薬物性肝障害（DILI）とは.薬物自身やその代謝物によって引き起こされる肝障害のことです。 近年.各専門領域で新薬が登場し.ますます臨床応用が広がっていることから.DILIの発生率も増加しています。 海外報告では.薬物性肝障害は.薬物副作用全体の10～15％.成人肝疾患の10％.劇症肝不全の10～25％を占めるとされています。 米国では.DILIは急性肝不全の主要な原因となっています。 武漢連合医科大学病院感染症科ウェイピンでは.肝障害を引き起こす薬剤として.抗結核薬（イソニアジド.リファンピシン.ピラジナミド.パラアミノサリチル酸ナトリウム）.漢方薬（合歓草.カッコン.リコリス.ペパーミント.ルバーブ.レイゴンテン）.解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン.アスピリン.ポータイピン）.抗生物質（マクロライド.ペニシリン.キノロン）.抗痙攣薬.抗腫瘍剤など多岐に渡る薬剤があります。 肝臓は薬物の凝集.変換.代謝に重要な臓器であり.ほとんどの薬物の肝臓での代謝過程は.変換と結合の2つの段階からなる。 第I相代謝反応は主に酸化.還元.加水分解反応であり.その後.薬物はより極性.すなわち水溶性となり.容易に排泄されるようになる。 その後.薬物は胆汁または尿中に排泄される。 薬物には.第I相代謝のみを必要とするものもあれば.第I相と第II相の両方の代謝を必要とするものもあります。 肝臓の第I相および第II相代謝酵素の遺伝子は人口的に多型であるため.薬物に対する耐性や感受性は個人間で大きく異なる。 DILIの発生しやすさには.遺伝的要因.年齢.性別.基礎疾患.栄養状態.複数の薬剤の相互作用など.いくつかの要因が影響します。 薬物が肝障害を引き起こすメカニズムは主に2つある。1つは.薬物とその中間代謝物による肝臓への直接的な毒性作用である。薬物はCYPによって代謝され.電気陰性基やフリーラジカルなどの反応性代謝物を生成するが.通常はグルタチオン（GSH）と結合して無毒化される。 肝障害を生じない。 しかし.過剰投与や薬物代謝の遺伝子異常により.電気泳動基やフリーラジカルなどの毒性代謝物が過剰に生成され.肝臓のGSHが枯渇し.細胞内の高分子（タンパク質.核酸など）と相互作用してタンパク質の構造損傷.不活性化.DNA損傷.酸化ストレスなどを引き起こします。 また.これらの代謝物は.イオン勾配を乱し.カルシウムイオン輸送の障害.ミトコンドリアタンパク質の損傷.ATP合成の阻害等を引き起こし.最終的には肝細胞のアポトーシスやネクローシス.さらには肝不全に至る。 この種の薬物関連肝障害は.用量依存的で予測可能であり.動物で再現することができます。 もう一つのメカニズムは.薬物に対する身体の特異的な反応である。アレルギー性（免疫特異性）と代謝性（代謝特異性）の両方である。 前者は主に薬物またはその活性代謝物が半抗原として作用し.内因性タンパク質と結合して.肝細胞の死または破壊を誘発しうる免疫原性自己抗原を形成することによる。このような免疫原は.CD4+細胞によって認識され.CD8+T細胞をさらに活性化するいくつかのサイトカインの産生を誘発し.Fasまたはパーフォリンを媒介として肝細胞のアポトーシスおよび細胞障害を引き起こすことも可能である。 後者は.主に個々の薬物代謝酵素の遺伝子多型と関連しており.薬物の代謝能力を低下させ.薬物の原型または/および中間代謝物の蓄積を可能にし.肝細胞に毒性を生じさせるようである。 DILIの臨床症状は.無症状の肝機能異常から急性・慢性肝炎.さらには肝硬変まで様々です。 重症の場合.肝不全になることもあります。 DILIは.1989年に国際医科学機構（CIOMS）が制定し.2005年にFDAの薬物肝毒性運営委員会が改訂した基準に従って.肝細胞性.胆汁性.混合性に分類されています。 診断基準は.①肝細胞障害：血清ALTが正常値の上限の2倍以上上昇.血清ALP正常.またはALT/ALP上昇比≧5.②胆汁性肝障害：ALPが正常値の上限の2倍以上上昇.ALT正常またはALT/ALP上昇比≦2.③混合肝障害：血清ALT値とALP値が同時に上昇.そのうちALT値が上昇する。 DILIの臨床症状.生化学的変化および病理組織は.他の肝炎とほぼ同じです。 診断の参考となるのは.(1)薬物投与後の肝障害症状の出現時期と肝生化学異常の間に明確な相関があること.(2)休薬後に肝生化学パラメータが速やかに正常に戻ること.(3)他の肝臓障害の原因が除外できること.(4)薬物の再投与後にALT値が正常値の少なくとも2倍に上昇すること.などです。 上記基準のうち①～③を満たす場合.または①～③のうち2つを満たし.さらに④を満たす場合に薬物性肝障害と診断することができる。 DILIの治療では.まず肝障害の原因となった薬剤を中止し.同一または類似の化学構造.薬理作用を持つ薬剤を避けることが重要です。 疾患によっては.薬剤を中止できない場合や薬剤の選択肢が限られている場合.例えば.移植後の患者さんに対する抗拒絶反応薬.がん患者さんに対する化学療法薬など.患者さんの肝障害が重くない場合には.薬剤を類似薬（肝障害などの副作用が少ないもの）に変更し.肝機能を厳密に観察することが可能です。 肝障害薬の体外への早期除去・排泄 誤って肝障害薬を大量に摂取・服用した場合.胃洗浄.下痢.活性炭吸着剤の添加により.消化管内の残留薬物を6時間以内に除去することができます。 また.利尿.血液透析.限外濾過なども薬物の排泄と除去を促進するために使用される。 支持療法 体内環境の安定を保ち.重要臓器の機能を維持し.肝細胞の再生を促進するために.安静と対症療法による支持療法を行い.必要に応じてアルブミンや新鮮血漿を適用する。 特異的解毒剤の適用 薬物性肝障害に使用できる特異的解毒剤は.アセトアミノフェン過量投与直後のN-アセチルシステインを除き.ほとんどありません。 アモキシシリンやクラブラン酸カリウムによる胆汁うっ滞にウルソデオキシコール酸が有効であること.アデノシルメチオニンが血中の還元型グルタチオン濃度を高め薬物性肝障害に有効であること.チオプロニン.グリチルリチン酸ジアンモニウム.還元型グルタチオン.漢方などが薬物性肝障害の予防と治療に役立つと文献で報告されていることです。 人工肝補助療法と肝移植 肝不全の患者さんでは.人工肝補助療法と肝移植が検討される場合があります。