劇症型1型糖尿病（FTlD）は.2000年に日本の今川らによって初めて報告された1型糖尿病の新しいサブタイプで.1B型に暫定的に分類されるものである。 通常.1〜2週間以内に上気道感染や胃腸の不快感などの前駆症状が現れ.発症します。 発症は急激で.膵島B細胞の破壊が急速に進み.高血糖の発症から1週間以内に糖尿病性ケトーシス（DK）またはDKAを発症し.高血糖でHbA1cは正常に近く.血清膵酵素の上昇を伴うことが多い。 患者によっては一過性の心電図変化を起こし.重症の場合は横紋筋融解症や急性腎不全を起こし.適切な処置や時間的な猶予がなければ死に至ることもあります。
臨床解析
(i) 疫学
発症は黄色人種に多く.特に日本人の発症率が高いのは.この病気に対する認識が高いことと関係があると思われます。 また.成人のl型糖尿病の7.1％を占めるが.小児の1型糖尿病では成人より少ないことが報告されている。 韓国の統計によると.16歳未満の小児で新たに診断された1型糖尿病のうち.FTlDは1.33％を占めています。
発症年齢はl～80歳で.平均は（39.1±15.7）歳と.1A型より大きい。 今川らは.FTlD発症時のBMIが1A型よりも高いことを明らかにした［（20.7±3.9 vs 18.8±2.8）kg/m2 ］。
また.日本の調査では.FT1Dは5月に発症することが多く.平均的な月の2倍であること.中国の妊娠可能年齢の女性を対象とした調査では.妊娠に伴うFT1D（妊娠に伴う劇症1型糖尿病.PF）が.妊娠に伴わないFTlD_( 妊娠に関連しない1型糖尿病（NPF）の有病率には.地域差や季節差はない。 近年.全地域で普及率が上昇しています。 これは.臨床医の間でこの病気に対する認識が高まっていることと関係していると思われますが.本当の発症率や有病率はさらに算出する必要があります。
(ii) 病因と病態
正確な病態は完全には解明されていませんが.一般的には.遺伝的背景からウイルス感染.自己免疫.妊娠などが発症に関与していると考えられています。 研究により.FT1Dと1A型の感受性遺伝子はヒト白血球抗原（HLA）CIIであるが.そのHLAC IIハプロタイプに違いがあり.FTlDの主な感受性ハプロタイプはDRBl*0405CDQBl*0401.1A型の感受性ハプロタイプはDRBl*0901CDQBl*0301であるとされています。
遺伝的な感受性に基づくと.ウイルス感染がFT1Dの引き金となる重要な要因であることがわかる。 日本での全国調査によると.エコーウイルスに対する血清IgA抗体価は.1A型および正常対照群に比べ.FT1D型患者で有意に高いことが判明した。 免疫組織化学的検査により.FT1D患者の膵島細胞および膵外分泌組織にエンテロウイルスカプシドが認められ.膵島細胞および膵島に浸潤する単球にウイルスのパターン認識受容体（PRR）が有意に発現していたが.1A型患者および正常コントロールでは発現がないか最小であった。
また.FT1Dの発症には自己免疫も重要な役割を担っています。 ウイルス感染は自己免疫反応を引き起こすが.その分子メカニズムは.ウイルス感染時にβ細胞に有意に発現するケモカインリガンド10.γインターフェロン.インターロイキン18などのサイトカインや細胞毒が.樹状細胞.マクロファージ.自己免疫T細胞を介する免疫反応を活性化する相互作用であると考えられる。 β細胞のアポトーシスは内因性.外因性の経路で引き起こされるが.β細胞の小胞体ストレスも内因性アポトーシス経路を活性化する要因の一つである。
多くの文献では.FT1D患者の発症時に膵島関連自己抗体（IRA）が陰性であることが報告されています。 しかし.ある論文では.GADCAbへの切り替えが遅れた患者において.末梢血のグルタミン酸デカルボキシラーゼ反応性T細胞が増加したと報告されており.FT1Dとの関連性については.今後さらに調査が必要である。
近年.薬剤性過敏症（DIHS）患者では.FT1Dの発症率が一般集団より高く.平均発症年齢が53.4歳であることが報告されています。 DIHS発症からFT1D発症までの平均時間は39.9日.感受性遺伝子はHLAB62であった。 DIHSによって引き起こされた免疫反応が.遺伝的感受性に基づいて発症に関係していると推測される。 そのメカニズムは.Tリンパ球からの炎症性サイトカインの放出やマクロファージを介した免疫反応によって膵島B細胞が破壊され.発症に至るのではないかと考えられている。
妊婦は本疾患のハイリスク群であり.妊娠中に新たに1型糖尿病を発症した患者のほとんどがFT1Dである。これまでの研究で.PF患者はNPF患者とはHLAC IIハプロタイプが著しく異なることがわかっている。HLA抗原の形質に加えて.妊娠中の特定の生理的変化が本疾患発症に関連していると思われるが.その詳細についてはさらなる調査が必要である。
(iii) 臨床症状
1.前駆症状：患者の70％が発症前にインフルエンザ様の症状や胃腸の不快感を持つことが多く.その多くは最初の2週間以内です。 発熱.頭痛.咳.のどの痛みなどの風邪に似た症状.腹痛.下痢.吐き気.嘔吐などの胃腸の不快感など。 また.動物モデルで実証されているように.β細胞が急速に破壊され.合成されたインスリンが短期間に血中に放出されるためか.発症前に低血糖症状が現れることがあります。
2.高血糖・代謝異常は.過敏性口渇.過飲.多尿などの重篤な高血糖症状として表れます。 高血糖症状発現後1週間以内にほぼ全例がDKを発症し.その約90％がlA型より有意に酸性度の高いDKAを発症している。 発症時.血糖値は非常に高いが.HbA1cはほぼ正常に近く.約半数の患者でHbA1c < 6< span="">.2%_12 .インスリンとC-ペプチド値は著しく低く.IRAは通常検出不可能である。
3.その他の全身症状：①血清膵臓酵素値は98％の患者で上昇する。 しかし.CTや超音波による膵臓の検査ではほとんど異常がなく.ごくまれに膵臓の浮腫が見られることがあり.剖検により膵臓の病理学的変化を発見した学者もいますが.これは急性膵炎とは異なるものです。 ほとんどの患者は.血清グルタミン酸トランスアミナーゼとグルタミン酸シュウ酸トランスアミナーゼの軽度な上昇を示すことがあります。
(2）かなりの割合で血清CK.CKCMB.トロポニン.BNPの上昇を認め.さらに高齢者に多い心不全を併発することがある。 炎症反応.アシドーシス.電解質異常.特に高脂肪酸などの内部環境障害は.心筋細胞の伝導や細胞膜の脱分極に影響を与え.患者によっては一過性の冠攣縮や心電図上の一過性のST上昇も引き起こし.急性期と誤診しやすくなっています 心筋梗塞
(3）急性肺水腫.脳浮腫.横紋筋融解症を併発し.急性L腎不全に至った例も報告されています。
一般にDKAでは.上記のような体内環境の乱れ.微小循環障害.虚血・低酸素症が関係すると考えられており.重篤な状態を示すことが多い。 適時適切な治療を行えば.高血糖やDKAの是正とともに.上記の異常は完全に回復することができる。
(iv) 診断と鑑別診断
2004年に日本糖尿病学会が提唱した基準では.FT1Dの診断確定には.（1）高血糖症状発症後l週間以内にDKまたはDKAを発症（初診時の血液または尿ケトン体上昇）.（2）初診時の血糖値≧288 mg/dl およびHbA1c< span="">%.（3）尿Cペプチド値< 10 mg/d 発現.または.以下の3点が必要とされます。 FCP＜0.3ng/ml.刺激（グルカゴンまたは摂食）後＜0.5ng/ml。
その他の共通する臨床的特徴としては.(1)インフルエンザ様症状や消化器症状が70％の患者さんで発症に先行する.(2)血糖値上昇が前駆症状発症後1〜2週間で現れる.(3)血清膵酵素（アミラーゼ.リパーゼ.エラスターゼC1.ホスホリパーゼ）値が98％の患者さんで上昇する.(4)IRAはしばしば陰性である.(5)妊娠時.産後発症も考えられる.などが挙げられます。
本疾患は.①主に発症年齢が若く.発症時のHbA1c値が高く.IRAが陽性であるlA型との鑑別が必要であり.FT1Dの発症特性と合わせると鑑別は難しくないはずである。 (2) 消化器症状や血中・尿中アミラーゼ上昇を伴うFT1D.特に胆石症との合併は.重症膵炎やDKAによる二次性糖尿病との鑑別が必要である。 後者の場合.腹部の症状や徴候がより顕著になります。 血中アミラーゼは正常上限の3倍以上に上昇し.通常.それに対応する膵臓のcTや超音波の変化があるのが急性膵炎の特徴です。 (3) 心筋酵素の異常や心電図変化を伴うFT1Dは.急性心筋梗塞との鑑別が必要である。 後者は.冠動脈疾患の危険因子を持つことが多い。 胸痛はより強く.特徴的であり.心筋酵素学と心電図は一連の特徴的な動的変化を示し.トロポニンの顕著な上昇を伴うことがある。 患者によっては.心電図変化を束枝ブロックや心房細動と鑑別する必要がある。 一般に.FT1Dの心電図変化は一過性で.代謝異常の是正とともに消失する。
(v) 治療
1.高血糖・代謝異常の治療：病気が疑われたら。 DKAの治療には.特別な原則はない。 DKAが是正されたとき。 β細胞機能が極端に低下し.血糖変動が大きいため.集中的なインスリン療法による血糖コントロールが重視され.基礎インスリンは長時間作用型が望ましいとされています。 条件が許せば.インスリン持続皮下注入療法を検討することも可能です。 これにメトホルミンやαグルコシダーゼ阻害剤を併用することで.血糖値の変動を抑え.インスリンの投与量を減らすことができる。 また.特別な注意深い管理と糖尿病教育が必要です。
2.併存疾患の治療：血清膵酵素の上昇.肝・腎機能異常.心電図変化などがある場合.軽症例では特に治療の必要はないが.厳重な観察が必要である。 通常.高血糖とDKAの是正により改善する。 心不全.横紋筋融解症.急性腎不全などの重症例では.代謝異常の是正とともに総合的な治療が必要である。
(vi) 予後
FT1Dは発症が早く.非常に危険で予後不良の病気です。 FT1Dの死亡率に関する統計データはなく.FT1Dの患者さんは.β細胞がほぼ完全に破壊されている。 また.本疾患ではβ細胞の機能が極めて低いため.重症低血糖の発生率も高くなります。
微小血管合併症の発生率はlA型よりFTlDの方が高い。 日本FT1D委員会が全国のFT1D患者4l名と1A患者76名を対象に5年間の追跡調査を行った結果.：HbA1cは両者で同等であるが.本疾患の微小血管症の発症率は1Aではそれぞれ0%.1.3%.2.6%であるのに対し.糖尿病網膜症.末梢神経障害.糖尿病腎症はそれぞれ9.8%.12.2%と有意に高いことが判明した。 それぞれ1.3％.2.6％となりました。 しかし.16人のFT1Dと60人のlA型患者を対象とした別の10年間の調査では.両者の微小血管症の累積発生率に差はなかった。
IV.本稿で紹介した症例の診断.治療.経過観察.臨床的特徴について
本紙巻頭の2例では.診断基準を完全に満たしており.FTl Dの診断は明らかであった。
2名のDKAの矯正を1日4回のインスリンによる集中的な血糖降下に変更した後も.血糖値の変動が大きく.低血糖になりやすい.もろい糖尿病の特徴を示していました。 これは.膵島β細胞の機能が極端に低下していることと関連していた。 α-グルコシダーゼ阻害剤とメトホルミンの補充により高血糖が改善し.低血糖や血糖変動が減少し.インスリン投与量が減少した。2例はインスリン投与量が0.57U kg-1 d-1と0.73U kg-1 d-1で退院.そのうち1例のグリシンインスリン投与量は0.2U kg-1 d-1 .ノバリスは 0.37 U kg-1 d-1 で退院となった。 投与量は，症例2が0.25 U・kg-1・d-1，Norcoxibが0.48 U・kg-1・d-1，経口メトホルミン徐放錠が0.5 g qd，アカルボースが50 mg tidで，症例2が0.25 U・kg-1・d-1，Norcoxibが0.48 U・kg-1-1，経口メトホルミン徐放錠が 0.5 g qd，voglibose 0.2 mg qdで投与した．
この2名の患者さんには経過観察を行いました。 症例1は退院後約20日で退院し.電話によるフォローアップでは良好な血糖コントロールが得られていた。 症例2は治療アドヒアランスが比較的悪く.この間に外部病院での治療方針の変更があり.HbA1cは徐々に上昇した。 両症例とも発症後それぞれ約1カ月.約7カ月で経過観察を行ったが.いずれも膵島β細胞機能の改善の兆候は見られなかった。 7ヶ月間動態観察した症例2では.発症から2ヶ月余りでは膵臓β細胞機能に有意差はなかったが.7ヶ月目には有意な低下が見られた。 その理由は.発症要因が膵島β細胞にダメージを与え続けたのか.それとも後期に糖毒性の影響を受けたのかは不明であるが.初期に変化がなく.終期に低下するという傾向から後者の可能性が高いと推定される。追跡調査時に糖尿病自己抗体陰性を維持した患者は2名である。
本論文の2名の患者は.（1）発症前にそれぞれインフルエンザ様症状または胃腸症状があった.（2）前駆症状発症後1週間以内に血糖値上昇があった.（3）IRA陰性.（4）血清膵酵素（アミラーゼ.リパーゼ）値上昇があった.である。 これらはすべて.先に述べたFT1Dの最も一般的な臨床的特徴と一致している。 しかし.両者の発症年齢はそれぞれ58歳と62歳で.文献に報告されている平均発症年齢（39.1歳）よりもかなり高く.さらに発症月も10月頃と近かったです。 発症時期も10月頃と近く.日本で報告されている流行時期（5月）とは異なる。
この論文の2人の患者さんは高齢で.どちらも最初は2型糖尿病と誤診されました。 症例1は.かつて急性心筋梗塞と誤診されたことがある。 本稿の症例および文献から.（1）高齢の初発糖尿病患者が急速に進行する重症DKAを呈した場合には.FT1Dの可能性に注意すべきである.（2）急性心筋梗塞と同様の心電図変化や膵酵素上昇を呈するDKA患者は重症であることが多く.鑑別診断に注意しFT1Dの可能性を検討すべき.（3）上記の呼吸器・消化器症状で従来から開始する患者には (3)上記の呼吸器症状や消化器症状の発現に対して.従来の治療が有効でなく.特に高血糖症状が現れると状態が悪化するので.適時に血糖を測定し.糖分を含む水分の盲目的投入を避け.診断と治療を遅らせる必要がある。(4) 本症の膵B細胞の損傷はlA型より深刻で.血糖の変動は大きく.微細血管症が多発するので.特に糖尿病の管理を強化し合併症発生を遅らせる必要がある。