米国肝臓病学会（AASLD）の2015年年次総会において.「2015 AASLD Guidelines: Treatment of Chronic Hepatitis B」が発表されました。 本ガイドラインは.慢性HBV感染症に対する抗ウイルス治療の選択肢に焦点を当て.病気のスクリーニング.予防.サーベイランスの側面に関する問題や特別な集団の診断.モニタリング.治療については詳しく触れておらず.以下のガイドラインが推奨するキーポイントが示されています。
免疫活性化期のCHBの治療
推奨1A：AASLDは.肝臓関連の合併症のリスクを減らすために.免疫学的に活性なCHB（HBe抗原陰性またはHBe抗原陽性）患者に抗ウイルス療法を推奨しています。 (エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：強い）。
推奨1B：AASLDは.免疫反応性CHBの成人患者における初期治療の第一選択として.ペグIFN.エンテカビルまたはテノホビル療法を推奨します。 (エビデンスの質/確実性：低い 推奨の強さ：強い）。
1.免疫学的活性CHBとは.ALT値が2ULN（正常上限）以上上昇するか.有意な組織学的疾患が認められ.HBV DNA値が2,000IU/mL（HBe抗原陰性）または20,000IU/mL（HBe抗原陽性）以上上昇したものと定義されます。
健康な成人におけるALTのULNは.男性30 U/L.女性19 U/Lである。
3.ALT基準の使用について.ALT≧2ULNを除き.支持または反対する十分な証拠がない。 ALT値＞ULNだが＜2 hbv=”” dna=””>2,000 IU/mLであれば.ALT値に関わらず治療が推奨される。
4.ALT値が2ULN未満.HBV DNA値が基準値未満の免疫学的に活性なCHB患者の治療において考慮すべきその他の要因には以下のものがある。
年齢が40歳以上で.組織学的に重大な疾患がある可能性が高いもの
肝細胞癌の家族歴
治療歴がある。
-Peg-IFNの血清学的効果（HBeAgとHBsAgの消失）は.治療中断（遅延）の数ヶ月から数年後に起こる可能性があります。
Trans-NA 治療は薬剤耐性のリスクになる
肝外症状がある：肝疾患の重症度とは関係ない治療の適応がある。
5.HBVのDNAレベルは免疫学的に活性な疾患と一致すべきであり.推奨される閾値は十分に文書化され.絶対的ではなく.治療上必要なものであるべきである。
6.抗ウイルス療法を直接比較した場合.肝臓関連の合併症のリスクを低減する上で.ある治療レジメンの優位性は証明されていない。 しかし.Peg-IFN.テノホビル.エンテカビルを選択すべき治療法として推奨したことで
ということで.「長期間の使用で耐性がつかないこと」を最も重要視しました。 Peg-IFN.テノホビル.エンテカビルのいずれかを選択する際に考慮すべき患者固有の要因としては.以下のものが挙げられます。
-短期間での治療を希望する
-治療副作用に対する予想される抵抗性（表4）
-合併症：Peg-IFNは.自己免疫疾患.コントロールされていない精神疾患.血小板減少症.重度の心疾患.コントロールされていない発作.および肝硬変の患者には禁忌とされています。
-ラミブジン耐性の既往歴（エンテカビルは第一選択薬として推奨されない）。
-家族計画：妊娠前のPeg-IFNによる短期治療.または妊娠中の安全な抗ウイルス剤の経口投与が最適です（表4）。
-HBVの遺伝子型：遺伝子型AおよびBは.非A/B型に比べてPeg-IFN治療でHBeAgおよびHBsAg消失が達成されやすい。
-薬物治療費
7.ペグIFN治療は.治療の簡略化の観点から非ペグ化体より優れている。
8.Peg-IFN投与患者については.ほとんどの試験で48週間の治療期間が採用され.好ましいとされています。 この治療サイクルでは.HBeAg
この治療サイクルにおける血清学的転化率は20％から31％であり.HBeAgから抗HBeに転化した患者の約65％は.治療後にHBV DNA抑制＜2,000 IU/mLを持続していた。
Peg-IFNとNAを併用した場合の血清学的またはウイルス学的奏効率は高くなく.推奨されません。
9.NAを用いたレジメンの投与期間は.HBeAgの状態.HBV DNAの抑制期間.および肝硬変の悪化に影響される変数である。 クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者では.すべてのNAで用量調節が必要である。
10.治療期間を含む治療方針の決定には.非侵襲的検査による病期評価や生検が必要である。
11.抗ウイルス剤治療は肝細胞癌のリスクを排除するものではなく.高リスクの患者には肝細胞癌のモニタリングを実施する必要があります。
免疫寛容期のCHBの治療について
推奨2A：AASLDは.免疫寛容なCHBの成人患者に対して抗ウイルス療法を推奨しない。 (証拠の質/確実性：中程度.推奨の強さ：強い）。
1.免疫寛容型CHBは.ローカルラボの指標ULNではなく.ALT値が男性で≦30U/L.女性で≦19U/LのULNと定義されています。
推奨2B：AASLDは.免疫寛容から免疫活性または不活性への潜在的な移行を監視するために.免疫寛容なCHBの成人患者は少なくとも6ヶ月ごとにALT値を検査することを推奨しています。 (証拠の質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
推奨2C：AASLDは.ALT値が正常でHBV DNA値が高く（≥1,000,000 IU/mL）.肝生検で著しい壊死性炎症または線維化を示唆する40歳以上の成人の選択グループは.抗ウイルス療法で治療すべきであることを推奨しています。 (証拠の質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.他の肝疾患の原因を除外した後.肝生検で中等度から重度の壊死性炎症または線維化を認めた場合.抗ウイルス治療の開始を検討することができる。
HBeAg陽性の免疫活性CHB患者におけるNA療法後の抗HBeへのセロコンバージョン後の治療について
推奨3A：AASLDは.肝硬変を伴わないHBeAg陽性の成人CHB患者で.抗HBeにセロコンバージョンした場合.一定期間の強化療法後にNAを中止することを推奨する（証拠の質/確実性：非常に低い.推奨の強さ：条件あり）。
1.強化療法中は.少なくとも12ヶ月間.ALT値が正常で.血清HBV DNA値が検出されないことが必要です。
2.強化療法の期間が長いほど.ウイルス学的再発率が低くなるかどうかは不明である。 そのため.代替治療レジメンによるHBsAgの消失が期待されています。
3.治療期間や治療中止前の強化期間の決定には.健康予後に対するリスクとベネフィットを含めて慎重に検討する必要があります。
(1) ウイルス学的再発.肝不全.肝細胞癌.死亡のリスクがある。
(2)抗ウイルス療法を継続することによる負担.薬剤費.長期間の検査による財政的影響.患者のコンプライアンス.薬剤耐性や治療中断の可能性など。
(3)患者さんや医師の好み。 これらの考察は.治療中に抗HBeに血清変換する肝硬変のある（またはない）HBeAg陽性の成人患者に適用されます。
(4) 抗ウイルス剤治療を中止した患者については.少なくとも1年間は.3カ月ごとにウイルス血症の再発.ALT上昇.セロコンバージョン及び臨床的失敗について監視すること。
推奨3B：AASLDは.肝硬変HBeAg陽性の成人CHB患者に対し.NA療法で抗HBeにセロコンバージョンした後は.臨床不全や死亡の可能性を考慮し.治療を中断する強い理由がない限り.長期の抗ウイルス療法を行うことを推奨しています。 (証拠の質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.抗ウイルス治療を中止した肝硬変患者は.ウイルス血症の再発.ALT上昇.セロコンバージョン及び臨床的失敗について注意深くモニターすること（例えば.最初の6ヶ月間は毎月.その後は3ヶ月ごとに）。
2.HBsAgの消失が確認された患者については.治療中止を検討すること。 しかし.この集団における治療方針の決定を決定的に導く証拠は十分ではありません。
HBeAg陰性免疫活性型CHB患者における治療期間について
推奨4：AASLDは.HBe抗原陰性で免疫学的に活性なCHBの成人患者には.治療を中止する強い理由がない限り.長期間の抗ウイルス療法を行うことを推奨しています。 (証拠の質/確実性：低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.肝硬変のないHBeAg陰性の成人患者は.治療中止時の健康予後に対するリスクとベネフィットについて.（1）ウイルス学的再発.肝不全.肝細胞癌.死亡のリスク.（2）抗ウイルス療法継続の負担.薬剤費と長期モニタリングの経済負担.患者の遵守.薬剤耐性と治療中止の可能性.（3）患者および医師の希望など慎重に判断する必要があります。 .
2.肝硬変患者における治療中止は.データは少ないが.肝不全や死亡に至る可能性があるため.推奨されない。
3.HBsAgの消失が証明された患者には.治療中止を検討することができる。 しかし.この集団における治療方針の決定を明確に導く証拠は十分ではありません。
4.抗ウイルス剤治療を中止した患者は.少なくとも1年間.3カ月ごとにウイルス血症の再発.ALTサージ.セロコンバージョン及び臨床的な補償の喪失を観察すること。
5.肝硬変がなく.HBeAg陰性.ALT活性正常.ウイルス血症が低レベル（2,000U/mL未満.「非活性型B型慢性肝炎」）の患者には抗ウイルス療法は推奨されません。
NA投与患者における腎臓および整形外科の合併症
推奨5：AASLDは.腎臓及び整形外科合併症の潜在的な長期リスクに関して.エンテカビルとテノホビルの間に差がないことを推奨する（証拠の質／確実性：非常に低い［骨］.低い［腎］.推奨の強さ：条件付き）。
1.テノホビル又はエンテカビルによる治療を受けたHBV感染症患者において.腎機能不全.低リン酸血症又は骨密度の変化の発現に有意な差は認められませんでした。 しかし.テノホビル投与患者において.急性腎不全や低リン酸血症などの腎臓の有害事象が報告されています。
2.テノホビル投与患者については.投与開始前に血清クレアチニン.リン.尿中グルコース及び尿中蛋白等の腎安全性検査を定期的に（腎不全の既往がある場合又は発生のリスクが高い場合は少なくとも年1回）実施すること。
3.骨粗鬆症／骨軟骨症の他の危険因子がない場合.テノホビルによる治療を受けたHBV感染者における骨密度モニタリングを支持または反対する十分な証拠がない。
4.テノホビルによる腎機能不全及び骨粗鬆症・骨軟化症が疑われる場合は.テノホビルの投与を中止し.過去の耐性歴に基づき代替薬に切り替えること。
5.腎機能及びクレアチニンクリアランスを考慮して.NAの投与量を調節すること。
NA療法で低レベルのウイルス血症が持続している患者の管理
推奨6A：AASLDは.低レベルのウイルス血症（2,000 IU/mL未満）が持続するエンテカビルまたはテノホビルの単剤療法を受けている患者が.ALT値にかかわらず単剤療法を続けることを推奨しています。 (証拠の質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
推奨6B：AASLDは.エンテカビルまたはテノホビル単剤療法でウイルス学的ブレークスルーを経験した患者が.2つの戦略のうちの1つを選択することを推奨する：高い耐性の障壁を持つ別の抗ウイルス剤の単剤療法に切り替えるか.交差耐性のない第2の抗ウイルス剤の追加。 (証拠の質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.特に抗ウイルス療法でウイルス血症が持続している患者さんの服薬アドヒアランスを把握することが重要です。
2.持続的なウイルス血症は.48週間の治療後でもHBV DNAが検出される場合と定義されています。
この時点は.臨床試験におけるウイルス学的反応の結果に基づいており.効果のない抗ウイルス剤.高薬物耐性薬による抗ウイルス治療期間を反映しています。 現在.エンテカビルとテノホビルを用いた治療が主流となり.治療開始後96週間経過してもHBV DNA量が減少または検出可能なプラトー期を持続性ウイルス血症と定義しています。 単剤置換を継続する場合.2剤目の追加や他剤への切り替えに関する比較検討は.現時点では十分なエビデンスがありません。 ウイルス量が少ない場合.薬剤耐性検査は現時点では技術的に不可能かもしれません。 臨床医は.治療時に患者のアドヒアランスを確認する必要があります。
3.ウイルスブレイクスルーとは.HBVの既往がある場合を指します。
DNAが検出されない（<10hbv="">1 logまたはHBV DNA≥100 IU/mL。治療レジメンを変更する前に確認検査を実施する必要がある）。 薬剤耐性検査は.関連するフォローアップ治療に有用である。 ウイルス学的ブレークスルーが確認された場合.他の高遺伝子抵抗性バリアー抗に切り替える理由となる可能性があります。
ウイルスの単剤療法.または耐性プロファイルを補完する第2の抗ウイルス剤の追加（表8）。 一方のレジメンを支持する長期的な比較の根拠は不十分である。 ウイルス学的な原理から.抗ウイルス剤の併用療法が予測される。
は.単剤療法に比べ.ウイルス耐性のリスクがやや低くなります。
4.最適なHBV DNA検査の頻度は十分に評価されていないが.持続的なウイルス血症とウイルス学的ブレークスルーを検出するために.検出されなくなるまで3カ月ごとに.その後は3～6カ月ごとに検査することが推奨される。
5.テノホビル，エンテカビル以外のNAで治療している患者に対しては，遺伝子耐性障壁の高い他の抗ウイルス剤単剤に切り替えるか，耐性プロファイルを補完する第2の抗ウイルス剤を追加すれば，確実にウイルス学的ブレークスルーを達成できる（表8）。
肝硬変と低レベルウイルス血症を有する成人患者の管理
推奨7A：AASLDは.肝不全のリスクを減らすために.代償性肝硬変でウイルス血症が低レベル（<2,000 IU/ml）の成人患者をALT値に関わらず抗ウイルス治療することを推奨しています。 (証拠の質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.有効性と耐性リスクの少なさから.テノホビル及びエンテカビルが望ましい。 遺伝子耐性の障壁が低い抗ウイルス剤は.耐性が肝硬変になる可能性があるため.使用しない方がよい。
2.Peg-IFNは代償性肝硬変の患者には禁忌であるが.NAは比較的安全である。
3.代償性肝硬変でウイルス血症が低レベルの患者が治療を受けない場合.HBV DNA値の上昇や臨床的な悪化がないか.注意深くモニターする必要があります（3～6ヶ月ごと）。 これらが発生した場合は.治療を開始する必要があります。
4.これらの患者は一般にALT値が正常または<2>2 ULNである）ALT上昇の他の原因を検討し.何も見つからない場合は.抗ウイルス療法を強く推奨する。
5.利用可能なエビデンスでは.最適な治療期間を示すことはできない。 治療を中止する場合は.症状悪化の原因となるウイルス学的リバウンドを早期に発見するため.綿密なモニタリング（少なくとも3ヶ月に1回.少なくとも1年間）を実施する必要があります。
6.代償性肝硬変でHBV DNA濃度が高い（2,000 U/mL以上）患者には.HBeAg陽性及びHBeAg陰性の免疫反応性CHB患者に推奨される治療（推奨1A/B）を実施すること。
7.抗ウイルス剤治療は.肝細胞癌のリスクを排除するものではなく.肝細胞癌のモニタリングを継続する必要があります。
推奨7B：AASLDは.HBV DNAレベル.HBe抗原の有無.ALTレベルにかかわらず.HBs抗原陽性の成人代償性肝硬変患者において.肝臓関連の合併症悪化のリスクを減らすために.長期抗ウイルス療法を推奨しています。 (エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：高）。
1.エンテカビル.テノホビルが選択薬となります。
2.Peg-IFNは.安全性の観点から.代償性肝硬変の患者さんには禁忌とされています。
3.肝移植に適した集団も検討する。
4.一部のNAでは乳酸アシドーシスを引き起こすことが報告されており.進行した代償性肝硬変の患者ではリスクが高い。 臨床検査値や臨床状態の綿密なフォローアップが必要である。
5.抗ウイルス剤治療は.肝細胞癌のリスクを排除するものではなく.肝細胞癌のモニタリングを継続する必要があります。
妊娠中のCHBの治療
勧告8A：AASLDは.周産期のB型肝炎感染のリスクを減らすために.HBV DNA値が200,000IU/mLを超えるHBsAg陽性の妊婦に抗ウイルス療法を推奨しています。 (証拠の質/確実性：低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.HBsAg陽性の女性のすべての乳児は.免疫予防を受けるべきである（WHO/Centre for Disease Control and Preventionの勧告に従って.HBVワクチン接種±B型肝炎免疫グロブリン.）。
2.妊婦を対象とした抗ウイルス薬の研究は.ラミブジン.テルビブジン.テノホビルのみであった。
3.抗ウイルス剤の投与は.ほとんどの試験で妊娠28〜32週目に開始された。
4.ほとんどの試験で.抗ウイルス剤の投与は出生から生後3ヶ月の間に中止されました。 投与中止期間中は.3ヶ月毎にALTの上昇を計6ヶ月間観察すること。
5.ルーチンに推奨される抗ウイルス療法のためのHBV DNAレベルに関するデータは限られている。 HBV DNA値＞20万IU/mL（100万コピー/mL）は保守的に推奨されます。
6.免疫学的に活性なB型肝炎の妊婦に対しては.非妊婦に対する勧告に基づいた治療を行うべきである。
7.授乳は禁忌ではありません。 これらの抗ウイルス剤は母乳中にほとんど排泄されず.重大な毒性を引き起こすことはないと考えられます。 乳児の低ウイルスレベルの被曝の未知のリスクは.母親に伝えるべきである。
8.妊娠中及び授乳中に抗ウイルス剤を服用した母親から生まれた乳児の長期安全性に関するデータは不十分である。
9.帝王切開は.有益性を支持する関連データが不十分であるため.適応としない。
推奨8B：AASLDは.HBsAg陽性でHBV DNAが200,000 IU/mL以下の妊婦に抗ウイルス剤を使用することを推奨しない。
を使用して.B型肝炎の周産期感染のリスクを低減します。 (エビデンスの質/確実性：低い.推奨の強さ：強い）。
小児のCHBの治療
勧告9A：AASLDは.ALT値が高く.HBV DNA値が測定可能なHBeAg陽性の小児患者（2〜18歳）に対して.HBeAg血清学的転換の持続を目標に抗ウイルス療法を推奨しています。 (エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：条件付き）。
1.HBVDNAの上昇を伴うALTの上昇（>1.3ULN）が6ヶ月以上続いている場合は.ほとんどの試験で対象とした。 小児期のHBV DNA濃度は通常高い（106 IU/mL以上）ことを考慮すると.治療関連の下限値を推奨する根拠はない。 しかし.HBV DNA値が106 IU/mL未満である場合.肝疾患の他の原因やHBeAg血清の自然転化が除外されるまで.治療を遅らせることがあります。
IFN-α-2bは1歳以上.ラミブジンとエンテカビルは2歳以上の小児への使用が承認されています。 Peg-IFN-α-2a（180μg/体表面積・最大180μg/週）はCHB患児への使用は認められていませんが.5歳以上のC型慢性肝炎の治療には承認されています。 臨床医は.慢性的なHBV感染症の子供の治療に本剤の使用を検討することができます。
3.エンテカビル治療は.ラミブジンと比較して.ウイルス耐性のリスクが低い。
4.テノホビルは.12歳以上の小児への使用が承認されています。
5.IFN-α-2bによる治療期間は24週間です。
6.検討した経口抗ウイルス剤の治療期間は.1～4年です。 経口抗ウイルス薬を服用している場合.HBeAg血清学的転化を治療エンドポイントとする成人に推奨されているように.12ヶ月間強化療法を継続することが賢明かもしれません。 強化療法の期間を長くすることで.ウイルス学的再発の可能性が低くなるかどうかは不明である。
7.抗ウイルス療法を中止した小児は.少なくとも1年間.3カ月ごとにウイルス学的な再発.ALTの急上昇.臨床的な不具合を監視すること。
勧告9B：AASLDは.HBV DNAの値にかかわらず.ALTが持続的に正常なHBeAg陽性の小児患者（2〜18歳）には抗ウイルス剤の使用を推奨していない。 (エビデンスの質/確実性：非常に低い.推奨の強さ：高い）。
1.小児におけるALTの正常値は明確に定義されていないが.臨床試験の定義と限られた文献に基づいて.30U/Lという保守的な値になっている。
IFNの試験にはALT値が正常な小児を含むものがあるが.経口抗ウイルス薬の試験にはALT値が正常な小児は含まれていない。