Zhou Yan and Jie Shenghua 武漢連合医科大学病院感染症科 糖代謝異常症 糖貯蔵病（GSD）は，VonGierke病とも呼ばれ，グリコーゲン貯蔵病I型の中で最もよく見られる病態で，肝臓のグルコース6-ホスファターゼ（G6P）の先天的欠損により，グリコーゲンの分解や合成に障害が起こる． 肝臓がグリコーゲン.乳酸.アミノ酸からグルコースを形成できなくなり.空腹時低血糖になる。 常染色体劣性遺伝で.発症のメカニズムは.G6Pをコードする遺伝子が17番染色体にあり.様々な変異があり.R83CとQ347Xが最も一般的である。 R83HとR83Cの検出率は.私たちの集団では高い。 727G→T変異は.その部位に新たなシアサイトが加わり.エクソン5の91塩基対（bp）が欠失し.713-715bpに停止コドンが生じるため.G6Pタンパク質が357アミノ酸から211アミノ酸に短縮され.酵素活性が低下するものである。 その他の変異部位は.V338F, D38V, G68R, IVS3-58T>A, IVS4+10G>Aなどです。 G6P遺伝子は.PCR.DNAシークエンス.PCR-restriction fragment length polymorphism.PCR-allele-specific oligonucleotide hybridisation（PCR-ASO）などの分子生物学的アッセイを用いて分析することができ.このうちPCR-ASOは肝グリコゲン蓄積症患者の多くが持つ変異アレルの特定に有効であるとされている。 ガラクトース血症 ガラクトース血症は.ガラクトースの代謝に関わるガラクトース-1-リン酸ウリディルトランスフェラーゼ（Gal-1-PUT）の欠損による先天的な代謝異常であり.常染色体劣性遺伝する疾患である。 乳幼児に多く.遺伝子頻度は10万人あたり32人.人口有病率は10万人あたり1人である。 そのメカニズムは.Gal-1-PUT欠損により.ガラクトース-1-リン酸（Gal-1-p）とガラクチトールが体内に蓄積され.血液中や尿中にガラクトースが増加するというものである。 Gal-1-PUT欠損症は.染色体9p13をコードする遺伝子の変異に起因する。 患者は.酵素活性がないか非常に低い純粋なコンジナーであり.ヘテロ接合体は一般に疾患を発症しない。 患者は純血の両親から生まれる場合とヘテロ接合体の両親から生まれる場合があり.両親が疾患原因遺伝子のキャリアであるヘテロ接合体は.正常なGal-1-PUT活性の50％しか持っていない。 近年.酵素の欠損が研究され.Duarte, Black, Indiana, Rennes, Bern, Chicago, Los Angel, Negroなどの変種が知られている。 Negro型は赤血球中のトランスフェラーゼ活性を欠くが.肝臓や腸の組織に若干の酵素活性が残っているため.臨床的には無症状である。 PUTには地域変異が存在し.Q188R, G1391A, K285N, IVS5-24G>A, S135L, N314D遺伝子座の変異が多く.ヨーロッパではQ188Rが.アフリカ系アメリカ人ではS135Lが優勢であると言われています。 培養した羊水細胞の酵素活性を分析し.Gal-1-PUT活性の低下が認められれば.出生前診断を行うことができる。 さらに.ガラクトキナーゼやウリジン二リン酸ガラクトース4-分化酵素の欠損も.ガラクトース血症の原因となることがあります。 どちらも遺伝子の欠陥によるものです。 (1) ガラクトキナーゼの遺伝子は染色体17q21-22にあり.海外の研究では新生児のヘテロ接合体の頻度は1/107.純ヘテロ接合体の頻度は4万分の1であるとされています。 (ii) ウリジン二リン酸-ガラクトース-4-ディファイナーゼの遺伝子は染色体1p35-36にあり.主にガラクトース-1-リン酸の代謝に影響を与え.体内のガラクトースとガラクチトールを増加させる。 この病気と診断されたら.食事からガラクトースを排除し.豆乳で代用する必要があります。 酵素技術や細胞工学の発達により.半減期が長く.抗原性が低く.指向性の良い外因性精製酵素療法が遺伝性疾患の子供たちに投与できるようになり.近いうちに臨床で使われるようになると思われます。 アミノ酸.タンパク質.酵素の代謝異常 アルファ1アンチトリプシン欠損症関連肝疾患 アルファ1-AT欠損症は.肝臓にトリプシンが蓄積され.常染色体優性遺伝の代謝性肝疾患を引き起こすことがあります。 新生児肝疾患の15-20%はα1-AT欠損症に起因すると考えられている。 幼児期から成人期にかけて慢性肝疾患の特徴をもって発症する傾向があります。 新生児期に肝内胆汁うっ滞を発症し.高ビリルビン血症.血清アルカリホスファターゼ活性の上昇.高トランスアミナーゼ血症が現れる子がいます。 多くの小児では.肝内胆道ドロドロが6ヶ月間持続した後に沈静化し.改善しない場合は進行性の肝障害が生じ.肝硬変に進行することがあります。 成人発症はヘテロ接合性のα1-AT欠損性肝疾患に多く.患者の進行は比較的緩やかで.臨床的には肝不全を起こすこともある。 研究により.α1-ATをコードする遺伝子は14q24.3-32.1に位置し.75種類の対立遺伝子が等電点電気泳動により区別され.ZとSの対立遺伝子の異常が最も多いことが確認されました。 対立遺伝子はアイソドミナント発現のプロテアーゼインヒビター遺伝子（Pi遺伝子）であり.多型で集団の中で変化している。 正常者の多くは.正常な機能を持つ遺伝子であるPiMMを持ち.α1-AT; ②PiZ pure congeners (PiZZ) の血清レベルや機能も正常である。 PiZZを持つ個体は.血清中のα1-ATが正常者の15％程度しかない重度の欠損症であり.E342KとF51Lが変異座にあり.臨床的に閉塞性肺疾患や若年性肝硬変を発症することがある；③PiS pure congeners (PiSS). 血清中のα1-ATが正常値の60％程度と中程度の欠損であり.肺気腫や肝硬変を発症しやすい。 また.肺気腫や肝硬変になりやすいという特徴があります。 PCRによるα1-AT変異体の検出は.サンプリングが容易で.必要検体数が少なく.迅速かつ高感度であるという利点があり.中国の一部の病院では遺伝子異常疾患の診断に用いられています。 肝細胞変性症（Hepatolenticular Degeneration: HLD）は.ウィルソン病（Wilson Disease: WD）とも呼ばれ.ウィルソンが最初に報告した疾患で.変異タンパク質が銅との結合に機能障害を起こし.肝炎.肝硬変.乳児肝炎症候群を引き起こす常染色体劣性の疾患である。 肝炎症候群。 cDNA配列は4398bpで.21個のエクソンと20個のイントロンを持ち.エクソン長は77から1234bp.大部分は200bp前後で.1465アミノ酸残基からなるATPase活性を持つ銅輸送タンパク質をコードしている。 ATP7Bは変異部位が広く.民族差もある。 例えば.H1069Qはヨーロッパ起源の白人に最も多く.中国人の集団ではまれであり.インドの4193dと比較してR778Lが高頻度の変異部位である。現在までに225種類の変異が同定されており.144のミスセンス.同義またはナンセンス変異.49の小さな欠失.12の小さな挿入.3の制御変異.1の挿入と欠失が共存している。 144のミスセンス.同義.ナンセンス変異.49の小さな欠失.12の小さな挿入.3の制御変異.1の挿入と欠失.2の複雑な再配置変異.11のスプライス変異と3の大きな断片欠失があった。 中国人のホットスポット変異は.T1216G, S406A, G1366C, V456L, C2310G, L770L, G2333T, R778L, A2495G, K832R, C2975T, P992L 等であり.この他にミスセンス変異 (S986F, I1348N, G1355D, M1392K, A1445P) や遺伝子欠損が存在します。 A1445P）.遺伝子欠失（2810delT）.核酸置換（-133A→Cand-215A→T）.N1270S.P1273L.A476T.L776Lなどである。 変異部位は200以上あり.遺伝子スクリーニングが非常に難しいため.DNAマイクロサテライトマーカーを用いて.患者さんとその両親の遺伝子を比較し.原因遺伝子が純粋かヘテロ接合かを判断することができるのです。 患者さんの兄弟姉妹は25％の確率でこの病気を発症すると言われており.患者さんが確定しているご家族の遺伝子スクリーニングは.他の潜在的な患者さんの早期診断に最も有効な方法と言えます。 また.角膜K-Fリングは臨床的にも診断に有用である。 遺伝性ヘモクロマトーシス（HH） HHは.ブロンズ糖尿病や色素沈着性肝硬変とも呼ばれ.主にヨーロッパの白人に見られる鉄代謝の常染色体劣性障害で.有病率は1.64%.中国では希少である。 本疾患には5種類の遺伝子型があり.1型はヒト白血球抗原関連遺伝性疾患で.HFE遺伝子の変異により細胞内の鉄の移動が機能不全となり.臓器への鉄負荷と沈着が増加することが最も多く.他の4型はヘモグロビン（HJV.2A型）およびHAMP（2B型）の機能不全.トランスフェリン受容体2（TfR2.3型）と膜型トランスフェリン( FPN.タイプ4）は機能障害と関連しています。 HFE遺伝子（またはHLA-H）は1996年に同定され.6番染色体の短腕に位置し.HLA-A*3領域をコードしています。 この遺伝子には20以上の変異があり.C282Yが最も多く.ミスセンス変異のH63DとS65Cがそれに続く。研究により.A16V-SOD2と-463G/A-MPOという二つの遺伝子型が肝硬変や肝細胞癌と関連していることが示された。 HFE遺伝子のイントロン3の5’末端塩基のT→Cミスセンス変異が中国で報告され（純粋なヘテロ接合体として.IVS 3+5 T-C）.この新しいシアサイト変異IVS3+5T-CがHHの発症の分子生物学的基盤となると推測されています。 タイプ2A。 ヘマトキシリンタンパク質は426アミノ酸からなり.その遺伝子は4つのエキソンと3つのイントロンから構成されています。 ヘマトポエチンの全領域に影響を及ぼす変異型は多岐にわたるが.その大部分は終止符決定因子である。 最も多い変異型はG320Vで.G320V/Q116X複合ヘテロ変異のほか.Q6H.C80R.S85P.G99R.G99V.L101P.I222N.I281T.C321X.C32lW.R385XS105L E302K.N372D.R335Qなどの変異がある。 (iii) タイプ2B。 このタイプは.19番染色体のヘプシジンをコードする遺伝子であるHAMP遺伝子の変異に関連しており.3つのエクソンと2つのイントロンを含み.主に肝臓で発現する。 R56X.R59G.G71Dなど数多くの変異が確認されている。 TfR2 をコードする遺伝子は 7q22 に位置し.長さは約 21kb である。 変異の種類としては.純粋ナンセンス変異 Y250X.シフト変異 E60X.塩基反転 M172K と R455Q.遺伝子欠失 AVA1294-297del がある。 ⑤ 4 型：4 型は常染色体優性の疾患。fpn は SLC40A1 遺伝子とその変異によってコードされている。 FPNはSLC40A1遺伝子にコードされており.その変異により膜貫通タンパク質に複数の異常が生じ.腸管上皮細胞やマクロファージからの鉄放出が損なわれる。 静脈内解剖と瀉血による治療は簡便かつ効果的であり.現在ではヒトの病気の遺伝子スクリーニングの良いモデルになっている。 集団の遺伝子スクリーニングは.HFE遺伝子変異の純粋なヘテロ接合体である人々の診断を確定するために.転送鉄飽和度テストに続いてHFE遺伝子テスト.さらに血清フェリチン.肝機能テスト.最後に肝生検で先行させることができる。 まとめると.多くの肝疾患の発症は.遺伝的な要因と密接に関係しているということです。 分子生物学の研究が進み.遺伝子工学が急速に発展し.臨床に広く用いられるようになったことで.ほとんどの遺伝性代謝性肝疾患は遺伝子解析と診断に成功しました。 これらの新しい手法や技術を有効に活用することで.出生前診断が容易になり.当該肝疾患の遺伝的特徴や遺伝的変異と疾患との関係の解明.新しい治療法の探索などに大きな意義を持ち.遺伝性肝疾患の研究および臨床管理に大きな役割を果たすと期待されます。 (参考文献あり) http://www.ihepa.com/ArticleView_3911.html