レフルノミド錠の使用方法

by Specialist

承認日：2007年03月06日
改訂日：2009年3月20日
改訂日：2010年10月01日
改訂日：2015年12月01日
改定日
レフルノミド錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
警告：胚・胎児への毒性および肝毒性
ブラックボックス警告の詳細については.取扱説明書の全文をご参照ください。
胚・胎児への毒性
レフルノミドを投与された動物では.催奇形性及び胚致死が確認されています。
Leflunomideによる治療の前に.妊娠を除外する必要があります。
妊娠の可能性のある女性は.治療中および薬物除去期間中は有効な避妊をすることが推奨されます。
患者が妊娠した場合は.レフルノミドを中止し.洗浄を開始すること。
肝毒性
重篤な肝障害および致命的な肝不全が報告されている。
レフルノミドは.既存の肝疾患またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限の2倍以上の患者には禁忌とされています。
レフルノミドと他の肝障害を起こす可能性のある薬剤を併用する場合は.注意してください。
ALT値をモニターする。 ALTが正常上限の3倍以上上昇した場合は.レフルノミド治療を中断する。 レフルノミドによる ALT 上昇が起こりうる場合は.洗浄を開始し.正常値になるまで毎週肝機能をモニターしてください。 薬品名] 薬品名
一般名：レフルノミド錠
販売名：Eroval
英語名：Leflunomide Tablets
羽生 拼音: Laifumite Pian
原材料名
本製品の主成分は.Leflunomideです。
化学名：α，α，α-trifluoro-5-methyl-isoxazole-N-acyl-p-toluidine。
化学構造式。
 
 分子式：C12H9F3N2O2
分子量：270.2
 物件紹介
本製品はフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを剥がすと白色に見える。
効能・効果] 薬物療法
(1)成人の関節リウマチの場合.改善効果が期待できる。 (2) ループス腎炎。
仕様
10mg 【用法・用量】 (1)成人の関節リウマチ患者：経口投与する。 Leflunomideは半減期が長いため.24時間間隔で投与することが推奨されています。 定常血中濃度を速やかに達成するために.投与開始後3日間は1日50mgのローディングドーズを行い.その後は症状に応じて1日10mgまたは20mgの維持量を投与することが推奨される。
(2)ループス腎炎：経口投与。 症状に応じて適切な用量を選択する。 推奨用量は1日1回20～40mgで.寛解後は適切に減量する。 グルココルチコイドとの併用.または医師の処方に従って使用することができます。
副反応
(1) 関節リウマチの治療薬として。
海外文献で報告されている通り。
安全性の概要
主な副作用は.軽度の血圧上昇.白血球減少.異常感覚.頭痛.めまい.下痢.吐き気.嘔吐.口腔粘膜疾患（アフタ性口内炎.口内炎など）.腹痛.脱毛増加.湿疹.発疹（斑状丘疹を含む）.そう痒症.乾燥肌.テニス神経炎.CPK（クレアチンリン酸キナーゼ）増加.食欲不振.体重減少（通常.体重は減少しない）です。 有意）.脱力感.軽度のアレルギー反応.肝臓パラメータ上昇［トランスアミナーゼ（特にアラニンアミノトランスフェラーゼALT）.頻度は低いがγ-GT（グルタミルトランスペプチダーゼ）.アルカリホスファターゼ.ビリルビン］がみられた。
予想される発生率の評定。
非常に多い（10％以上）.多い（1％～10％で1％）.たまに（0.1％～1％で0.1％）.まれ（0.01％～0.1％で0.01％）.非常にまれ（0.01％未満）.不明（利用可能なデータから推定できない）。
副作用は.頻度別に各群に分け.重篤度の高い順に記載した。
感染症・伝染病分野
レアです。
致命的な敗血症を含む重篤な感染症
他の免疫抑制剤と同様に.レフルノマイドは日和見感染を含む感染症に対する感受性を高める可能性があります（[使用上の注意]を参照）。 その結果.感染症（特に鼻炎.気管支炎.肺炎）の発生率が全体的に上昇する可能性があります。
良性.悪性.性質不明の腫瘍（嚢胞性.ポリープ性を含む）
ある種の免疫抑制剤の使用は.悪性腫瘍.特にリンパ増殖性疾患のリスクを高める可能性があります。
 血液・リンパ系の疾患
共通：白血球減少症（白血球数 >2 x 109/L）。
時々：貧血.軽度の血小板減少症（血小板数100×109/L）
まれに：ホロサイト減少（おそらく抗増殖機構による）.白血球減少（白血球数2×109/L）.好酸球増多
非常に稀：顆粒球減少症
骨髄毒性を有する可能性のある薬剤を最近.併用または継続的に使用した場合.血液反応のリスクが高くなる可能性があります。
免疫系疾患
共通：軽度のアレルギー反応
非常にまれ：重篤な急速発症型アレルギー/急速発症型アナフィラキシー反応.血管炎（皮膚壊死性血管炎を含む）。
代謝・栄養障害
共通：CPKの上昇
頻度：低カリウム血症.高脂血症.低リン酸血症
まれに：LDH（乳酸脱水素酵素）の上昇
不明：低尿酸血症
精神科
時折：不安
あらゆる種類の神経疾患
共通：感覚異常.頭痛.めまい.末梢神経障害
心臓の臓器に関する疾患
共通：軽度の血圧上昇
まれに：重篤な血圧の上昇
呼吸器.胸部.縦隔の障害
まれに：間質性肺疾患（間質性肺炎を含む）.致死性の場合あり
不明：肺高血圧症
消化器系の疾患
一般名：大腸炎（リンパ性大腸炎などの顕微鏡的大腸炎を含む）.膠原病性大腸炎.下痢.吐き気.嘔吐.口腔粘膜障害（アフタ性口内炎.口内炎など）.腹痛
時折：味覚異常
非常にまれ：膵臓炎
肝・胆道系疾患
共通：肝機能パラメータの上昇（トランスアミナーゼ（特にALT）.γ-GT.アルカリフォスファターゼ.ビリルビンはあまり一般的ではない）
まれに：肝炎.黄疸・胆汁うっ滞
ごくまれに：重篤な肝障害（肝不全など）.急性肝壊死を起こすことがある。
皮膚・皮下組織障害
共通：脱毛の増加.湿疹.発疹（斑点状皮疹を含む）.皮膚そう痒症.乾燥肌
時折：蕁麻疹
非常にまれ：中毒性表皮水疱症.スティーブンス-ジョンソン症候群.多形紅斑
不明：皮膚エリテマトーデス.膿疱性乾癬または乾癬の悪化.好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応（DRESS）
様々な筋骨格系および結合組織系の障害
一般的なもの：腱鞘炎
時折：腱の断裂
腎臓・泌尿器系疾患
異常事態：腎不全
生殖器・乳房障害
NA: 精子濃度.総精子数.急速進行性運動率の臨界（可逆的）な低下
全身性疾患及び投与部位の各種反応
一般的な症状：食欲不振.体重減少（通常.大きな変化はない）.倦怠感
副作用が疑われる報告
医薬品の製造販売承認を取得した後.疑わしい副作用を報告することが重要である。 これにより.薬剤給付とリスクのバランスを継続的にモニタリングすることができます。
(2) ループスネフリットの治療における使用
国内臨床試験において.レフルノミドが投与された活動性増殖性ループス腎炎患者108例中.最初の6カ月間（20～40mg/日）に治験薬に関連すると考えられる副作用が43例.39.81％に認められ.投与中に3％以上発現した副作用は.脱毛.血圧上昇.帯状疱疹.トランスアミナーゼ上昇.下痢・赤痢便等であった。 白血球減少.皮疹.月経不順.動悸.腹痛.発現率3％未満の有害事象：悪心・嘔吐.上気道感染.血小板減少.倦怠感.胸焼け.食欲不振.発熱.歯周組織痛.視覚異常.尿路感染.喉痛.サイトメガロウイルス感染.体重減少.多毛症.肺感染。 総症例52例における投与期間（10～30 mg/日）は7～72カ月であり，副作用発現率は23.08％，発現率3％以上の副作用は白血球減少，トランスアミナーゼ増加，血小板減少，3％未満の副作用は上気道感染，脱毛，帯状疱疹，月経異常，喘息等であった。 尿路感染症
禁忌事項]。
有効成分.活性主代謝物テリフルノミド.又は乳糖.トウモロコシデンプン.低置換度ヒドロキシプロピルセルロース.ポリエチレングリコール.ヒドロキシプロピルメチルセルロース.タルク.酸化チタン.もしくは賦形剤に対して過敏症の患者（特にStevens-Johnson症候群.中毒性表皮水疱症.多形紅斑が以前発生したことがある場合）。
肝機能が低下している患者
エイズ（AIDS）など.重度の免疫不全状態にある患者。
関節リウマチ以外の原因による重篤な骨髄機能低下又は重篤な貧血.白血球減少.好中球減少又は血小板減少のある患者。
● 重篤な感染症のある患者（［使用上の注意］を参照）。
中等度から重度の腎機能不全の患者については.臨床経験が乏しいため.この患者を対象とする。
ネフローゼ症候群など重度の低タンパク血症の患者。
レフルノミド投与中及びその後の血漿中活性代謝物が0.02mg/Lを超える間は.妊娠中又は確実な避妊を行っていない妊娠可能な年齢の女性（［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項参照）。 レフルノミドによる治療を開始する前に.妊娠を除外する必要があります。
授乳中の女性（［妊娠中および授乳中の女性への投与］の項を参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
海外の文献によると
肝毒性または血毒性を有する疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）（例：メトトレキサート）との併用は推奨されません。
レフルノマイドの活性代謝物であるテリフルノマイドは半減期が長く.通常1～4週間とされています。 レフルノミドを中止した後でも.重篤な副作用（肝毒性.血毒性.アレルギー反応など）が発現することがあります。 したがって.このような毒性が発現した場合.あるいは何らかの理由でテリフルノミドを速やかに体外に排出する必要がある場合には.ウォッシュアウトの手順を踏まなければならない。 この処置は.臨床的に必要であれば繰り返し行うことができます。
計画的または非計画的な妊娠の場合の洗浄手順およびその他の推奨される措置については.［妊娠中および授乳中の女性への使用］を参照すること。
肝機能の反応
レフルノミド治療中に死亡を含む重篤な肝障害がまれに報告されています。 ほとんどの症例は.治療開始後6ヶ月以内に発生しています。 他の肝障害性薬剤との併用例がほとんどである。 モニタリングの推奨事項を厳密に遵守することが不可欠です。
ALT（SGPT）はレフルノミド投与開始前に確認し.投与開始後6ヶ月間は全血球計算とともに定期的（2週間ごと）に.その後は8週間ごとに検査する必要があります。
ALT（SGPT）が正常上限の2～3倍に上昇した場合.20mgから10mgへの減量を検討することができ.毎週観察する必要があります。 ALT（SGPT）が正常上限の2倍以上に上昇し持続する場合.またはALTが正常上限の3倍以上に上昇する場合は.レフルノミドを中止し.洗浄処置を開始する必要があります。 レフルノミドによる治療を中止した後も.肝酵素値が正常に戻るまで肝酵素のモニタリングを継続することが推奨されます。
レフルノミド投与中は.肝毒性作用が重畳する可能性があるため.禁酒が推奨されています。
レフルノマイドの活性代謝物であるテリフルノマイドは.高い蛋白結合率を有し.肝代謝および胆汁分泌により除去されるため.低蛋白血症の患者では血漿中のテリフルノマイド濃度の上昇が予想されます。 レフルノミドは.重度の低蛋白血症または肝機能障害のある患者には禁忌である（［禁忌］を参照）。
血液学的反応
ALTおよび全血球数（白血球選別数および血小板数を含む）は.レフルノミド投与開始前.投与開始6カ月間は2週間ごと.その後は8週間ごとに測定する必要があります。
貧血.白血球減少及び／又は血小板減少の既往のある患者.骨髄機能に障害のある患者又は骨髄抑制のリスクのある患者において.血液学的異常のリスクが増加することがあります。 このような反応が生じた場合には.テリフルノミドの血漿中濃度を下げるために.洗浄（下記「洗浄手順」参照）を考慮する必要がある。
重篤な血液学的反応（完全な血球減少を含む）が認められた場合.レフルノミド及び他の併用骨髄抑制療法を中止し.レフルノミド洗浄工程を開始する必要があります。
他の治療薬との併用
現在までのところ.レフルノミドと抗マラリア薬（クロロキン.ヒドロキシクロロキンなど）.筋肉内または経口金.D-ペニシラミン.アザチオプリン.その他の免疫抑制剤（腫瘍壊死因子α阻害剤など）との併用は.リウマチ性疾患患者を対象とした無作為化試験で十分に検討されていません（メトトレキサート以外.［薬物相互作用］を参照）。 したがって.併用投与（特に長期投与）に伴うリスクは不明である。 本剤と他のDMARDs（メトトレキサート等）との併用は.毒性（肝毒性.血毒性等）の重畳又は増強につながる可能性があるため.併用は推奨されない。
レフルノミドがテリフルノミドの親化合物であることから.テリフルノミドとレフルノミドの併用は推奨されません。
他の治療法への転換
レフルノミドは体内に長時間存在するため.洗浄せずに他のDMARD（メトトレキサート等）に切り替えると.切り替え後長時間経過しても.さらなるリスク（動力学的相互作用.臓器毒性）の可能性が高まります。
同様に.肝毒性または血毒性薬剤（メトトレキサートなど）による最近の治療では.副作用が増加することがあります。したがって.レフルノミド治療の開始は.これらの利益／リスクの状況を慎重に検討する必要があり.切り替え当初は綿密に観察することが推奨されます。
皮膚反応
潰瘍性口腔粘膜炎が発生した場合は.レフルノミドを中止してください。
レフルノミドで治療した患者において.スティーブンス・ジョンソン症候群.中毒性表皮水疱症.好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）の非常にまれな反応が報告されています。 このような重篤な反応が疑われる皮膚及び／又は粘膜の反応が認められた場合には.直ちにレフルノミド及び他の関連する治療薬の投与を中止し.レフルノミドの洗浄を実施すること。 このような場合には.完全な洗浄を行う必要があり.レフルノミドを再投入することは禁止されています（【禁忌】をご参照ください）。
Leflunomideの使用により.膿疱性乾癬および乾癬の悪化が報告されています。
患者の状態や過去の経過を考慮し.本剤の投与中止を検討する。
感染症
免疫抑制剤（レフルノミド等）は.患者が感染症（日和見感染を含む）にかかりやすくなることが知られています。 感染症はより深刻な性質を持つため.早期かつ積極的な治療が必要な場合があります。 制御不能な重度の感染症が発生した場合.レフルノミド投与を中断し.以下に示すウォッシュアウト処置を行うことが必要な場合があります。
レフルノミドや他の免疫抑制剤の投与を受けている患者さんにおいて.まれに進行性多巣性白質脳症（PML）が報告されています。
治療を開始する前に.すべての患者は地域のガイドラインに従って活動性および非活動性（「潜伏」）結核疾患の評価を受けるべきである。 これには.病歴.結核患者との接触歴.適切なスクリーニング（例：肺のX線検査.ツベルクリン反応検査.インターフェロンγ放出検査（該当する場合））などが含まれる。 特に重度または免疫不全の患者において.ツベルクリン皮膚反応結果が偽陰性になる危険性について.処方者に注意を喚起する。 結核の既往歴のある患者は.感染の再活性化の可能性があるため.注意深く観察する必要があります。
呼吸器系の反応
レフルノミド投与中に間質性肺疾患の症例が報告されており.まれに肺高血圧症が報告されています（【副作用】を参照）。 間質性肺疾患の既往歴のある患者は.この反応を起こすリスクが高い可能性があります。 間質性肺疾患は.治療中に急性増悪することがあり.致命的な疾患となる可能性があります。 肺の症状（咳や息苦しさなど）により.症状によっては治療の中断や集中的な検査が必要になることがあります。
末梢性ニューロパチー
レフルノミドによる治療を受けた患者さんにおいて.末梢神経障害が報告されています。 ほとんどの患者さんは.レフルノミドを中止した後.症状の改善を経験しました。 しかし.最終的な結果は.神経障害が寛解した患者もいれば.症状が持続する患者もいて.かなりばらつきがありました。 神経毒性薬剤と糖尿病を併用している60歳以上の患者さんは.末梢神経障害を発症するリスクが高くなる可能性があります。 レフルノミド服用患者に末梢神経障害が発生した場合は.レフルノミド投与を中止し.ドラッグクリアランスを実施することが推奨されます。
大腸炎
レフルノミドによる治療を受けた患者さんにおいて.大腸炎（顕微鏡的大腸炎を含む）が報告されています。 レフルノミド投与患者において.原因不明の慢性下痢が発生した場合には.適切な診断を行うこと。
血圧
レフルノミド投与開始前に血圧を測定し.その後も定期的に血圧を測定する必要があります。
妊活（男性へのアドバイス）
男性患者は.男性介在性胎児毒性の可能性を認識し.Leflunomideによる治療中は確実な避妊を行うようにしてください。
男性を介した胎児毒性については.特にデータはない。 あらゆるリスクを軽減するために.子供を持つ準備ができている男性は.レフルノミドを中止し.カウレナミン（アブシキシミド）8gを1日3回.11日間連続で服用するか.活性炭粉末50gを1日4回.11日間連続で服用するかを検討する必要があります。
上記いずれの場合も.最初にテリフルノマイドの血漿中濃度を測定し.その後.少なくとも14日間の間隔をおいて再度テリフルノマイドの血漿中濃度を測定する必要があります。 血漿中濃度がともに0.02 mg/L以下であり.少なくとも3ヶ月間待機した後であれば.胎児毒性のリスクは非常に低くなります。
洗浄工程
コレフェナミドとして1回8g.1日3回服用する。 または活性炭粉末を1回50g.1日4回服用する。 完全なウォッシュアウト期間は通常11日間です。 ウォッシュアウト期間は.臨床または研究室の必要性に応じて変更することができます。
ラクトース
本製品は乳糖を含んでいます。 まれな遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収障害のある患者には投与しないこと。
イオン化カルシウム濃度の測定への干渉
使用するイオン化カルシウム分析計の種類（例えば.血液ガス分析計）によっては.イオン化カルシウム値の測定は.レフルノミドおよび/またはテリフルノミド（レフルノミドの活性代謝物）による治療下で値の減少を誤って示す可能性がある。 したがって.レフルノミドまたはテリフルノミドで治療された患者で観察されるイオン化カルシウム値の減少の可能性は疑問である。 測定値が疑わしい場合.総アルブミン放射性血清カルシウム濃度の測定が推奨される。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
海外の文献によると
妊娠
レフルノマイドの活性代謝物であるテリフルノマイドは.妊娠中に投与すると重篤な先天性異常を引き起こすことが疑われています。 レフルノミドは妊娠中は禁忌です（[禁忌]を参照）。
妊娠可能な年齢の女性は.治療後2年間（下記「待機期間」参照）または治療後11日間（下記「洗浄期間」参照）は有効な避妊をする必要があります。
患者には.月経の遅れやその他の理由で妊娠が疑われる場合には.直ちに医師に連絡して妊娠検査を受け.妊娠検査が陽性であった場合には.医師と患者が妊娠のリスクについて話し合う必要があることを伝えなければならない。 以下に述べる薬物クリアランスプロセスを初回月経遅延時に投与することで.活性代謝物の血中濃度を速やかに低下させ.レフルノマイドの胎児へのリスクを低減する可能性があります。
小規模なプロスペクティブ試験において.妊娠3週間以内にレフルノミド投与後に薬物除去処置を行った意図しない妊娠をした女性（n=64）の主要構造異常の全発生率は.いずれの対照群とも有意差はありませんでした（疾患一致群［n=108］4.2%.健康な妊娠女性群［n=78］4.2%）。
レフルノミドによる治療を受け.妊娠を計画している女性には.胎児がテリフルノミドの毒性濃度（目標濃度0.02mg/L以下）にさらされないように.以下のいずれかの処置が推奨されます。
待機期間
テリフルノミドの血漿中濃度は.長期間0.02mg/L以上であることが予想されます。この濃度は.ハロフルノミドの投与中止後約2年で0.02mg/L未満に減少すると予想されています。
2年間の待機期間の後.テリフルノマイドの血漿中濃度を初めて測定します。 その後.少なくとも14日間の間隔をあけて再度テリフルノミドの血漿中濃度を測定する必要があります。 血漿中濃度がともに 0.02 mg/L 未満であれば.催奇形性リスクはないと考えられる。
洗浄手順
テリフルノミド投与中止後。
コルセベラマーとして1回8gを1日3回.11日間連日投与。
または.活性炭粉末50gを1日4回.11日間連続で投与。
ただし.いずれのウォッシュアウト法においても.最低14日間は2つの別々の試験による検証を行い.最初の血漿中濃度が0.02mg/Lを下回ってから1ヶ月半の待機期間を経てから受胎することが望ましいとされています。
妊娠可能な年齢の女性には.治療を中止してから妊娠するまでに2年間待つ必要があることを説明する必要があります。 2年間確実な避妊ができない場合は.早めのクレンジングをお勧めします。
コアレンアミド.活性炭粉末ともにエストロゲン.プロゲスチンの吸収に影響を与える可能性があり.コアレンアミド.活性炭粉末によるクレンジング中は経口避妊薬の避妊効果の信頼性が保証されない可能性があります。 他の避妊具の使用が推奨される。
母乳育児
レフルノマイドは授乳中の女性には投与しないでください。
[子供向け】です。］
レフルノミドについては.若年性関節リウマチ（JRA）患者における有効性及び安全性が確認されていないため.18歳未満の患者への使用は推奨されません（【薬物動態】の項参照）。 [老年者用］。
高齢者（65歳以上）の薬物動態データは限られているが.若年成人のデータと一致する。
[薬物相互作用］。
海外の文献で報告されている通りです。
相互作用の研究は.成人のみで行われています。
患者が最近または同時に肝毒性または血毒性薬剤を使用した場合.あるいはレフルノミド投与後の洗浄期間後にそれらの薬剤を使用しなかった場合.副作用の発現が増加することがあります（［使用上の注意］を参照）。 したがって.切り替え後の初期には.肝酵素および血液学的パラメーターの綿密なモニタリングが推奨されます。
メトトレキサート
レフルノミド（10～20mg/日）とメトトレキサート（10～25mg/週）を併用した小規模試験（n=30）において.30例中5例に肝酵素の2～3倍の上昇がみられた。 肝酵素の上昇は.両薬剤の継続使用で2名.レフルノマイドの中止で3名と.いずれも消失しました。 他の5名では.肝酵素が3倍以上増加した。 すべての上昇は.両薬剤の継続で2例.フルメットの中止で3例で寛解した。
関節リウマチ患者において.レフルノミド（10～20mg/日）とメトトレキサート（10～25mg/週）の薬物動態学的相互作用は認められませんでした。
ワクチン接種
レフルノミドを使用したワクチン接種の有効性と安全性に関する臨床データはありません。 ただし.本製品の使用により.弱毒生ワクチンの接種を推奨するものではありません。 レフルノマイドの半減期が長いため.レフルノマイド中止後に弱毒生ワクチンの接種を行う場合は.その点を考慮する必要があります。
ワルファリンなどクマリン系抗凝固剤
レフルノミドとワルファリンの併用により.プロトロンビン時間の延長が報告されています。 臨床薬理試験において.テリフルノミドとワルファリンとの薬物動態学的相互作用が認められています。 したがって.本剤とワルファリンまたは他のクマリン系抗凝固剤を併用する場合は.国際標準比（INR）の綿密なフォローアップとモニタリングが推奨されます。
非ステロイド性抗炎症薬／コルチコステロン
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）及び／又はコルチコステロンをレフルノミドによる治療を開始する前に使用していた場合.患者は引き続き使用することができます。
レフルノミドに対する他の薬剤の影響。
コレセベラムと活性炭
血漿中のテリフルノミド（レフルノミドの活性代謝物；【薬物動態】を参照）濃度が急速かつ顕著に低下するため.レフルノミドによる治療を受ける患者は.コレセベラム又は粉末活性炭を服用しないこと。 作用機序は.テリフルノミドの腸肝循環および/または消化管透析の中断である。
CYP450 阻害剤および誘導剤
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro阻害試験の結果.leflunomideの代謝にはチトクロームP450（CYP）1A2.2C19および3A4が関与していることが示された。 レフルノミドとシメチジン（非特異的な弱いチトクロームP450（CYP）阻害剤）とのin vivo相互作用試験において.テリフルノミドの曝露量に有意な変化は認められなかった。 患者におけるリファンピシン（非特異的チトクロームP450誘導剤）の複数回投与とリファメットの単回投与との併用により.テリフルノミドのピーク濃度は約40％上昇したが.AUCに有意な変化は認められなかった。 この効果の作用機序は不明である。
レフルノマイドの他の薬への影響
経口避妊薬
健康な女性ボランティアにレフルノミドとエチニルエストラジオール30μgを含む三相性経口避妊薬を併用投与した試験では.ピルの避妊効果の低下は認められず.テリフルノミドの薬物動態は予想範囲内であった。 テリフルノミドと経口避妊薬との間に薬物動態学的相互作用が認められた（下記「経口避妊薬に対する影響」参照）。
レフルノミドの主な活性代謝物であるテリフルノミドについて.以下の薬物動態学的および薬力学的相互作用試験が実施されました。 推奨用量のレフルノミドについても同様の薬物相互作用を排除できないため.患者がレフルノミドを使用する際には.以下の知見および推奨事項を考慮する必要があります。
レパグリニド（CYP2C8基質）に対する影響
テリフルノミドの反復投与により.レパグリニドの平均CmaxおよびAUCはそれぞれ1.7倍および2.4倍に増加したことから.テリフルノミドは生体内でCYP2C8阻害剤であることが示唆されました。 したがって.本剤とCYP2C8で代謝される薬剤（レパグリニド.パクリタキセル.ピオグリタゾン.ロシグリタゾン等）を併用する患者については.曝露量が高いため.モニタリングを行うことが推奨されます。
カフェイン（CYP1A2基質）に対する作用
テリフルノミドの反復投与により.カフェイン（CYP1A2基質）の平均CmaxおよびAUCがそれぞれ18％および55％減少したことから.テリフルノミドはin vivoにおいて弱いCYP1A2誘導作用を有する可能性が示唆されました。 したがって.CYP1A2によって代謝される薬剤（デュロキセチン.アロセトロン.テオフィリン.チザニジン等）は.本剤投与中は.これらの薬剤の効果が減弱する可能性があるので.慎重に使用すること。
有機アニオントランスポーター3（OAT3）基質への影響
テリフルノミドを反復投与するとセファクロルの平均CmaxおよびAUCはそれぞれ1.43倍および1.54倍に増加し.テリフルノミドが生体内でOAT3阻害剤であることが示唆された。 したがって.本製品とOAT3基質（セファクロル.ベンジルペニシリン.シプロフロキサシン.インドメタシン.ケトプロフェン.フロセミド.シメチジン.メトトレキサート.ジドブジンなど）の併用には注意が必要である。
BCRP（乳癌耐性タンパク質）および/または有機アニオン輸送性ポリペプチドB1およびB3（OATP1B1/B3）の基質への影響について
テリフルノミドの反復投与により.レスルバスタチンのCmax及びAUCの平均値はそれぞれ2.65倍及び2.51倍に増加した。 しかし.血漿中のリスバスタチン曝露量の増加は.HMG-CoA還元酵素活性に有意な影響を与えなかった。 併用する場合は.ロスバスタチンとして1日1回10mgを超えないこと。 他のBCRP基質（例：メトトレキサート.トポテカン.ロラゼパム.エリスロマイシン.ドキソルビシン）とOATPファミリー薬剤.特にHMG-CoA還元酵素阻害剤（例：シンバスタチン.アトルバスタチン.プラバスタチン.メトトレキサート.ナテグリニド.レゼロニド.リファンピン）併用は注意すべきです。 過度の曝露の徴候や症状について患者を注意深く観察し.これらの薬剤の投与量の減少を検討する必要があります。
経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg.レボノルゲストレル0.15mg）に対する影響について
テリフルノミドの反復投与により.エチニルエストラジオールのCmax及びAUC0-24の平均値はそれぞれ1.58及び1.54倍.レボノルゲストレルの平均値は1.33及び1.41倍と増加した。 この相互作用は経口避妊薬の効果に悪影響を与えないと考えられるが.経口避妊薬の種類を考慮する必要がある。
ワルファリン（CYP2C9基質）に対する影響
テリフルノミドの反復投与はS-ワルファリンの薬物動態に影響を与えず.テリフルノミドはCYP2C9の阻害剤および誘導剤ではないことが示唆された。 しかし.テリフルノミドをワルファリンと併用した場合.国際標準比（INR）のピーク値がワルファリン単独投与時と比較して25％低下することが確認されました。 従って.ワルファリンと併用する場合は.綿密なフォローアップとINRのモニタリングが推奨される。
[薬物の過剰摂取】です。］
海外の文献によると
症状
レフルノミドの1日推奨用量の5倍までの長期過量投与が報告されており.また.成人および小児における急性過量投与も報告されています。 過剰摂取の大半の症例で有害事象は報告されていない。 Leflunomideの安全性プロファイルと一致する有害事象は.腹痛.吐き気.下痢.肝酵素の上昇.貧血.白血球減少.そう痒症.皮疹などであった。
治療法
健康なボランティア3名に1日3回8gのコレセベラムを24時間かけて経口投与したところ.テリフルノミドの血漿中濃度が24時間以内に約40％.48時間以内に49～65％減少しました。
活性炭（粉末を懸濁液にしたもの）を経口又は経鼻胃管で投与（24時間にわたり6時間ごとに50g）すると.テリフルノミドの血漿中濃度が24時間で37％.48時間で48％低下することが確認されています。
この洗浄工程は.臨床的に必要であれば繰り返し行うことができます。
血液透析およびCAPD（慢性外来腹膜透析）の試験結果から.レフルノマイドの主代謝物であるテリフルノマイドは透析不能であることが示唆されています。
臨床試験】について］
中国におけるループス腎炎を対象としたレフルノマイドの第III相臨床試験は.多施設共同無作為化並行比較臨床試験として実施されました。 試験群（leflunomide）108名.対照群（cyclophosphamide）76名.計184名が登録されました。
年齢18-65歳.ループス腎炎の腎生検病理学的タイプIII.IV.Vあり.疾患活動性.SLEDAI lupus activity score ≥8.持続性蛋白尿（≥1g/24h）.顕微鏡的血尿.3ヶ月以内にCTXなどの細胞毒性薬剤を使用していない患者を対象としています。
治療法：試験群：レフルノミド錠剤を試験開始時に0.8～1.0mg/Kg/日を3日間経口投与し.その後20～40mg/日で維持療法を行う。 対照群：シクロホスファミドを0.8～1.0g/月の用量で月1回静脈内投与する。 複合ホルモン：プレドニンを0.8mg/Kg/日（通常40～60mg/日）で経口投与し.1ヶ月後に0.5mg/Kg/日に変更.その後徐々に減量（2週間ごとに2.5～5mg）して5～10mg/日を維持量とする。 治療期間は6ヶ月です。
有効性の基準：完全寛解：24時間尿蛋白定量が0.3g未満で.尿沈渣（RBC＜5/HP.WBC＜5/HP）.血清アルブミン.血清SCr.CCrが正常であること。 部分寛解：24時間尿蛋白定量が0.3～3gで50％以上減少し.血清アルブミンが30g/L以上で腎機能が安定した場合。 治療失敗：24時間尿蛋白定量が50％未満減少.または24時間尿蛋白定量が0.3～3gだが血清アルブミンが30g/L未満.または血清SCrが上昇しCCrが基礎値の15％以上減少する。
有効である。
包括的な有効性評価：治療開始6ヵ月後.試験群では完全寛解22.22％.部分寛解59.60％.対照群ではそれぞれ18.84％と62.32％.治療開始6ヵ月後.試験群.対照群ともに.ベースラインに比べ.SLEDAIスコア低下.24時間尿蛋白減少.血清アルブミン増加.SCr減少.C3増加.ds-減少が有意であることが示されました。 DNA陽性。
本試験に登録された症例の生検の病理型は.ループス腎炎のIII型.IV型.またはV型を伴うものであった。 試験群の15例は.治療開始6ヶ月後に腎生検を再施行しています。 その結果.レフルノミドを投与した13名の患者において.ループス腎炎の活動性が低下し.急性活動指数が減少したことが確認されました。 このうち.治療前にIII型とIV型であった7名は.レフルノミドによる治療後.全員がより軽度の病的II型に転換した。
副作用
また，薬剤に関連すると考えられる副作用の発現率は，試験群39.81％，対照群55.26％であった． 試験群における発現率が3％以上の有害事象は.脱毛症.血圧上昇.帯状疱疹.トランスアミナーゼ上昇.下痢・希釈便.白血球減少.発疹.月経異常.動悸.腹痛.3％未満のものは.吐き気・嘔吐.上気道感染.血小板減少.倦怠感.胸やけ.食欲不振.発熱.歯周病疼痛.視覚異常.尿路感染.喉痛.巨大細胞腫などでした。 ウイルス感染.体重減少.多毛症.肺炎など。
第III相臨床試験終了時点で.試験群52名の患者さんが10〜30mg/日の用量で自発的に服用を続け.9ヵ月後には90％の患者さんが10〜20mg/日に減量されました。 平均観察期間は32.7±18.2ヶ月.最大観察期間は72ヶ月。治療開始6ヶ月時点での完全寛解率は52名で36.5%.部分寛解率は44.2%.治療継続7～72ヶ月後では完全寛解率は59.6%.部分寛解率は30.6%であった。 臨床観察期間中に被験薬との因果関係が疑われる副作用は12例.発現率は23.08％であり.発現率が3％以上の副作用は白血球減少.トランスアミナーゼ増加.血小板減少.3％未満の副作用は上気道感染.脱毛.帯状疱疹.月経異常.尿路感染などであった。
薬理学・毒性学
薬理効果
Leflunomideはイソオキサゾール系の免疫抑制剤で.主にジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ活性を阻害することにより.活性化リンパ球のピリミジン合成に影響を与え.抗増殖活性を示します。 いくつかのin vitroおよびin vivoのテストでは.抗炎症作用があることが示されています。
毒性試験
遺伝毒性
Leflunomideは.Ames試験.工程内DNA合成試験.HGPRT遺伝子変異試験.in vivoマウス小核試験.チャイニーズハムスター骨髄細胞におけるin vivo遺伝学試験で変異原性が認められませんでした。 レフルノミドの微量代謝物である4-トリフルオロメチルアニリン（TFMA）は，エームス試験およびHGPRT突然変異試験で変異原性を示し，チャイニーズハムスター細胞を用いたin vitro染色体異常試験では変異原性が誘発された。 TFMAはin vivoマウス小核試験およびin vivo遺伝子試験で変異原性は認められなかった（China hamster bone marrow cells, 1999）。
生殖毒性
雄ラット及び雌ラットにレフルノミドを4.0 mg/kg（AUC換算でヒトのテリフルノミドのin vivo曝露量の約1/30）で経口投与したところ.生殖能及び生殖能力への影響は認められませんでした。
発がん性
ラットにおける2年間の試験において.レフルノミドを最大耐量6 mg/kg（AUC換算でテリフルノミドのヒトでの最大生体内曝露量の約1/40）で経口投与した場合.発がん性は認められませんでした。 2年間のマウス試験では.最高用量のレフルノミド15mg/kg（AUCでヒトテリフルノミドの生体内曝露量の1.7倍）を投与した雄マウスでリンパ腫の発生率が上昇し.1.5mg/kg（AUCでヒトテリフルノミドの曝露量の約1/10）から投与した雌マウスでは薬害気管支肺胞腺癌および気管支瘤が確認されています。 肺胞癌および気管支肺胞癌の発生率に用量依存的な増加が観察された。 マウスで得られた知見と臨床応用との関連性は不明である。
[薬物動態］。
海外文献で報告されている通り。
Leflunomideは.腸壁および肝臓での初回通過効果（開環）により.活性代謝物であるteriflunomideに速やかに変換されます。 放射性同位元素14C-leflunomideの試験では.健康なボランティア3名の血漿.尿および糞便中にleflunomideのプロトタイプ薬剤は検出されませんでした。 また.他の試験では.レフルノミド原薬の血漿中濃度はほとんど検出されなかったが.血漿中濃度はng/mlレベルであった。 血漿中の放射性同位元素による代謝物はテリフルノミドのみ検出されました。 この代謝物がleflunomideの生体内活性のすべての主要な源である。
吸収量
14C試験の排泄データから.少なくとも約82％～95％が吸収されることが示されています。 テリフルノミドの血中濃度がピークに達するまでの時間は非常に多様であり.血漿中濃度のピークは単回投与後1～24時間後に生じる。 Leflunomideは.摂食・絶食状態で同程度に吸収されるため.食事と一緒に摂取することが可能です。 テリフルノミドの半減期は約2週間と長いため.臨床試験において100mgを3日間連続でローディング投与した場合.テリフルノミドの定常状態が速やかに達成されることが確認されています。 ローディングドーズを行わない場合.約2ヶ月の投与で定常状態の血漿濃度に達すると推定される。 関節リウマチ患者を対象とした反復投与試験において.テリフルノミドの薬物動態パラメータは5～25mgの用量範囲で線形であった。 これらの試験において.臨床効果はテリフルノマイドの血漿中濃度およびレフルノマイドの1日投与量と強い相関が認められました。 テリフルノミドの1日20 mg投与時の平均定常血漿中濃度は約35 μg/mlであり.単回投与時に比べ約33～35倍蓄積された。
流通
ヒト血漿中では.テリフルノマイドはタンパク質（アルブミン）と広範に結合しています。 テリフルノマイドの未結合画分は約0.62％である。 テリフルノマイドの結合速度は治療濃度範囲において直線的である。 関節リウマチや慢性腎不全の患者さんの血漿中では.テリフルノミドの蛋白結合率はやや低く.より変動しやすいようです。 テリフルノミドの広範な蛋白結合性により.他の高結合性薬物との置換が起こる可能性がある。 しかし.臨床的に適切な濃度のワルファリンを用いたin vitro血漿蛋白結合相互作用試験では.両者の相互作用は確認されていません。 同様の結果，イブプロフェンおよびジクロフェナクはテリフルノミドを置換しなかったが，トルエンスルホニルウレア存在下ではテリフルノミドの未結合画分が2～3倍増加した。 テリフルノミドがイブプロフェン.ジクロフェナク.トシルブタゾンに置き換わったが.これらの薬剤の非結合割合は10-50%しか増加しなかった。 これらの効果が臨床的に重要であるとの指摘はありませんでした。 テリフルノミドは.広範な蛋白結合を有するため.見かけの分布容積は低く.約11Lです。 赤血球による優先的な取り込みはない。
生体内変換
Leflunomideは.主要代謝物（teriflunomide）およびTFMA（4-trifluoromethylaniline）を含む多くのマイナー代謝物に代謝される。 レフルノミドからテリフルノミドへの代謝およびその後のテリフルノミド代謝の生変換は.単一の酵素によって制御されておらず.ミクロソームおよび細胞質画分において起こることが確認されています。 シメチジン（非特異的チトクロームP450阻害剤）及びリファンピシン（非特異的チトクロームP450誘導剤）との相互作用試験により.生体内のCYP酵素はレフルノミドの代謝にそれほど関与しないことが示されています。
消去
テリフルノミドの排泄は遅く.見かけのクリアランスは約31ml/hであり.患者における排泄半減期は約2週間である。 放射性同位元素で標識されたレフルノミドを投与すると.放射能は糞便（おそらく胆汁性排泄物）及び尿中に中等量に排泄される。 テリフルノミドは単回投与から36日後でも尿および糞便中に検出された。 尿中の主な代謝物は.レフルノミド・グルコシノレート生成物（主に0～24時間の検体）およびテリフルノミドのアニリン・カルボニル酸誘導体であった。 糞便中の主成分はテリフルノミドである。
ヒトにおいて.活性炭粉末又はコレネアミン経口懸濁液の投与により.テリフルノミドの排泄速度が急速かつ有意に増加し.血漿中濃度が低下することが示されている（［薬物の過量投与］の項参照）。 これは.胃腸の透析機構と腸肝循環の遮断によって達成されると考えられている。
腎障害
血液透析患者3名と持続的腹膜透析（CAPD）患者3名にレフルノミド100mgを単回経口投与した。 CAPD患者におけるテリフルノミドの薬物動態は.健康なボランティアと同様であった。 血液透析患者においてテリフルノマイドの排泄速度が速いことが確認されたが.これは透析液からの薬剤の抽出によるものではない。
肝障害
肝障害のある患者の治療に関するデータはありません。 活性代謝物であるテリフルノマイ ドは.タンパク質と広範に結合しており.肝代謝および胆汁分泌により排出される。 これらのプロセスは.肝機能障害によって影響を受ける可能性があります。
老年人口
高齢者（65歳以上）の薬物動態データは限られているが.若年成人のデータと一致する。
保存方法】密封して遮光し.乾燥した場所に保存してください。
パッケージ】ラミネートアルミ箔入り.10錠/プレート×1プレート/箱.10錠/プレート×2プレート/箱.8錠/プレート×2プレート/箱.8錠/プレート×4プレート/箱.8錠/プレート×6プレート/箱。
[有効期限】 18ヶ月
実行標準
承認番号】State Drug Registration Number H20000550
[販売承認者
会社名：蘇州長生新開薬業有限公司（Suzhou Changzheng-Xinkai Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：中国江蘇省蘇州市呉中経済開発区河東工業園区六峰路567号
メーカー
会社名：蘇州長生新開薬業有限公司（Suzhou Changzheng-Xinkai Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：江蘇省蘇州市呉中経済開発区河東工業園区六峰路567号
郵便番号：215124
電話番号：800-820-5615（固定電話）400-820-5615（携帯電話）0512-66981208 0512-66981100
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