達成した。扁平上皮癌と非扁平上皮癌を含む組織型のサブグループ解析においても.OSおよびPFSは一貫して有効であった。 化学療法併用群の扁平上皮癌患者では.PFSとOSが延長した。 REVEL試験は.プラチナ製剤を含む化学療法で進行したステージIVのNSCLC患者において.標準的な化学療法との併用で新薬の全生存期間の延長を示した最初の臨床試験であり.ラムシルマブを扁平上皮NSCLC患者に使用可能な最初の血管新生阻害薬とするものである。 扁平上皮NSCLC患者における血管新生薬 EGFRモノクローナル抗体とEGFR-TKI 扁平上皮肺癌に対するより良い治療戦略を見つけるために.研究者たちは扁平上皮肺癌のドライバー遺伝子の探索と検証をあきらめていない。 扁平上皮癌患者には.酸化ストレス（KEAP1.NFE2L2.CUL3）.扁平上皮分化（SOX2.NOTCH1.TP63）.細胞周期制御（CDKN2A.RB1）など独自の遺伝学的変化がある。 遺伝子の変異は多くの癌遺伝子を不活性化し.PI3K/RTK/RASシグナル伝達経路の69％が変化し.細胞増殖.生存.翻訳の異常につながっている。 表1は.EGFRモノクローナル抗体とEGFR-TKIを用いた扁平上皮癌の二次治療に関する臨床研究（ELCC, 2015）の一覧であるが.有意差を得た研究はSQUIRE試験のみである。 SQUIRE試験は.扁平上皮がん患者に対する治療法として.ネキツムマブ（EGFRに対する第2世代のモノクローナル抗体.800mgD1,D8）.ケンゼとシスプラチンの併用療法と.ケンゼとシスプラチンの併用療法を比較したもので.特にステージIVの肺扁平上皮がんを対象とした症例数が最も多い臨床試験である。 これまでのFLEX試験では.EGFR免疫組織化学のHスコアが200以上であれば.セツキシマブとNPの併用療法の有効性が予測されていたが.残念ながら本試験のセッション値であるHスコア200では.ネキツムマブの有効性は予測できなかった。 しかし.残念ながら.本試験におけるセッション値としてのHスコア200はネシツムマブの有効性を予測しなかった。 サブグループ解析では.併用療法の効果が得られない70歳以上の患者を除き.すべての集団（性別.民族性.喫煙の有無.PSスコア）で併用療法の効果が得られることが示唆された。 線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）阻害剤 扁平上皮癌患者の12％にFGFRの増幅が認められ.阻害剤であるセディラニブ.ニンテダニブ.パゾパニブ.ポナチニブの有効性が前臨床試験で示されている。 第III相LUME-lung1試験では.NSCLCの二次治療として.ドセタキセルとニンテダニブ併用療法（n=206）とドセタキセルとプラセボ併用療法（n=199）の有効性と安全性が評価され.組織型にかかわらず.併用療法によりPFSが延長し.腫瘍再発リスクが23％低下し.腺がん患者の全生存期間が有意に延長することが示された。 登録集団の42.1％が扁平上皮癌患者であり.腺癌患者よりも高い病勢コントロール率を示したが.OSは腺癌患者よりも不良であった。 したがって.扁平上皮癌患者に対するドセタキセルとニンテダニブの併用による2次治療は.ほとんど利益をもたらさなかった。 抗PD-1ニボルマブはPD-1受容体に結合し.PD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害することで.抗腫瘍免疫応答を含むPD-1経路を介した免疫応答の抑制を解除する。 2014年12月.FDAはニボルマブについて.他の薬剤が奏効しない切除不能または転移性のメラノーマ患者の治療に対する早期承認を与えた。 CheckMate063は多施設共同単群第II相臨床試験で.少なくとも2種類の全身療法を受けたことがあり（65％は3種類以上の治療を受けていた）.試験中に病勢が悪化したIIIB/IVの扁平上皮NSCLC117例を登録し.ニボルマブを3mg/kgで2週間ごとに静脈内投与し.主要評価項目はOSとした。 その結果.忍容性のある毒性を示した患者の26％でSDの有効性が認められ.OS中央値は8.2m（0～17）.1年生存率は41％であった。第III相CA209-017試験の結果.ニボルマブによる二次治療肺扁平上皮がん患者の治療は.標準的なドセタキセルベースの単剤療法と比較してOS中央値を3.2カ月改善した。 FDAは2015年3月4日.ニボルマブを転移性扁平上皮NSCLCの治療薬として承認し.トランスプラチナムベースの化学療法中または化学療法後に病勢進行した転移性扁平上皮NSCLCの治療薬として.肺がんで生存効果を示した初のPD-1阻害薬となった。 現在.PD-L1およびPD-1は.免疫療法の有効性を予測するためのより効果的なバイオマーカーが必要とされているが.現在のいくつかのアッセイは.免疫組織化学（IHC）に基づくタンパク質発現レベルの検出に基づいており.発現の不均一性.アッセイプラットフォームの種類.カットポイント値の選択については.さらなる確認が必要である。 一方.適切な投与量.治療順序.併用療法の戦略（併用化学療法？ 他のモニタリングポイント阻害薬かTKIか）.有効性の正確な予測マーカーを明らかにする必要がある。 扁平上皮癌では.イピリムマブ（抗CTLA-4）.ペムブロリズマブ（抗PD-1）.MED14736（抗PDL1）.MPDL3280a（抗PDL1）など.多くの免疫療法の臨床研究が進行中である。 展望 米国では.進行肺扁平上皮がんを対象としたLung Squamous Cell Carcinoma Major Protocol（LUNGMAP）が提案されている。このプロトコールでは.毎年約1,000人の進行肺扁平上皮がん患者の組織をシークエンシングし.扁平上皮がんの複数の遺伝子変化を取得する。この臨床試験の枠組みで.肺扁平上皮がんに対する新規標的薬の無作為化第II相臨床試験を同時に多数実施する。Lung-MAP,S1400は.遺伝子検査の結果に基づいて投与される。 二次治療：PIK3CA遺伝子変異に対するPIK3阻害剤併用化学療法.CCND1遺伝子変異に対するCD4/6阻害剤.FGFR増幅に対するFGFR阻害剤.c-MET増幅に対するHGF阻害剤併用エルロチニブ.PDL1(+)に対するMED14736（抗PD-1）。 この研究により.腫瘍の遺伝子変化に対応した標的治療薬が開発され.他の臨床研究がより効率的かつ迅速に実施できるようになることが.世界中の医療関係者や肺がん患者の望みである。 同時に.扁平上皮癌におけるより多くの未知の潜在的ドライバー遺伝子が発見され.癌治療薬開発の新たなターゲットが提供されるかもしれない。