妊娠中に精神科の薬を使う場合.妊婦や胎児.家族への悪影響を最小限にするにはどうしたらよいのでしょうか？ 薬物療法は.どのようにすれば効果を最大化し.害を回避することができるのでしょうか？
臨床の現場では.妊娠中の女性の精神疾患は.しばしば治療に困難をもたらすことがあります。 理論的には.胎児に悪影響を及ぼす可能性があるため.妊娠中はいかなる医薬品も服用してはならないことになっています。 しかし.精神障害は薬物療法を行わなければ.母親や家族.ひいては胎児に悪影響を及ぼします。 そのため.医師は一般的に使用されている向精神薬の生殖安全性を理解し.精神疾患が母体や胎児.家族に与える潜在的な影響の両方を考慮し.薬が胎児や母体に与える潜在的な影響を評価して.総合的に治療を行うことが求められます。 害を避け.最もリスクの少ない治療法を選択する。
妊婦を対象に薬の胎児への影響を調べることは倫理的に問題があるため.薬の生殖安全性に関する情報は主に市販後調査.後ろ向きな症例報告.ケーススタディから得られています。 レトロスペクティブまたはプロスペクティブな妊娠登録や症例対照研究から得られる情報はごくわずかである。 研究グループ.症例数.研究方法の違いにより.いくつかの矛盾した結果が得られています。 また.正常な集団にもさまざまな先天性奇形が発生する。 ある薬が先天性奇形と無関係であることを証明するためには.対照研究のための大量の被験者が必要であり.人的.金銭的.時間的なコストがかかり.また研究の困難さも伴う。 このような研究分野の不確実性から.製薬メーカーは医薬品の説明書に「妊婦・授乳婦には一般的に禁忌である」「慎重に使用するように」と推奨しており.医師に対して薬の使用に関する有益なガイダンスは全く提供されていません。 米国とオーストラリアでは.妊娠中の薬物使用の参考とするため.それぞれ妊娠中の薬物使用に関する分類システムを確立し.妊娠中の薬物使用に関する一般的なガイダンスを提供しています。 これらは以下の通りです。
米国食品医薬品局（FDA）は.妊娠中の薬物の安全性についての分類を定めています。
米国FDAは.医薬品が胎児に害を及ぼす危険性をA.B.C.D.Xの5つのクラスに分類している。
グレードA：妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された試験において.胎児異常のリスクは増加しないことが示されています。
グレードB：動物実験では胎児に害はないとされているが.妊婦を対象とした適切で十分な対照試験がない.または動物実験で胎児への悪影響が認められているが.妊婦を対象とした適切で十分な対照試験では胎児への害は認められていない。
グレードC：動物実験で有害性が示されたが.妊婦を対象とした適切で十分な対照試験がない.または.動物実験が行われず.妊婦を対象とした適切で十分な対照試験も行われていない。
グレードD：妊婦を対象とした十分な対照試験または観察研究により胎児への害が証明されているが.治療上の有益性が潜在的な害を上回ると考えられる。
クラスX：動物またはヒトにおける適切でよく管理されたまたは観察的な研究により.胎児への害が明確に証明されている。 妊婦さんや出産を控えた女性には禁忌です。
現在の5段階表示の方法は.医薬品の使用を指導する上で有用ですが.医療従事者や患者さんが.AからXの順に有害性のリスクが高くなると誤解する恐れがあります。 ということはありません。 C.D.Xレベルはリスクとベネフィットの比較に基づいているため.CまたはD評価の医薬品はX評価の医薬品と同じ有害性のリスクを有する場合があります。 さらに.薬害の証拠が人体実験によるものか動物実験によるものか.その発生頻度や程度.発達毒性かどうかなどは.このような分類・表示方式には反映されていない。 さらに.この分類システムでは.新しい研究成果がタイムリーに反映されず.矛盾した研究成果を説明することが困難です。 研究証拠がないため.ほとんどの向精神薬はクラスCに分類され.妊娠中の使用はまだ医師.患者または家族が判断する問題である。 この分類の欠点に鑑み.米国FDAは2008年5月に新しい解決策を発表し.現在もコメントを求めて改訂作業中です。
一般的に使用されている向精神薬の安全性に関する米国FDAの分類。
抗てんかん薬：カルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトインナトリウム.バルプロ酸はすべてDランクです。 ラモトリギン.ガバペンチン.オクスカルバゼピン.トピラマート.ティアガビンはすべてグレードCです。
炭酸リチウムはDグレードです。
抗うつ剤：アミトリプチリン.プロメタジン.パロキセチンすべてグレードD。 ドキセピン.クロミプラミン.フルオキセチン.セルトラリン.シタロプラム.フルボキサミン.ミタゼピン.トラゾドン.ベンラファキシン.ブプロピオン.デュロキセチンすべてグレードCです。
抗精神病薬：クロルプロマジン.フェネチリン.ハロペリドール.リスペリドン.オクスカルバゼピン.クエチアピン.ジプラジドン.アリピプラゾールすべてグレードC.クロザピングレードB。 抗精神病薬の副作用の治療に使われる薬.ベンゼキソール.プロプラノロールはすべてグレードCです。
抗不安薬・催眠薬：Eszopiclone.TriazolamはいずれもグレードXです。 アルプラゾラム.クロナゼパム.ジアゼパム.ロラゼパムはすべてグレードDである。 ザレプロンはグレードCです。 ゾルピデム グレードB
認知症治療薬：アドビル.エスノン.いずれも妊娠C。
妊娠中に向精神薬を使用するかどうか.またどのように使用するかは.医師にとって複雑な臨床的・倫理的問題を含んでおり.また潜在的な法的影響もあるため.慎重な審議が必要である。 以下のコンテンツは.臨床的な判断の際に参考となるよう.よくある問題に対して.現在の臨床研究成果を臨床的な観点から紹介したものです。
I. 妊娠中の向精神薬使用の危険性。
妊娠中や産後に精神疾患を発症し.薬物療法が必要となる場合.一般的には次の4つの側面がある。 ①妊娠により精神疾患の経過に変化が生じ.治療計画の調整が必要となる。 母親の精神疾患の治療に有効な薬が.胎児に害を及ぼす可能性があること。 妊娠中に治療薬を服用すると.出産後に中毒症状や離脱症状が出ることがあるので.出産前の早い段階で減薬する必要がある ③妊娠中に治療薬を服用すると.出産後に中毒症状や離脱症状が出ることがあるので.出産前に減薬する必要がある。 (iv) ほとんどの向精神薬は母乳中に分泌され.授乳中の乳児に影響を及ぼす可能性がある。 4つの分野のうち.第一の課題は.薬剤が胎児に及ぼす可能性のある影響を評価し.胎児に与えるダメージが最も少ない薬剤を選択することである。 使用できる薬剤.慎重に使用すべき薬剤.控えめに使用すべき薬剤を見極めた上で.精神症状の変化に応じて薬を調整したり.薬の効果の変化に応じて量を調整したり.期限前に量を減らしたりすることができるのです。
一般に.妊娠中の薬物使用による胎児へのリスクとして.流産.死産.早産.各種奇形.臓器障害.成長遅延.新生児毒性または離脱症状.長期の神経発達障害（行動的神経毒性）などが考えられる。 胎生前期（0～14日目）には.一般的に害をもたらす薬物は妊娠中の身体を死に至らしめることになります。 胎生期（妊娠3〜8週）には.主要な器官管や体格が形成される。 もし.その薬が有害であれば.様々な奇形を引き起こす可能性があります。 胎児期（9週～出生）は.臓器の成長や機能が発達する時期であり.薬物は成長遅延.構造異常.臓器機能不全を引き起こす可能性があります。 神経系の構造的な発達は妊娠16〜18日目に始まり.妊娠4週目の終わりに神経管は閉鎖する。 22日目に単心管が.27–37日目に心房中隔と心室中隔が.35日目に弁が形成される。 妊娠初期にリチウム塩.バルプロ酸ナトリウム.カルバマゼピンを使用する場合は.神経系と心臓への影響に特に注意する必要があります。
II.妊娠中の一般的な向精神薬のリスク
(i) 抗てんかん薬
妊娠中に抗てんかん薬を使用した場合.病気の影響がコントロールされた後でも.胎児の先天性奇形の発生率は正常群の2～3倍とされています。 より多く研究されている抗てんかん薬の中で.催奇形性のリスクが最も高いのはバルプロ酸ナトリウムである。 次いで.フェニトインナトリウム.フェノバルビタール.カルバマゼピンの順となります。 Lamotrigineは催奇形性のリスクが低い。 治療量が多いほど.催奇形性のリスクは高くなる。 催奇形性のリスクは.抗てんかん薬の併用により増加します。 新しい抗てんかん薬の臨床使用期間は比較的短く.さらなる研究が待たれるところです。
抗てんかん薬による先天性奇形の主なものは.各種頭蓋顔面奇形.手足の指の発育異常.心臓障害.神経管障害.成長遅延.小頭症.認知機能発達障害などです。 この催奇形性は用量依存的であり.2つの薬剤の併用によりリスクが増加する。 神経管欠損症の発症には.抗てんかん薬による葉酸合成の阻害が関与している可能性があります。 最近の臨床ガイドラインでは.妊娠初期にバルプロ酸やカルバマゼピンを服用している女性には.1日5mgの葉酸を推奨しています。 また.妊娠中のバルプロ酸ナトリウムの投与は.言語性IQの低下からわかるように.遠い将来の子どもの認知機能の低下をもたらす可能性があります。
妊娠後期にカルバマゼピンを高用量で投与すると.酵素誘導作用によりビタミンKの代謝が促進され.胎児のビタミンK欠乏症や出生後のビタミンK補給が必要となる。妊娠後期にバルプロ酸ナトリウムとカルバマゼピンを高用量で投与すると.出生後の新生児に毒性または離脱症状があらわれることがある。 報告されている症状は.多幸感.呼吸抑制.無呼吸.体温調節障害.低血糖.中毒性肝障害などである。 症状は24時間から48時間続くことがあります。
(ii) リチウム塩
また.妊娠中に服用したリチウム塩は.胎児に催奇形性作用（主に心臓の異常）があるとされています。 妊娠初期にリチウム塩を服用した場合.胎児の心臓異常の発生率が正常群の約10倍となる。 その中でも最も深刻なのは.約0.1％の症例で発生する右心室壁に対する三尖弁下部の異常（Ebstein異常）である。 妊娠16～18週目に高解像度の超音波を使用することで.より重度の心異常のほとんどを発見することができます。 妊娠初期にリチウムを服用している人は.早めに検査する必要があります。 甲状腺機能低下症を伴う甲状腺腫.心不全.筋緊張低下など.成人の副作用と同様の症状が報告されています。
(iii) 抗うつ剤
より研究されているのは.三環系抗うつ薬と選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬である。 クロミプラミンとパロキセチンの催奇形性は類似しており.妊娠中の使用により.胎児の心異常.主に捕捉性中隔欠損と心室中隔欠損が.正常群の約2倍の発生率で起こることが確認されています。 その他の三環系抗うつ薬や選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬には.重大な催奇形性は認められていない。 その他の新しい抗うつ剤は.導入が遅れており.まだ研究データが蓄積されていない。
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤を妊娠20週以降に投与した場合.新生児の持続性肺高血圧症のリスクは約6倍に増加し.発生率は0.6～1.2％であることが報告されています。 妊娠後期に服用した三環系抗うつ薬と選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤は.いずれも新生児に離脱症状を引き起こす可能性があります。 震え.震え.筋肉の緊張の高まり.過敏性.過度の泣き.睡眠不足.摂食障害などです。 通常.2週間以内に症状は消失します。
(iv) 抗精神病薬
第一世代の抗精神病薬は50年以上にわたって臨床使用されており.重大な催奇形作用は認められていない。 一般的に使用されているクロルプロマジン.エンドルフィン.ハロペリドールの催奇形性の可能性はさらに限定されています。 第二世代の抗精神病薬はあまり研究されておらず.顕著な催奇形性は認められていない。 しかし.第一世代抗精神病薬を妊娠中期に服用した場合.出生児に錐体外路反応.筋緊張が高い.落ち着きがない.泣く.吸ったり飲み込んだりがうまくできないなどの症状がみられることがあります。
(v) ベンゾジアゼピン系抗不安薬
初期の研究では.妊娠初期に服用したベンゾジアゼピン系抗不安薬には催奇形性があり.主に口唇口蓋裂のリスクを高めることが判明しています。 その後の研究により.このクラスの薬剤の催奇形作用は顕著でないことが再び明らかになりました。 妊娠中のこれらの薬剤が出生後の乳児に及ぼす神経行動学的発達の影響に関する研究結果も一貫していませんが.動物実験では.これらの薬剤が学習・記憶機能の発達に影響を与えることが示されています。 ベンゾジアゼピン系薬剤を妊娠中期から出産前まで継続投与すると.新生児が弛緩性乳児症候群を発症し.鎮静.低血圧.吸啜困難.無呼吸.チアノーゼ.低体温が主症状となる場合があります。 また.高度の筋緊張.反射の亢進.落ち着きのなさ.睡眠障害.振戦などの乳幼児の離脱症状が起こることがあります。
(vi) まとめ。
向精神薬のうち.抗精神病薬の催奇形性リスクは最も低く.抗てんかん薬の催奇形性リスクはより高いとされています。 双極性障害の治療によく使われる薬剤の中で.催奇形性リスクが最も高いのはバルプロ酸ナトリウム.次いでカルバマゼピン.リチウムの順で.抗精神病薬の催奇形性リスクは最も低くなっています。 うつ病や不安症の治療によく使われる薬のうち.抗うつ薬はパロキセチンとクロミプラミンを除いて.一般にベンゾジアゼピン系より安全です。
III.一般的な推奨事項
1.妊娠中の軽度の精神障害については.非薬物療法が考慮できる場合は.病状を悪化させない範囲で.非薬物療法を選択するようにする。
2.妊娠中の精神障害がより重症で.母体.胎児.家族にとってより有害となる可能性がある場合.他に適切な非薬物療法がなければ.薬物療法を選択すべきである。
3.妊娠可能な患者に対しては.事前に検討すること。 薬を選ぶときは.まず胎児への害が少ないものを選びましょう。
4.薬物治療中に妊娠が間に合わず.催奇形性リスクの高い薬物を服用中に発生し.妊娠を解消する緊急性がない場合。 薬の種類を減らしたり.投与量を減らしたり.薬の種類を調整したり.早期の超音波検査を行ったりすることができます。 検査の結果.妊娠を終了させるかどうかを判断する。
5.妊娠中に薬を使い続ける人は.産前産後は徐々に薬の量を減らし.産後は徐々に元の治療量に戻してください。
授乳中の服薬継続が必要な方については.（1）現存する向精神薬はすべて母乳に分泌されうるが.その量は異なること.（2）向精神薬は量の多寡にかかわらず.赤ちゃんの発達に有益ではなく.副作用も現時点では否定できないこと.（3）母親の胎児へのケアの質が病気や薬の影響を受けること.（4）妊娠期と異なり.乳児期は人工栄養が母乳の代わりになりうることを考慮し.授乳のための服用を続けることが望ましい。 したがって.母乳で育てることが望ましいのですが.バランス的には投薬中は授乳しないほうがよいでしょう。 患者さんやご家族と十分なコミュニケーションをとり.長所と短所を説明し.最終的には患者さんやご家族が選択することが必要です。