肝障害の検査項目は.主に肝酵素学的変化.ビリルビン代謝異常.物質合成機能障害.生分解機能低下などがあるが.疾患によって引き起こされる生化学的異常や構造変化も性質や程度が異なる。
肝障害は主に.肝酵素学的変化.ビリルビン代謝異常.物質合成機能障害.生分解機能低下などの形で現れますが.疾患によって引き起こされる生化学的・構造的変化の性質や程度も異なります。 さらに.胆道疾患も肝機能異常を引き起こすことがある。
肝生化学検査は.臨床検査としてよく行われる検査項目で.主にALT.AST.総蛋白.アルブミン（Alb）.グロブリン.TBil.DBilなどがあります。 近年では.フェリチン.プレアルブミン（PA）.ヒアルロン酸（HA）などの新しい項目が肝生化学検査に追加されている。 それぞれの検査指標は臨床的意義が異なり.肝細胞傷害マーカー.ビリルビン代謝マーカー.肝合成機能マーカー.肝線維化関連血清指標の4つに分類できる。 これらのマーカーを分析することで.病気の性質と重症度を決定することができ.診断と治療の基礎となる。
肝細胞障害マーカー
アミノトランスフェラーゼ
ALTとASTは肝細胞障害の生化学的指標として最も広く用いられており.ALTは主に肝細胞の細胞質に分布し.ASTは主に肝細胞のミトコンドリアに分布し.細胞質に分布するものは少数である。 病原因子によって肝細胞が変性し.細胞膜透過性が亢進すると.主にALTが細胞から放出され.肝細胞が重度に損傷し壊死すると.ASTがミトコンドリアから放出され.血清ASTが有意に上昇する。 AST/ALT比は.軽症肝炎になると減少し.重症肝炎.肝硬変.肝細胞がんになると増加する。 したがって.血清AST.ALT値およびAST/ALT比の測定は.肝機能異常の診断および同定に有益である。
生理的条件下では.血清ALT・AST活性は低く.通常40U/L以下です。 病原因子の作用により.肝細胞の変性や壊死が起こり.細胞内のALT・ASTが血中に放出され.血清アミノトランスフェラーゼ活性が上昇します。 様々な病原因子によって引き起こされる肝疾患では.ALTおよびASTの上昇の程度は様々である。したがって.ALTおよびAST活性の分析は.疾患の診断および鑑別だけでなく.疾患の重症度の評価にも用いることができる。 さまざまな肝疾患が軽度から中等度のアミノトランスフェラーゼ上昇を引き起こす可能性があるため.中等度未満（300 U/L未満）のアミノトランスフェラーゼ上昇は特異的ではない。 ALTが急激に上昇（1000U/L以上）している場合は.ウイルス性急性肝炎.中毒性肝障害.薬物性肝障害.急性虚血性肝疾患によくみられる大規模な肝細胞壊死の存在を示唆している。 さらに.重症の自己免疫性肝炎や肝腫大もトランスアミナーゼの劇的な上昇を引き起こすが.自己免疫抗体の上昇や銅代謝の異常を伴う。
原因因子が持続する場合.肝細胞への長期的なダメージがアミノトランスフェラーゼの長期的な上昇を引き起こす。 一般的な疾患には.慢性ウイルス性肝炎（B型肝炎.C型肝炎）.アルコール性肝疾患.非アルコール性脂肪肝疾患.薬理学的肝障害などがあり.まれな疾患には自己免疫性肝疾患.肝腫大などがある。わが国ではHBV感染により.自己免疫性肝疾患や肝腫大の症例が多い。 中国では.HBV感染率が高いため.B型慢性肝炎が長期的にアミノトランスフェラーゼの上昇を繰り返す主な原因であり.この患者群におけるアミノトランスフェラーゼの上昇はALTが主であり.ASTとALTの比（AST/ALT）は1未満であることが多く.ウイルス学的検査と組み合わせると迅速かつ明確な診断が容易である。 アルコール性肝疾患患者では.血清アミノトランスフェラーゼ値は通常400U/L未満で.ASTが主に上昇する。 慢性多量飲酒者では.AST/ALT>2がアルコール性肝疾患を示唆し.AST/ALT>3がより診断的である。 さらに.薬理学的肝障害も肝機能異常の一般的な原因である。 イソニアジド.リファンピシン.アゾール系抗真菌薬.抗うつ薬などの抗結核薬の長期使用は.血清トランスアミナーゼの持続的上昇を引き起こすことがあり.休薬後は肝機能は急速に正常に戻る。 肝疾患のほか.甲状腺機能亢進症.感染性下痢.神経性食欲不振症.アジソン病.ミオパチーなどの全身疾患も.血清トランスアミナーゼの持続的上昇を引き起こすことがある。 これらの疾患による血清アミノトランスフェラーゼの上昇は.低レベルから中レベルにとどまる傾向があり.原疾患が効果的にコントロールされると.ALTとASTは徐々に正常値に戻る。 表1にトランスアミナーゼの上昇を引き起こす一般的な疾患を示す。
アルカリホスファターゼ（ALP）
血清ALPは主に肝臓.骨.腸に由来する。 ALPの臨床測定は主に骨.肝臓.胆道系疾患.特に黄疸の鑑別診断に用いられる。 胆道閉塞がある場合.血清ALPは有意に上昇し.胆道閉塞の程度と期間に比例するが.この時.ALTは有意に上昇しないので.ALT/ALP比は小さく.通常は2未満である；肝細胞障害では.ALTは有意に上昇し.ALPは上昇しないか軽度（正常値上限の3倍未満）であり.ALT/ALP比は大きく.通常は5以上である；一方.ALT/ALPが2～5の間である場合.肝細胞性黄疸が重篤な疾患であることを示唆し.特に黄疸の鑑別診断に用いられる。 -5であれば.肝細胞と胆道の両方の病変が示唆される。 注目すべきは.さまざまな因子が健常人の血清ALPの有意な上昇を引き起こす可能性があることである。 正常な小児のALP活性は.正常成人の2～5倍である。 食後（特に高脂肪食）に小腸から血中に分泌されるALPは.一般に30U/L以上上昇することがあり.血液型がBまたはOの人では12時間まで持続することがある。 したがって.ALP上昇を分析する際には.これらの特殊な条件を除外すべきである。 図1にALP上昇の診断フローチャートを示す。
γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）
GGTは主に腎臓.肝臓.膵臓に分布していますが.腎臓から放出されたGGTは主に尿から排泄されます。血清GGTは主に肝臓に由来し.肝GGTは主に胆管の上皮細胞や肝細胞膜の尿細管内腔に分布しており.いずれも変成や壊死を起こすと溶解により多量のGGTが血中に放出され.血清GGTが上昇します。 したがって.GGTの上昇は肝疾患.特に胆道疾患の徴候である。 肝外胆汁うっ滞（胆石.胆管炎.膵頭部がんが原因）や肝細胞がんでは.GGTが著しく上昇し.正常値の上限の5～30倍にもなる。 肝障害の初期ではGGT/AST比は3～6であり.長期にわたる肝障害ではGGT/AST比はしばしば6を超える。 急性肝炎のような実質的な肝疾患：GGTは通常軽度上昇；活動期の脂肪肝と肝硬変：GGTは通常軽度上昇；非活動期の慢性肝炎と肝硬変：GGTは正常と見なすことができる。 また.血清GGTは主に肝臓由来であるため.ALPの由来を判断する際の補助として用いることができる。ALPが上昇し.GGTが正常であれば.ALPは骨または腸由来であることを示し.両方が上昇していれば.ALPは肝臓由来であり.肝胆道系の疾患があることを示唆する。
ビリルビン代謝マーカー
ビリルビンは肝臓で産生され.胆道を通って排泄されます。肝臓はビリルビンの取り込み.結合.排泄によってビリルビン代謝の役割を果たしています。 ビリルビンの測定にはTBilとDBilがあり.両者の差が間接ビリルビン（IBil）である。 様々な病因が血清ビリルビンの上昇を引き起こし.黄疸を引き起こす。 臨床的には.黄疸は4つのカテゴリーに分類されます：
（1）溶血性黄疸.
（2）閉塞性黄疸.
（3）肝細胞性黄疸.
（4）先天性ビリルビン代謝異常。
血管内溶血や赤血球の大量破裂が起こると.肝臓の取り込み代謝能力を超える大量のIBilが体内で産生され.血中のIBilが著しく上昇して溶血性黄疸となり.この時.DBil.ALT.AST.ALPは基本的に正常である。結石や腫瘍.末梢の腫脹などの圧迫により胆管が閉塞すると.肝細胞から分泌されたDBilの排出が阻害され.胆道内圧の上昇によりDBilが排出され.DBilが増加する。 胆管内圧の上昇により肝細胞から分泌されたDBilの排出が阻害されると.DBilは血液中に逆流するため.血液中のDBilは著しく増加するが.IBilは増加しないか微増し.肝酵素の変化を伴うため.閉塞性黄疸と呼ばれる。 肝細胞が障害されると.一方では肝臓がIBilを十分に取り込んで結合することができなくなり.他方では障害された肝細胞から肝細胞内のDBilが放出されるため.血中のDBilとIBilがともに増加し.アミノトランスフェラーゼが著しく増加して肝細胞性黄疸となる。 また.ギルバート症候群では.肝細胞によるIBilの取り込み障害と肝細胞のミクロソーム中のグルクロン酸転移酵素の不足により血中IBilが著しく増加し.デュビン・ジョンソン症候群では.主に肝細胞がDBilを毛細血管胆管に排泄できないためにDBilが増加する。 これら3つのビリルビン代謝異常は.いずれも肝酵素学に有意な変化を引き起こさない。 したがって.黄疸の種類と原因を最初に決定することができる。 図2に高ビリルビン血症診断のフローチャートを示す。
肝臓同化機能マーカー
アルブミン（Alb）
肝臓はAlbを合成する唯一の臓器であり.合成後は生体に必要とされ.ほとんど排泄されず.血漿中の半減期は約21dであるため.Albの値は肝臓の同化機能や予備機能を反映し.肝硬変の重症度評価や予後判定の指標にもなります。 Albの増加は主に血中濃度の相対的上昇によるものである。 Albが30g/L未満では腹水が貯留している.あるいは貯留している可能性があり.25g/L未満では予後不良であり.20g/L未満では予後が極めて不良である。 なお.Albは半減期が長いため.急性肝障害の評価には使用できない。
プロトロンビン時間（PT）
血漿PTは.血液凝固時間を検出する肝臓の合成機能を評価するもう一つの指標であり.肝臓で産生されるII.V.VII.IX因子の参加が必要である。 肝細胞が広範囲に障害されると.肝臓の凝固因子合成能が低下し.PTが延長し.3秒を超えると異常となり.4～6秒になると肝障害が重症で予後が非常に悪いことを示す。 PTはAlbよりも肝機能の急性障害への反応に優れており.肝疾患の初期には第VII因子の合成のみが低下するため.PTは活性化部分トロンボプラスチン時間よりも早く延長するようである。
PAと血清プソイドコリンエステラーゼ（PChE）
はともに肝臓で合成され.半減期はそれぞれ1.9dと10d=です。 その中でもPAは半減期が短いため.肝細胞の障害や肝臓の合成機能を迅速かつ敏感に反映することができます。 急性肝炎におけるPA異常率は34％であるのに対し.Alb異常率は17％であることから.PAは肝細胞障害をより鋭敏に反映し.急性肝障害を判断する鋭敏な指標として用いることができる。 また.PAの動態観察は.肝不全患者の肝合成機能の改善・悪化を反映することができ.動態観察でPA上昇が明らかな患者の予後は良好である一方.PA上昇が低下または軽微な患者の予後は不良であることから.PAの早期動態変化を観察することは.肝不全の予後指標の一つとして利用できる。
肝線維化関連の血清指標
ヒアルロン酸（HA）
HAは細胞外マトリックスに分布するアミノグルカンであり.主に肝星状細胞または線維芽細胞によって合成され.類洞内皮細胞によって分解される。 急性肝炎では.血清HAはほとんど正常であるが.慢性肝炎または肝硬変では.肝臓の代謝能の低下により.HAのクリアランスが低下し.血清HA値が上昇し.その上昇値は肝炎または肝線維症の程度と正の相関がある。
IV型コラーゲン(C IV)とラミニン(LN)
C IVとLNはともに基底膜の主成分であり.肝障害が持続すると合成が増加する一方.肝臓での分解は減少し.その結果毛細血管が形成される。 同時に.C IVとLNは血清中で上昇し.その上昇の程度は肝線維化の程度と相関する。
トランスフォーミング増殖因子（TGF）β1
TGFβ1は.現在までに知られている中で最も重要な肝星細胞活性化因子であり.正常な状態では他のサイトカインとネットワークの均衡を保ち.肝臓の内部環境の相対的な安定性を維持するために協働している。 肝臓の慢性炎症では.クッパー細胞が大量に浸潤してTGFβ1を分泌し.それがさらに星状細胞や他の間葉系間質細胞によるTGFβ1の分泌を活性化するため.血液循環中のTGFβ1濃度が上昇し.肝線維化の程度とともに漸増する。 さらに.III型プロコラーゲン.血小板由来成長因子-BB.マトリックスメタロプロテアーゼ-1.マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター-1.α-マクログロブリンも肝線維症の診断に有用である。 上記の血清指標は特異度は高いが感度が低く.肝線維症の診断における単一の指標の役割は限られているため.複数の指標を組み合わせて肝線維症を診断することが多い。 近年.様々な血清指標に基づく非侵襲的な肝線維化診断モデルが国内外で相次いで確立されており.代表的なものとして.FibroTest（α-マクログロブリン.血清ApoA1.GGT.ビリルビン.肝内ビーズ蛋白をパラメータとする）.APRI index（AST-to-platelet ratio index）.Forns index（血小板数.GGT.年齢.コレステロールをパラメータとする）などがある。 コレステロール）などである。 また.慢性HBV感染による肝線維化を評価するために.SLFGモデル（αマクログロブリン.年齢.GGT.HAをパラメータとする）やS index（GGT.血小板.Albをパラメータとする）が国内から提案されている。 これらの診断モデルは.S2以上の肝線維症を鑑別するのには適しているが.それ以前の肝線維症の診断には極めて限定的である。
(4) 腹部超音波検査.CT.磁気共鳴画像診断などの画像検査。
(5) 原因不明の患者や評価が必要な患者に必要な肝穿刺生検。
肝機能異常の原因は.肝疾患やその他の全身疾患など多岐にわたるため.肝障害の診断が難しい場合もあり.病歴.検査値.画像情報を組み合わせて確定診断を行う必要がある。
まとめ
肝酵素検査.ビリルビン代謝検査.肝合成機能検査.肝線維化血清学的指標などの肝生化学検査は.肝機能の状態を総合的に反映し.肝機能異常の診断に重要な手がかりを与え.病態を動的にモニターすることができ.臨床で最も広く用いられている検査指標である。 また.肝機能異常の診断には.詳細な病歴聴取と総合的な身体診察.さらには病態検査や超音波検査.CTなどの画像データ.さらには肝生検も必要である。 様々な角度からの情報を組み合わせて初めて.最終的に病気の原因を突き止め.状態を評価し.明確な診断を下し.次の治療の指針を示すことができるのです。