パロキセチンは.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRB）であり.良好な有効性と副作用の少ない新規抗うつ薬である。 いくつかの大規模臨床試験において.パニック障害.全般性不安障害（GAD）.社交不安障害（SAD）.強迫性障害（OCD）.不眠症.月経前症候群（PMS）.早漏症（PEE）などの治療にも使用できることが確認されている。
パロキセチン（paroxetine）は.選択的5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）再取り込み阻害薬（SSRIS）で.1991年にAmerican Journal of Drugs誌でうつ病の治療薬として報告された。 近年.多くの臨床研究により.パニック障害.全般性不安障害.社交不安障害.強迫性障害.不眠症.月経前症候群.早漏などの治療にも使用できることがわかってきた。 その概要は以下の通りである。
薬理作用 パロキセチンは.脳神経細胞における5-HT再取り込みを阻害することで作用を発揮し.三環系抗うつ薬（TCA）.フルオキセチン.セルトラリンよりも選択性が高く.他の神経伝達物質を介して作用することはほとんどない。 ヒスタミンH1受容体.アドレナリンαまたはβ受容体.ドパミンD2受容体に対する親和性が低く.パロキセチンは脳内のノルエピネフリン（NA）受容体には作用しないことから.本剤の鎮静作用は小さく.認知過程または精神運動機能の障害も小さいことが示唆され.コリン作動性受容体に対する親和性および心血管系の有害作用はTCAよりも小さく.短期または長期の治療において血液学.生化学.泌尿器系に特異的な変化はみられない。 また.短期投与.長期投与ともに血液学.生化学.泌尿器系に特異的な変化はない。
薬物動態パロキセチンは経口投与では消化管で完全に吸収され.食事や制酸剤の併用による影響は受けない。 フェニルピペリジン化合物のため.親油性で.中枢神経系を含む体のすべての組織に迅速かつ広く分布することができ.体循環の存在のわずか1％。 血漿中濃度のピークは.経口投与後2~10時間以内に到達することができ.T1/2は20時間.20mg経口毎日.7~14dで定常状態の血漿中濃度に到達することができ.約95％のパロキセチン血漿タンパク質結合率の治療濃度.高齢者の血漿中濃度のパロキセチンの固定用量は.若い78％よりも高くなっています。 パロキセチンは母乳を介して乳児に移行するが.授乳婦に20～40mg/d-1経口投与した場合.乳児への移行量は母体摂取量の1.0～2.0％未満である。 主に肝初回通過代謝で代謝され.不安定なカテコールアミン中間体に酸化され.次にメチル化され.最後にグルクロン酸と結合して不活性代謝物であるウリジル酸塩を形成し.その大部分は尿路から排泄され（64％）.少量は胆汁により糞便中に排泄される。
パロキセチンの臨床効果
うつ病 パロキセチンはあらゆるタイプのうつ病の治療に使用できる。一般的に1日20mgの用量で使用され.難治性の場合は臨床反応と忍容性に応じて1週間に10mgの割合で増量でき.最大用量は1日50mgである。
パロキセチンの有効性はTCAと同様であり.副作用はTCAよりも少ない。 FEIGHNERらによる717名のうつ病患者を対象とした二重盲検比較試験では.wk6終了時のハミルトン抑うつ尺度（HAMD）スコアの低下率は.パロキセチン群37.9％.プロメタジン群35.1％.プラセボ群21.8％であり.wk2終了時のハミルトン不安尺度（HAMA）およびHAMDは.パロキセチン群がプラセボ群.プロメタジン群が有意に改善した。 パロキセチンとプロメタジンの有効性は同様にプラセボ群より優れていたが.パロキセチンはプロメタジンより早く作用し.有意な抗不安作用を示した。 パロキセチンとアミトリプチリン.クロルプロマジン.ドキソルビシン.マプロチリンの抗うつ効果を無作為化二重盲検比較試験で検討したところ.効果に差はみられなかったが.パロキセチン群の副作用発現率は低かった。
うつ病患者78例を対象としたTIG-NOL無作為化二重盲検比較試験では.パロキセチン群68％.フルオキセチン群63％でHAMD低下率≧50％であったが.wk3終了時点ではパロキセチン群36％.フルオキセチン群16％でHAMD低下率≧50％であった（wk3終了時点のHAMD低下率）。 しかし.wk3終了時にHAMDスコアが50％以上減少した患者はパロキセチン群で36％.フルオキセチン群で16％であり（P< 0.05）.不安因子もパロキセチン群で有意に改善した。
パニック発作
短期治療 多くの研究で.パニック発作に対するパロキセチンの短期治療とクロルプロマジンの効果は同等であり.プラセボよりも早期に効果が現れることが示されている。LECRUBIERら367人のパニック発作患者を対象とした12週間の無作為化二重盲検比較試験では.パロキセチン群50.9％.クロルプロマジン群36.7％.プラセボ群31.6％であった。 paroxetineとクロルプロマジンの有効性は同等であり.ともにプラセボより優れていた。bakkerらが131人の患者を対象に行った研究では.paroxetine（20〜60mg・d-1 ）とクロルプロマジン（50〜150mg・d-1 ）の有効性は同等であり.ともにプラセボより有意に優れていた。また.paroxetineは認知行動療法より有意に優れていたが.プラセボとの有意差はなく.paroxetine群では66％が治癒したのに対し.プラセボ群では66％であった。 パロキセチン群の66％の患者はパニック発作がなくなり.行動も早くなった。 10mg/日.20mg/日.40mg/日-1を投与した試験では.40mgはプラセボよりも有効であったが.患者は低用量に反応し.最後の2週間では.パロキセチン40mg/日-1群では86％.プラセボ群では50％（P<0.01）が発作を完全に起こさなくなり.この差は非常に有意であった。
社交不安障害（すなわち社交恐怖症）パロキセチンは.社交不安障害の治療について大規模なプラセボ対照臨床試験が行われた最初のSSRIである。BALDWINらによる290人の社交不安障害患者を対象とした無作為化二重盲検試験では.LIEBOWITZ Social Anxiety Scale（LSAS）の総スコアがパロキセチン群で-29.4から-5.6に減少した（P<0.001）。 P<0.001）.有効率はパロキセチン群で65.7％.プラセボ群で32.4％であった（P<0.001）。 パロキセチンは不安のコントロールと病的恐怖の回避においてプラセボより有意に優れており.パロキセチン群の患者は仕事と社会生活能力において有意な改善を示した。
月経前の過敏症状.抑うつ症状.食欲亢進.不安感は治療前に比べて有意に低下し.性機能への悪影響は10月経周期投与後も有意な変化は認められなかった。
慢性頭痛 FOSTERら 慢性頭痛患者48例にパロキセチン10-50mg・d-1を3-9ヵ月間投与したところ.92％の患者で毎月の頭痛エピソードが50％以上減少した。LANGEMARKらは.うつ病を伴わない慢性緊張型頭痛患者50例を対象に.パロキセチン20～30mg・d-1とスルピリド200～400mg・d-1の二重盲検比較試験を行い.8週後の頭痛が有意に軽減したが.スルピリドはパロキセチンよりも明らかに軽減した。
早漏Paroxetineは射精時間を遅らせることができ.早漏の治療に臨床的に使用することができる。WALDINGERらは2つの無作為化二重盲検比較試験を報告している。 研究の前半では.性交時に一貫して早漏であった60例を無作為に割り付け.fluoxetine 20mg・d-1.fluvoxamine 100mg・d-1.paroxetine 20mg・d-1.sertraline 50mg・d-1.またはプラセボを6週間投与し.射精時間の記録を自分でつけさせた。 その結果.パロキセチンが服用前と比較して最も強い射精遅延効果を示した。 研究の第2部では.過去に早漏の既往がある人と.パロキセチン20mg d-1またはプラセボに無作為に割り付けられた人とが比較された。 その結果.パロキセチンの射精遅延効果は.早漏の既往がある人だけでなく.過去に射精時間が正常であった人にも認められた。McMAHONらの2つの臨床試験でも.パロキセチンが早漏患者の射精時間を有意に延長することが確認されており.プラセボと比較して非常に有意な差がある。 ABDEL-HAMIDらの31人の早漏患者では.パロキセチンが早漏患者の射精時間を延長することが確認されており.その効果はプロメタジンと同様であり.操作的治療よりも優れている。
その他.パロキセチンが難治性の血管迷走神経性失神.心的外傷後ストレス障害.アルコール依存症などに有効であるという報告もある。
副作用
一般的な副作用 パロキセチンの副作用は少なく軽度で.軽度の口渇.食欲不振.吐き気.便秘.めまい.振戦.倦怠感.性機能障害などがある。 吐き気は最も一般的な副作用であり.発現率は40％である。口渇や便秘.その他の抗コリン作用はTCAと比較して発現率は低く.それぞれ8％.8％である。 パロキセチンの長期投与934例を対象とした研究では.より一般的な副作用は頭痛（19％）.発汗（14％）.めまい（2％）.不眠（12％）.眠気（12％）であった。 射精遅延とインポテンスは男性の10％に.性機能障害は女性の2％に報告され.他のSS RIよりも多かったが.いずれも3週間後には徐々に減少または消失し.治療には影響しなかった。 パロキセチン20-30mg・d-1.フルオキセチン20mg・d-1.セルトラリン50-20mg・d-1の副作用に有意差はなかった。
重篤な副作用 パロキセチンの重篤な副作用はあまり報告されておらず.血管神経性浮腫.肝炎.直立性低血圧.振戦.錐体外路症状などが.パロキセチンを投与された65歳以上の高齢者aの年間1/200に低ナトリウム血症が起こることが報告されており.低ナトリウム血症のリスクファクターは低体重であり.多くの症例は投与後3週間以内に起こっている。
離脱症状 パロキセチンを6ヶ月以上投与した後.つまり継続投与期間が終了した時点で投与を中止すると.4～8週間の急性期治療中よりも.規則的な離脱反応が起こりやすい。 めまい.立ちくらみ.ふらつき歩行.吐き気.嘔吐.下痢.倦怠感.筋肉痛.鼻汁.倦怠感などの臨床症状が3wk（平均12d）まで持続し.24時間の投与再開.またはベンゾジアゼピン系薬剤の服用により症状が緩和され.7wkより短い投与期間では規則的な離脱症状は認められないが.6moより長い投与期間では離脱症候群のリスクは増加しない。
高齢者における副作用 高齢者にパロキセチンを適用した場合.低年齢者と比較して副作用の有意な増加は認められなかったが.低ナトリウム血症のリスクがあり.パロキセチンの適用とTCAs治療との比較では.副作用の頻度はそれぞれ61％と74％であった（P < 0.05）。 副反応はTCAsと比較してパロキセチンで有意に減少した。
薬物相互作用 パロキセチンは食物や制酸剤の影響を受けず.他の5-HT再取り込み阻害薬と同様に.パロキセチンとモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）を併用すると.5-HT症候群（セロトニン症候群）を引き起こす可能性があり.その症状は次のようなものである：高体温.吐き気.大量の発汗.自律神経障害.錯乱.振戦.ミオクローヌス.昏睡.そして死に至ることもある。 この重篤な副作用を避けるため.MAOIとの併用は少なくとも2週間以上間隔をあけるべきである。
パロキセチンはCYP2D6に対して強い阻害作用を持ち.この酵素によって代謝される併用薬の血中濃度を上昇させる可能性がある：例えば.アドレナリン作動性β受容体遮断薬.1CA.抗精神病薬（ハロペリドール.フェネストラジン.リスペリドン.チオリダジン）.抗不整脈薬（メゼトレキサート.プロパフェノン.フルタミド. スクラルファート.フルタミド）.アヘン剤.SSRI（フルオキセチン.デスメチルシタロプラム）など。 CYP1A2およびCYP3A3/4を弱く阻害する。
用法・用量 パロキセチンの開始用量は10～20mg・d-1で.朝食時に服用し.2～3週間で効果が不十分な場合は.1週間に10mgの割合で増量し.最高用量でもある50mg・d-1まで増量することができる。 パロキセチンは胃腸反応を軽減するために食事と一緒に服用してもよい。 パロキセチンの有効・固着用量は30mg・d-1であり.高齢者や肝障害・腎障害のある人の用量は20mg・d-1である。 パロキセチンの中止は他の向精神薬と同様であり.徐々に減量し.突然中止することはない。
結論として.パロキセチンは.パニック障害.全般性不安障害.社交不安障害.強迫性障害.不眠症.月経前症候群.早漏症などに有効で.副作用が少なく.服薬コンプライアンスが高い.二重作用のある新しいタイプの抗うつ薬である。