背景
甲状腺結節は.非常によく見られる症状です。 調査対象者や検出方法にもよりますが.甲状腺結節は触診で5％.超音波で約30〜67％の症例で検出されます。 甲状腺結節の大部分は良性ですが.5～20%は悪性です。 そのため.甲状腺がんは国民に非常に多い病気です。 フィンランドで行われた剖検調査では.甲状腺以外の原因で亡くなった患者さんの約3分の1が甲状腺腫瘍であったことが確認されています。
画像診断技術の活用により.不顕性甲状腺腫瘍の患者さんが出現しています。 甲状腺腫瘍は.現在最も急速に増加している診断の一つであり.米国では毎年.白血病と肝臓.膵臓.胃の腫瘍をすべて合わせた数よりも多くの甲状腺腫瘍が新たに発生しています。 甲状腺腫瘍は発生率が高いものの.死因としては一般的ではありません。 甲状腺腫瘍の多くは不活性な経過をたどるため.大多数の甲状腺腫瘍患者の予後は非常に良好であり.そのため「低リスク甲状腺腫瘍」と呼ばれています。
いくつかの組織や専門家グループは.これらの低リスク腫瘍に関する臨床医と患者のためのガイドラインを作成しています。 しかし.これらの腫瘍の定義.疫学的特徴.管理について不明な点があるため.侵攻性甲状腺腫瘍の患者さんの多くは.特別な治療を受けていません。
新しい証拠は.上記の状況をよりよく理解するのに役立ち.的を射た解決策を開発するのに役立つかもしれません。 本稿では.John C Morrisらが.入手可能なエビデンスと既存の課題をレビューし.同時に低リスク甲状腺腫瘍の診断と管理の選択肢について展望を述べている。
定義
甲状腺腫瘍の場合.最も重要な予後予測因子は.原発腫瘍の組織型である。 甲状腺乳頭癌と甲状腺濾胞癌は.濾胞細胞の分化により発生する甲状腺腫瘍で.全甲状腺腫瘍の90％を占めています。 甲状腺乳頭癌の予後は良好であり.20年死亡率は1〜2％です。 一方.甲状腺の濾胞癌は20年死亡率が10-20％程度と言われています。 その他.甲状腺髄様がん.甲状腺未分化がん.甲状腺低分化がんなどは予後が悪いとされています。
甲状腺髄様癌の10年死亡率は25-50％です。 甲状腺低分化癌や甲状腺未分化癌の患者さんの多くは.診断後数年以内に死亡し.5年死亡率は90%に達します。 したがって.定義上.低リスク甲状腺腫瘍は甲状腺乳頭癌のみを指します。
低リスクの甲状腺乳頭癌の予測因子としては.高悪性度かつ攻撃的な表現型.局所浸潤.遠隔転移などが一般的ではありません。 これらの特徴を取り入れたいくつかの分類システムが開発され.患者のリスク層別化に利用されている。
分類体系
低リスクの甲状腺乳頭癌の特徴は.分類システムによって異なります。 これらの予後判定システムは.組織学的情報や.MACISの場合は初回の外科的切除治療後の残存病変の評価と組み合わせる必要があります。 これらのシステムを用いると.乳頭癌の80-85％が低リスクに分類される。 これらのスコアリングシステムで低リスクと判定された人の予後は非常に良好（20年後99％）ですが.腫瘍の再発を予測するためには使用されません。
米国甲状腺学会（ATA）は.分化型甲状腺腫瘍の臨床ガイドラインにおいて.疾患の再発を予測するための3層分類システムを推奨しており.甲状腺腫瘍による再発および臨床的死亡のリスクをリアルタイムに評価する必要があります。
局所転移.遠隔転移.甲状腺腫瘍の浸潤を伴わない病変。
高細胞癌.島癌.円柱細胞癌などの侵攻性甲状腺乳頭腫瘍に関連する組織型 ・ 高細胞癌.島癌.円柱細胞癌などの侵攻性甲状腺乳頭腫瘍に関連する組織型
肉眼で見える腫瘍をすべて除去すること（手術報告書または全身放射性ヨウ素スキャンで評価）
放射性ヨウ素を投与した場合.低リスクの甲状腺腫瘍では治療後に甲状腺外にヨウ素131を再導入しないこともガイドラインで推奨しています。
中南米甲状腺学会など他の甲状腺学会でも.同様の再発の層別化システムを発表している。
リスク層別化の遅れ
最後に.低リスク分類システムが初期治療の効果を考慮する必要があるかどうか.また.最初のフォローアップ（8〜12ヶ月）に応じて患者を再分類する必要があるかどうかについて議論がある。 遅延リスク層別化と呼ばれるこの戦略の目的は.中リスクまたは高リスクと誤って分類された患者をより正確に評価することである。 レトロスペクティブな解析でこの戦略の予測価値を評価したところ.最初に中リスクまたは高リスクと分類された患者の約50％が.最初のフォローアップで低リスクと再分類されることが示唆された。
最近のレトロスペクティブな解析では.サイログロブリン抗体を持つ患者群において.遅延リスク層別化により正確に再発を予測することができ.この戦略の妥当性がさらに確認された。 この結果の重要性は.高分化型甲状腺腫瘍の患者の25％に抗サイログロブリン抗体が存在することからも明らかである。
これらのグレーディング戦略は.臨床医や患者が術後の治療計画（術後補助療法.治療頻度.経過観察頻度）を立てる際に有用であるが.従来の臨床病理学的基準に基づくものであった。 理想的には.低リスクの甲状腺腫瘍は治療計画を立てる前に同定されるべきで.特に根治手術の前に同定される必要があります。
分子マーカー
分子マーカーは.甲状腺結節の診断精度を向上させる可能性があり.甲状腺腫瘍のリスク層別化を改善する価値を持っています。 甲状腺腫瘍の形成には.MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）バイパスとPI3K-AKT-MTOR（ホスファチジルイノシトール（-3）キナーゼ-プロテインキナーゼB-ラパマイシン標的タンパク質）バイパスの二つの細胞内バイパスがあります。MAPKバイパスの異常活性化は腫瘍の進行をもたらし.PI3K-AKT-MTORバイパスにおける突然変異が腫瘍抑制遺伝子を減少させているのです。 PI3K-AKT-MTOR バイパスにおける変異は.腫瘍抑制遺伝子の発現を低下させる。
MAPKバイパスのT1799A BRAF変異は.臨床病理学的に攻撃的な転帰を予測する予後分子マーカーとして用いられている。 甲状腺乳頭癌患者2470人を対象とした最近のメタ分析では.これらの変異の存在は腫瘍の再発.リンパ節転移.甲状腺外病変.進行甲状腺腫瘍のリスクを高め.それぞれRRは1.93.1.32.1.71.1.70だった。 メタ分析では.変異は遠隔転移の予測に有用ではないことも判明している。
1890名の患者さんを対象とした大規模なレトロスペクティブ多施設共同研究において.BRAF変異は.追跡期間中央値33ヶ月の時点で.BRAF変異陽性患者さんで5.3%.BRAF変異陰性患者さんで1.1%と.腫瘍関連死亡率の有意な上昇と関連していたことが明らかになりました。
しかし.臨床的特徴や病理組織学的特徴を調整すると.これらの結果の意義は消失し.BRAF遺伝子変異を有する患者の大多数は依然として低リスクプロファイルを示し.BRAF遺伝子変異を有する患者の死亡の95%は甲状腺乳頭癌に関連していることが判明した。
同様に.甲状腺乳頭癌患者429人と766人を比較した最近の大規模レトロスペクティブコホート研究では.BRAF変異と腫瘍の多中心性.リンパ管浸潤.リンパ節外病変.頸部中心病変.進行病変（ステージIII-IV）.遠隔転移後の特定の死因との関連は見出せなかった。
これらの結果から.BRAF遺伝子変異の有無が.低リスク甲状腺腫瘍の既存の臨床病期分類以外の予後判定に有用かどうかを検討することになりました。 研究者たちは他のマーカーを評価しています。 例えば.テロメラーゼプロモーター（TERT）をコードする遺伝子（テロメアを長くする効果がある）は.甲状腺腫瘍の臨床的侵襲性のマーカーであり.疾患特異的死亡率にも関連している。
甲状腺腫瘍患者647人を対象としたレトロスペクティブ研究において.研究者らは.TERT変異が甲状腺乳頭癌患者の疾患特異的死亡率と関連しており.そのHRは23.8であることを明らかにした。
25pxより小さい腫瘍ではTERT変異は見つからなかった。 TERT突然変異の状態や他の潜在的なマーカー（マイクロRNAマーカーや癌遺伝子のエピジェネティックな変化など）は.低リスクと高リスクの甲状腺腫瘍を識別・区別するのに臨床で用いることができるが.臨床病理学的特徴は.現在死亡率と再発の最良の予測因子である。
疫学
甲状腺腫瘍は最も一般的な内分泌腫瘍であり.女性および男性における全腫瘍の2％を占めています。 過去30年ほどの間に.甲状腺腫瘍の発生率は世界的に増加しています（図1）。 米国では.1975年から2009年の間に.高分化型甲状腺腫瘍の発生率が4.9/10万人から14.3/10万人に増加しました。 甲状腺腫瘍は.韓国人女性に最も多く見られる腫瘍です。