肝臓は体内最大の消化腺であり.合成.解毒.代謝などの重要な機能を持ち.様々な物質の消化.吸収.排泄.生体内変換.代謝など.体の生命活動に重要な役割を果たしている。 そのため.B型肝炎ウイルス.C型肝炎ウイルス.アルコール性肝炎.脂肪性肝炎.薬物性肝炎などによる肝障害は.これらの機能の発揮に多かれ少なかれ影響を及ぼす。 肝疾患の初期や代償期では.さまざまな臨床的不快症状として現れることがあり.進行期や減圧期では.患者の生命を脅かす深刻な問題となる。 しかし.肝障害患者の多くは臨床的な不快症状が軽いため.肝硬変や肝がんなどの重篤な肝疾患に進行しても.長い間臨床的な不快症状がない場合も多く.肝疾患患者の多くが肝疾患の検診や治療をおろそかにしてしまい.また.臨床医が臨床の中で多くの潜在的な肝疾患の診断を見逃してしまいがちです。 また.医師や患者の中には.肝酵素の軽度の変化やウイルスマーカーの異常を見て.肝障害の有無や程度を正しく評価できないケースもある。 長期的なモニタリングや適切な治療の意義が見落とされ.病状が遅れてしまうか。 不必要な.あるいは過剰な治療が行われ.不必要な損傷や浪費が生じる。 検査やスクリーニングに頼りすぎて.病態の変化をタイムリーに把握できない。 このため.本稿では.肝機能障害の可能性がある患者の臨床像と検査所見について概説し.医師や患者が患者の肝機能障害の有無とその重症度を正しく判断し.臨床上の意思決定においてより正しく妥当な判断を下せるよう導くことを目的とする。
I.肝機能障害患者における臨床症状
肝機能障害による臨床的不快感の正確な原因はわかっていない。 個人差のため.軽度の肝機能指標異常があっても著しい脱力感や食欲不振を示す患者もいれば.重度の肝疾患を発症しても臨床的不快感を感じない患者も多い。 臨床的な不快感の有無が受診の主な理由となることが多く.主な症状は以下の通りである。
疲労。 疾患による疲労は.抗しがたい倦怠感.日常生活を行う上での疲労感.脱力感.疲労感.無気力感.エネルギー不足などの様々な不快感を含む多次元的な症状であり.睡眠障害や自律神経機能障害を伴うことが多く.睡眠によっても解消されず.生物病理学.心理学.精神性.活動性などが相互に作用して現れるものである。 疲労は.肝機能障害患者の多くに共通する不快症状の主軸である。 特に.原発性胆汁性肝硬変や.胆汁うっ滞性疾患に至る原発性硬化性胆管炎に多く.原発性胆汁性肝硬変患者の78%にみられ.いくつかの定量的疲労評価尺度は.この疾患の予後指標の1つとして用いられている。 肝疾患患者において疲労を引き起こすメカニズ ムは不明であり.脳の中枢神経学的要因や末梢 の筋関節学的要因などが関係している。 しかし.他の様々な疾患でも現れ.特異性に欠け.肝機能酵素や組織学的変化との直線的な関係もない。 また.疲労と患者の心理にも関係がある。 疲労は.肝疾患の男性よりも女性に顕著である。 対照的に.個々の患者のある病期は.例えば緩徐肝不全と 急性肝不全を併発した患者のように.罹患の再発や予 後を知るための良い主観的指標として用いることができ る。 肝疾患患者における疲労のメカニズム.程度.等級.男女関係.心理的関係.併存症状.持続時間については.いくつかの研究 [1] が行われている。
自律神経
機能障害。 慢性肝疾患において.自律神経系によって調節される心拍数や血圧の乱れは自律神経機能障害と呼ばれ.疲労.睡眠障害.認知障害とともに肝疾患の全身症状である[2]。 この症候群は何十年も前から文献に記載されているが.重症肝硬変の特発性症状のひとつ.あるいは基礎疾患（アルコール性神経障害.非アルコール性脂肪患者における糖尿病性自律神経障害など）に伴う合併症のひとつと考えられてきた。 最近の研究では.自律神経機能障害は多くの肝疾患の初期にも起こりうることが確認されている。 アルコール性肝疾患患者では.アルコールが自律神経機能障害を直接悪化させ.心拍数の増加.血圧の大きな変動.排尿の増加.不随意発汗.さらにはアルコール離脱症候群を伴うこともある。 自律神経機能障害の程度は病態の予後と密接な関係があり.転倒.失神.直立耐性低下.姿勢低血圧.腸管障害.心臓突然死などを伴うことがある。
睡眠障害。 睡眠異常.特に日中の過度の睡眠は.肝疾患による疲労と関連している。 原発性胆汁性肝硬変患者においては.日中の睡眠状態は.疲労に関連する状態の評価として.また.モダフィニルなどの刺激剤を適量投与してこの状態を改善する必要性の評価として.よい指標となりうる。 NAFLD患者では.睡眠異常や閉塞性睡眠時無呼吸や：7面沸騰は問題ではない。 肝臓には内部に神経がないため.重度の肝障害や肝硬変.肝がんの後でも.多くの患者は肝臓部分に痛みを感じず.肝実質にナイフを当てても痛みを感じないことがある。 肝臓の神経は肝臓の外側の腹膜にあり.肝炎などで肝臓が肥大したときや.腹膜が炎症を起こして周囲の組織と癒着したとき.
肝臓がんの組織が腹膜に浸潤したときなどに.肝臓に違和感を覚えることがあります。 この不快感を.右上腹部や右腰部の単純な違和感.異物感.しびれ感.ひどい場合は軽度から中等度の痛みと表現する患者もおり.激しい痛みは破裂や進行した肝細胞癌の患者のみである。 胃や十二指腸の疾患でも.肝臓や腰の不快感を訴えるものが多いので注意が必要である。 これらは胃カメラで確認することができ.胃カメラ陰性で原因不明の肝臓の不快感を訴える患者の中には.胃酸を抑える薬剤を直接投与することで軽快することもある。 慢性胆嚢炎や胆石症も.肝実質性疾患との鑑別が必要な疾患であり.画像検査でさらに詳しく調べる必要がある。
口腔内の問題。 口腔は.主に口腔粘膜の黄変.歯肉の出血.粘膜の易損傷性.歯肉炎.肝臭（進行または重症の肝疾患特有の臭い）.迷路炎.滑舌または萎縮舌.口腔扁平苔癬.口腔乾燥.苦い口.夜間歯ぎしり症候群.痂皮性口腔周囲発疹などの形で.肝障害を反映することがある[3]。 慢性歯周病は.しばしば肝疾患患者に認められる。 アルコール性肝炎の患者は.特に栄養不足が重なると.舌炎.口角炎.歯肉炎を呈することがある。 慢性的かつ多量のアルコール摂取を伴う患者の中には.唾液腺症を発症することがあり.これは慢性的なアルコール刺激が引き金となった末梢自律神経障害による唾液の代謝・分泌異常と関連している可能性がある。 進行した肝硬変患者では.口腔衛生や健康問題.特にアルコール依存症に関連した問題を呈することが多く.疾患の程度と相関し.患者のQOLに影響を及ぼす。
呼吸器症状。 呼吸器疾患は肝疾患患者によくみられるが.患者や臨床医が見落としがちである。 A型肝炎ウイルス.E型肝炎ウイルス.EBVのような肝障害をもたらす急性のウイルス感染症では.初期症状として悪寒.発熱.咳.咽頭痛などの上気道感染に似た症状が現れることが多く.これらは肝臓以外の細胞へのウイルス侵入と密接な関係があり.これらの症状はしばしば慢性肝疾患との重要な鑑別点となる。 また.肝疾患が重症化し長期化すると.肝肺症候群や肺高血圧症といった呼吸器系の重篤な合併症を発症する患者もいる。 肝肺症候群は肝硬変患者の8～24％にみられ.肺内動脈酸素化の低下を伴う肺内血管の拡張が特徴である。 また.非硬化性門脈圧亢進症や急性肝障害（ウイルス性肝炎.虚血性肝炎など）でもみられることがある。 症状は特異的ではなく.肝疾患が長期化した後に発症するinsidious dyspnoeaとして現れることがあり.うつむいた呼吸（Platypnea）を伴い.しばしば杵指やチアノーゼを伴うことがある。 門脈肺高血圧症は.肝疾患の有無にかかわらず.門脈圧亢進症に伴う肺高血圧症候群と定義され.診断には血行動態パラメータに依存することがある [4] 。 門脈肺高血圧症患者の症状は特異的ではなく.極度の脱力感.進行性の呼吸困難.末梢血色素.失神.胸痛を呈することがある。
消化器系の症状。 体の消化器系の重要な構成要素として.肝機能障害の最も顕著で支配的な症状は主に消化器系に現れ.食欲減退.脂っこい食べ物への嫌悪.吐き気.酸逆流.腹部膨満感.下痢などの消化器系の不快症状が含まれます。 多くの場合.急性肝障害.肝不全.長期肝硬変.その他の重篤な末期肝症状で起こり.肝臓が摂取した食物を効果的に処理する能力を欠くため.上記のような非特異的な症状が条件付きで引き起こされる。 これらの症状は肝機能の状態と密接な関係があり.肝機能が回復すれば.そのほとんどが迅速かつ効果的に緩和される。
大小便異常。 急性肝障害の患者の多くでは.尿の色が濃く変化することがあり.それが医療機関を受診するきっかけとなる。 赤血球の寿命は通常120日で.赤血球が死ぬとビリルビンに変わり.
肝臓で胆汁に変換され.胆管に排泄され.最終的に便を通して排泄されるため.便の色は黄色になる。 肝細胞が病気になると.胆汁の変換と排泄がうまくできなくなり.血液中のビリルビンが増加して
黄疸が出る。 尿の色は飲水や薬の影響を大きく受けるので.早朝の最初の尿の色を評価ポイントとする。
重症の肝疾患の場合.門脈圧亢進症.低アルブミン血症.肝腎症候群を合併すると.乏尿を伴うことがあり.消化管出血を合併すると.黒色便や吐血を伴うことがある。
軽度から中等度の肝障害患者では.身体所見で陽性徴候が認められないことが多い。
重症の急性増悪や長期の慢性増悪では.特に肝硬変患者では.主に以下の領域で様々な陽性徴候[5]を示すことがあります。
黄疸。 黄疸は.体内のビリルビン代謝と排泄の異常によって引き起こされる黄色に似た変化で.組織内に胆汁色素が沈着します。 黄疸が強くなると.全身の皮膚や粘膜が黄色く染まることがあり.それ自体が生体に大きなダメージを与えることはありませんが.肝障害の程度や治療効果を敏感に反応することがあります。 皮膚の色などの影響を除外するには.自然光の下で強膜や舌下粘膜の色の変化を調べるのが.これを観察する最良の方法である。 この黄色の染色は均一であり.既存の黄色の強膜病変そのものと区別することができます。 強膜黄染は.ビリルビン濃度が2.5～3
mg/dL
（マイクロモル/リットルに換算すると17.104倍）を超えると認められる。 重度の急性肝障害からの回復期には.強膜の黄色は濃い黄色.濃い黄色.暗い黄色.明るい黄色.淡い黄色と変化します。 著しい黄疸は.急性肝障害.重篤な肝硬変.肝がんなどの病態で現れることがある。 重度の黄疸または胆汁うっ滞はそう痒症を引き起こすことがあり.これはあらゆる病因の胆汁うっ滞性疾患によくみられる症状で.しばしば胆汁酸値およびビリルビン値の上昇を伴う。 多くは軽度であるが.一部の肝疾患では難治性のかゆみを伴い.患者の睡眠の質に影響を与え.重篤なうつ病を引き起こすことさえある。
肝臓の手のひら（手掌
紅斑）。 手掌または手掌紅斑は.手掌の顔色.主に大小裂部における広範で強い赤みを帯びた変化である。 手のひらは圧迫されると白くなり.圧迫を解除すると赤色は急速に戻る。 スライドを手のひらに押し当てると.動脈の拍動のたびに皮膚に局所の紅潮様の変化が観察される。 肝掌蹠膿疱症は.長期にわたる慢性肝疾患や肝硬変の患者によく見られるが.病気の進行に比例するわけではない。 また.肝硬変の患者さんでは.爪甲の近位部に銀白色のような変化が見られることがあります。 [6]
重症例では.爪床全体が白く見え.末端部のみ0.5～3mm幅の赤みを帯びた帯があり.親指と人差し指が最もよく侵される。
女性化乳房（男性の乳房の発達）。 女性化乳房は男性乳房の肥大または女性化変化です。 長期にわたる重篤な肝硬変の患者に多くみられます。 臨床検査では.真の乳房組織肥大と脂肪組織肥大（乳房脂肪腫など）を区別するよう注意する必要がある。 真の乳房組織は.特に乳輪の周囲に触知できることが多く.柔らかい感触の脂肪組織とは対照的に.より硬く.索を含んでいる。 男性における乳房の発達は.肝臓によるテストステロンとエストロゲンの調節の不均衡と関連しており.その結果.エストロゲンの不活性化が損なわれ.体内のエストロゲン濃度が上昇する。 このような変化は.体毛の減少や睾丸の縮小といった変化を伴うこともある。 女性の場合は.月経障害につながることもあります。
クモ母斑。 クモ状母斑は.多数の細い血管が放射状に伸びている.はっきりと見える中心の動脈血管病変からなり.後者はクモの脚に似ていることからこの名があります。 その中心部をマッチの頭やペンで圧迫すると.病変部全体が白くなり.圧迫物を離すと充満して中心部から順に全方向が赤くなる。 場合によっては.中心部の脈動が見えたり感じたりすることさえあり.この症状は中心部をスライドで軽く押すとよりはっきりする。 クモ状母斑は通常.上大静脈の血管分布.特に顔面.頚部.体幹上部および腕に認められる。 明確な評価基準はないが.通常2-3個以上のクモ状母斑は異常とみなされる。 また.クモ状母斑はエストロゲンの高値と密接に関連することがある。 その他のアトピー性皮膚変化としては.Bier
斑.ペーパーマネー皮膚.Xanthelasma.皮膚ポルフィリン症.ヘモクロマトーシスなどがある。 また.播種性表在性
汗孔角化症は.いくつかの特殊な肝疾患でよくみられる。 これらの明らかな皮膚症状は.肝疾患を診断する最初の手がかりとなります。
血管拡張。 顔面毛細血管は鼻.額.首の表面に生じる表在性の毛細血管拡張で.重度の肝硬変患者にみられる。 腹部静脈瘤は重症肝硬変患者に最も多くみられ.門脈圧亢進症や側副血行拡張と関連している。 腹壁静脈瘤が著明であったり拡張していたりする場合は.へそを拠り所として頭側方向と尾側方向の両方の血流の方向を決定する。 第1指で静脈の閉鎖側を押し.第2指をスライドさせて閉鎖下側の血流を空にする。 第2指を離すと血流が再充填され.血流が第1指に向かっていることが示唆される。 血管が充満しないか.押圧指を離したときのみ充満する場合は.血流の方向が第2指に向いていることが示唆される。 門脈圧亢進症の患者では.腹壁の血流の方向はへそを中心に上方（上大静脈）または下方（下大静脈）に向かう。 下大静脈閉塞の患者では.腹壁の静脈はすべて上大静脈（頭）の方向に走行する。 下大静脈閉塞の患者では.側壁の静脈流はすべて下大静脈（足）の方向に流れる。 へそを中心とした腹壁静脈流の方向を操作することで.腹壁静脈瘤のさまざまな原因や症状を特定することができる。 クモ状母斑や腹壁静脈瘤は.病気の進行とともに改善することがあります。
肝性脳症。 広い意味での肝性脳症の重症度は.睡眠パターンの単純な変化.集中力記憶精神集中の変化.認知障害から昏睡に至るまで.主に肝不全や肝硬変が長期化した後の減圧期で見られますが.最近では慢性肝炎の多くの患者でも軽度の肝性脳症が研究されています。 フラッタリング振戦は重症肝性脳症の代表的な徴候であり.安静時とは異なる不随意的な筋収縮による短時間の突発的な振戦である。 患者に腕を伸ばし.手首を背屈させ.指を伸展・外転させ.30秒以上目を閉じるように指示することで最もよく誘発される。 陽性患者は.突然.不随意に手首や中手指節関節の屈曲・伸展運動が起こり.指の側方運動を伴い.その後.急速に元の位置に戻ることがある。 急性肝不全で起こる肝性脳症の予後は不良であることが多い。
腹水と浮腫。 腹水と浮腫は進行した肝疾患の一般的な症状であり.門脈圧亢進と低アルブミン血症の結果として腹腔と皮下組織に液体が蓄積するためである。 重篤な肝疾患の減圧期には腹水がよくみられ.陽性の移動性混濁音を伴う腹部膨隆とそれに伴う腹壁静脈瘤を呈するが.後者は他の腫瘍性腹水と鑑別可能である。 低タンパク血症では.皮下組織への体液貯留が多くなり.体の周囲に浮腫がみられることがあり.両下肢によくみられます。 アルブミンは肝細胞で合成され.血液のコロイド浸透圧を維持する主な物質であり.血液量の維持に重要な役割を果たしている。 腹水の形成は主に2つの要因に依存する。 第一に.肝臓が十分なアルブミンを合成できず.さらに肝臓の瘢痕化により血液が肝臓を自由に流れなくなり.体は圧力を均衡させるために血液量を減らすことで代償する。 この過程で.血漿が血管壁から腹腔内に漏れ出します。
肝臓と脾臓の触診。
急性肝疾患やアルコール性肝疾患では.腹部を触診すると肝臓の腫大を認めることがありますが.重度の肝硬変や肝不全では肝臓は縮小する傾向にあり.一般的に肝臓の腫大は縮小した肝臓よりも予後が良いとされています。 例外は肝腫瘍の場合である。 一部の急性疾患やEBVなどのウイルスによる肝障害では.脾臓は程度の差こそあれ.比較的軟らかい腫大を示すことがある。 青年期のB型肝炎やC型肝炎患者では.脾臓の腫大がみられることから.綿密な経過観察と積極的な治療の必要性が示唆される。 一方.程度の差こそあれ肝硬変では.脾臓は著しく腫大し.硬い感触を示すことがある。 肝臓.脾臓.腹部臓器の検査は参考となるが.正確な大きさや液の深さは超音波検査.CT.MRIで判断することがほとんどである。
以上をまとめると.上記の概要は肝機能障害に起因する臨床的な不快感や徴候の一部に言及しているに過ぎないが.肝疾患は孤立した疾患ではなく.肝臓以外の様々な系に臨床的な不快感を引き起こすだけでなく.肝臓内外の様々な部位.神経系.泌尿器系.循環器系.内分泌系などの様々な側面に特異的・非特異的な臨床的徴候を引き起こす可能性がある。 臨床の現場では.入念な検査によって患者の症状が顕在化することがある。 臨床の場では.入念な診察と身体検査によって得られた生の臨床情報が.綿密な分析とともに.患者に肝障害が起こっているかどうか.またその程度について.しばしば良好な初期評価をもたらし.さらなる検査.調査.治療法の選択の指針となる。