非定型抗精神病薬の臨床での使用に伴い.その副作用.特に肥満.心血管系異常.糖・脂質代謝異常.高プロラクチン血症などが注目され.患者のQOLに重大な影響を与えることから.研究のホットスポットになっています。 本稿では.非定型抗精神病薬の血清プロラクチン値および脂質値への影響に関する国内外の研究の現状を以下のようにまとめた。 上海精神保健センター精神科 Long Bin氏
脂質代謝異常と高プロラクチン血症 definition
1 脂質代謝異常 脂質の供給源は外因性.内因性に分類される。 食物から消化器官を通じて血液中に吸収される脂質を「外因性」.肝臓や脂肪細胞などの組織で合成され血液中に放出される脂質を「内因性」といい.何らかの原因で血中コレステロール（TC）や中性脂肪（TG）が増加し.低密度リポタンパク質（LDL）の増加や高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールの減少が認められる場合を現代医学では「脂質異常症」と呼んでいます。 高脂血症には.A.高コレステロール血症：血清コレステロール（TC）値の上昇.B.高トリグリセリド血症：血清トリグリセリド（TG）値の上昇.C.混合型高脂血症：血清コレステロール（TC）とトリグリセリド（TG）の上昇.D.高HDL-C血症の4タイプがあります。 1997年.中国の「脂質異常症の予防と制御に関する勧告」では.TC.TG.LDL-C.HDL-Cの4指標の検査が提唱され.2003年には中国医師会検査部脂質専門委員会により「臨床脂質測定に関する勧告」が策定されました。 2002年NCEP ATP IIIでは.TC.TG.HDL-C.LDL-Cの値をそれぞれ定義し.LDL-C＜2.6mmol/Lを最適値.血漿中TC＜5.2 mmol/Lは最適値.5.2-6.2mmol/Lはリスク領域の値.TG＜1.7mmol/Lは最適値.HDL-C＜1.0mmol/Lは低レベルです。
高プロラクチン血症 プロラクチンの正常値の上限は15～25μg/L[1]で.平均値は女性で13μg/L.男性で5μg/Lである。 プロラクチン値が20μg/Lを超えるものを高プロラクチン血症と呼びます。 高プロラクチン血症の副作用は通常.プロラクチン値が30～60μg/Lを超えると発生し［2］.主に無月経.乳房肥大および授乳.性欲減退の形で現れます［3.4］。 高プロラクチン血症の長期化は.骨粗鬆症や心血管疾患のリスク上昇と関連しています[5]。 プロラクチン値は月経周期の中期と後期に高くなる。食事やストレス.性行為時にはプロラクチンは一過性に軽度に増加する。入眠後60〜90分でプロラクチンは上昇し.朝4〜7時にピークを迎えるが.この上昇は睡眠時のみで時間には関係なく.生体リズムとはいえない。 ヒトにおけるプロラクチンの分泌は.主に神経伝達物質とホルモンの影響を受けます。 視床下部ドーパミンは下垂体門脈に放出されて下垂体プロラクチン細胞膜のD2受容体を作動させ.プロラクチン遺伝子転写.プロラクチン合成および放出を阻害します。 背側間質核の 5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）ニューロンは視床下部基底部に投射し.5-HT を放出し.5-HT1A と 5-HT2A/2C 受容体にアゴナイズし.プロラクチン分泌を促進する[6]。 エストロゲンは視床下部のドーパミン合成を阻害し.下垂体のD2受容体数を減少させることにより.プロラクチン遺伝子の転写と合成を増加させ[7].基礎および刺激によるプロラクチン分泌を促進する。チロトロピン放出ホルモン.抗利尿ホルモン.血管作動性腸ペプチドおよびオキシトシンはすべてプロラクチン放出を引き起こすが.グルココルチコイドとチロキシンはチロトロピン放出ホルモンによるプロラクチン分泌を抑制する傾向にある[1]。 1].
非定型抗精神病薬の血中脂質への影響について
本薬は臨床的に広く使用されており.陽性症状.陰性症状のいずれに対しても臨床的に有効である。 本剤の重篤な副作用として.肥満及び体格の増大.糖代謝異常及び脂質代謝異常が懸念されている[8-10]。 Liu Hongguang [11] は.本薬は血中脂質に最も大きな影響を及ぼし.トリグリセリド及び低密度リポ蛋白の変化は男性より女性で有意に小さかったと報告した。 中国では Liu Sufang ら [13] 及び Li Hengfen ら [14] が.低用量の本剤で TC 及び TG 値が上昇し.高用量の本剤で HDL が低下し.LDL 値が有意に上昇すると報告し ている。 発生機序としては.本薬が H1 に拮抗することにより.食欲増進.肥満.インスリン抵抗性.インスリン欠乏.血糖上昇を引き起こし.体脂肪-島軸異常を引き起こし.肥満はインスリン抵抗性と関連していると考えられる[15-16]。
リスペリドンの血中脂質への影響はさまざまな研究で報告されていますが [11-12] .He Zhaohui 氏の研究 [17] では.リスペリドンを服用しても血中脂質の値に大きな変化はなく.これは中国の Zhou Min 氏ら [18] の結果と一致しています。 Gao Shuzhenら[19]は.リスペリドンの血中脂質への影響は無視できないと報告した。 別の研究では.リスペリドンの血中脂質への影響は顕著ではなかったものの.患者に2型糖尿病を発症させる可能性があることが示されました[ 20 ]。 海外の文献では.リスペリドンの血中脂質および体重に対する効果は中程度であると報告されています[ 21 ]。
Olanzapine Jonathan [22] は.オランザピンが体重.血糖値および脂質を有意に増加させることを示した。 別の研究では.オランザピンは患者に2型糖尿病を発症させる可能性があり.オランザピンのこの副作用はリスペリドンのそれよりも大きいと報告され［23］.これは国内の報告と一致している。
クエチアピン（quetiapine） Murad［24］らは.DSM-4に該当する統合失調症患者56名を直後にリスペリドン群（n＝14）.オランザピン群（n＝14）.クエチアピン群（n＝14）.クロザピン群（n＝14）に分け.体重.レプチン及びトライアシルグリセロールについて4剤間で比較し.クエチアピン群はこれらの項目を中等度変化させられることを明らかにした その結果.クエチアピン群はこれらのパラメータを中程度に変化させることがわかりました。これは.Jonathan [ 22 ] やCaro JJ et al [ 23 ] の知見と一致するものです。
Princetondらによる1年間の追跡調査の結果[ 25 ].ZiprasidoneおよびAripiprazoleの投与患者は.治療前と比較して体重が約1kgしか増加しないことが示された。 これは.Caseyらの研究[ 26 ]と一致する。 ジプラシドンとアリピプラゾールは.血中脂質にほとんど影響を与えませんでした[ 21 ]。
非定型抗精神病薬のプロラクチン（黄体ホルモン）に対する作用について
本薬は中脳-辺縁系経路のD2受容体を選択的に遮断するが.視床下部-舟状経路は遮断しないため.抗精神病薬として使用してもプロラクチン値を上昇させない [4 ]。Meltzerら及びGoodeら（1979）は.本薬が統合失調症患者のプロラクチン値に全く影響を与えないか.わずかな影響を与えることを報告した[27-28]。フルフェナジンに代えて本剤 400mg/d を 6 週間投与したところ.プロラクチン値は正常値の 2 倍から正常範囲に減少した[7]。
リスペリドンおよび9-ヒドロキシリスペリドンは.いずれも視床下部-漏斗経路のD2受容体を遮断し.高プロラクチン血症を引き起こす。Kleinbergdengら［29］（19999）は.リスペリドン治療に関する8週間の研究を行い.プロラクチン値が治療前後でかなり変化し.投与量が増えるほど高くなることを明らかにした。
Tollefsondら[30] （1999）は.中脳-辺縁系経路のD2受容体を選択的に遮断し.視床下部-ファンネル経路のD2受容体を弱く遮断するオランザピンで治療した患者のプロラクチン値の軽度上昇を報告しました。 オランザピンの血清プロラクチン値に関する全国調査の結果は.これと一致するものである[31]。
Smallらの研究[32]では.ケチアピンは血清プロラクチン値の軽度の上昇を引き起こしたが.それでも正常範囲内であった。 中国では.Peng Daihuiら[33]が191人の統合失調症患者にクエチアピンまたはクロルプロマジンを投与し.投与前と8週間後の血清PRLを測定した結果.クエチアピンは統合失調症患者の血清PRL値に影響を及ぼさないことが示されました。
Goffら[34]はジプラシドンが高プロラクチン血症を引き起こさないと結論付け.Stimmelら[35]はジプラシドンを精神病患者の治療に使用しました。
臨床試験では.アリピプラゾールは.中脳-辺縁系経路のD2受容体に対する拮抗作用.中脳-皮質領域の部分作動作用.中脳-被覆領域のD2ニューロンに対する作動薬-作動薬作用.黒質DA経路伝達抑制作用を有することが明らかにされています。 という論文で.アリピプラゾール投与前後で血清プロラクチン値に有意な変化がないことを確認しています。
非定型抗精神病薬の中には.患者の脂質や血清プロラクチン値の上昇を引き起こすものがあるが.脂質や血清プロラクチン値の異常のリスクがあるものは.臨床の場で見逃してはならない。 肥満や糖尿病の人は.脂質異常症になるリスクが高い。 女性.妊婦.小児および青年は.血清プロラクチン値が上昇する可能性が高い[37]。 抗精神病薬の副作用が患者さんのQOLや職業機能に深刻な影響を及ぼすことから.精神保健福祉士も患者さんやそのご家族も.より治療効果が高く安全な新しい抗精神病薬を待ち望んでいます。