脳深部刺激療法（DBS）は.脳の深部核やその他の神経組織に刺激用電極を定位挿入し.電気刺激を与えて対応する核や神経ループの興奮性を変化させることにより.特定の神経精神疾患の治療を行うものです。 過去20年の間にDBSは急速に発展し.現在ではパーキンソン病.特発性振戦.ジストニアなどの運動障害に対する重要な臨床治療法となり.トゥレット症候群.強迫性障害.うつ病.神経性食欲不振症.難治性疼痛.てんかん.植物状態.アルツハイマー病など他の様々な疾患の治療に拡大している。 DBS法の正確な作用機序はよく分かっていないが.臨床研究者は.多くの新しい手術適応と新しい最適な刺激位置の選択にこの技術を応用することを模索し続けている。
1.パーキンソン病(PD)
PDは.主に黒質.線条体.淡蒼球などの基底核に病変を有する中枢神経系の変性疾患で.主な臨床症状は安静時振戦.動作緩慢.筋硬直.姿勢反射の異常などです。 パーキンソン病は.初期には薬物に対して感受性が高いのですが.病気が進行すると徐々に薬物の効力が低下し.オン／オフ現象.投与終了現象.異常などの薬物有害反応が起こることがあります。 約50％の患者さんが最終的に薬の効果を失い.生活の質.あるいは介護の能力さえも失ってしまいます。 パーキンソン病の外科的治療では.従来.淡蒼球や視床の特定の核を破壊する方法がとられてきましたが.この方法は対側の症状を改善するために片側だけしかできず.両側で行うと段階的手術でも術後の神経障害が一時的または永久的に発生しやすいと言われています。 視床DBSは.振戦の症状を改善する一方で.他のPD症状を改善することはあまりありません。 内側淡蒼球核（GPi）および視床核（STN）の過活動は.PDの病態生理の重要な一部として認識されています。 1994年にBenabidら[1]がGPi DBS.Siegfriedら[2]がSTN DBSによるPD治療の成功を初めて報告し.これまでに世界で数万人のPD患者がDBSによる治療に成功しています。
PDに対するDBSの長期的な有効性は多くのシリーズで実証されており.PD患者の運動症状は両側GPi DBSとSTN DBSの両方で有意に改善することができる[3-4]。 統計的に有意な差はありませんでした。 薬物性ジスキネジアでは.GPi DBSはレボドパによるジスキネジアを直接改善するが.STN DBSは薬物量の減少に依存して改善する [6]。 STN DBSはGPi DBSよりも神経認知合併症を引き起こしやすく.刺激パラメータの調整が必要であることを示す証拠もあるが.多くの臨床家はPDの治療のターゲットとしてSTNを依然として好んでいる [7]． PDに対するDBSの作用機序は完全には解明されていませんが.DBSは進行性PDの治療における標準的な治療法の一つとなっています。
2 , 本態性振戦（ET）
ETの有病率は年齢とともに増加し.多くの患者さんはETの家族歴を持っています。 特発性振戦は.プロプラノロールとパロキセチンで効果的に治療することができ.多くの患者さんが振戦の大幅な減少を経験しています。 視床は多くの亜核を含む核の集まりであり.視床定位破壊はETの治療に用いることができ.良好な長期成績が報告されています。 しかし.視床破壊は片側の振戦にしか使えません。 DBS治療はETに初めて用いられ.両側に植え込むことができ.振戦コントロールの有効性と長期有効性が証明されています。 視床腹側中間核（Vim）は最も広く認識されている標的であり.ほとんどの報告では.振戦患者の70-90％が視床DBSによってコントロールできることが示唆されています [8-9] 。 視床切開術は頭部振戦や音声振戦の治療には効果が乏しいが.両側視床DBSを用いればより良い結果が得られる可能性がある。 最近.一部の研究者は.視床底核（STN）.未定義帯.または視床前部放射が.一部のET患者にとってより効果的なターゲットである可能性を示唆している[10]。 結論として.DBSはETに対する有効かつ安全な治療法である。
3.ジストニア
ジストニアは.手足や体幹のねじれ.反復運動.姿勢異常などを引き起こす不随意筋収縮を特徴とする臨床症候群です。 ドーパミン感受性ジストニアを除いて.ジストニアに対するほとんどの薬物は効果がなく.しばしば耐え難い副作用をもたらす。 外科的治療は.当初.視床またはGPiの破壊によってジストニアの症状を改善するために用いられた[11]。 近年.難治性原発性ジストニアに対する視床腹側中間核（Vim）DBS［12］やGPi DBS［13-14］の報告が多く.一般的にはどちらの治療対象もジストニアに有効であるとされていますが.二重盲検前向き試験により.原発性ジストニアにはGPi DBSがより適しているかもしれないと言われています［15］。原発性ジストニアに対するDBSは非常に優れた有効性を示し.すぐに他のセンターで検証されました。 局所性ジストニア（例：Meige症候群.痙性斜頸）もDBSにより緩和されることを示唆する報告もある[19-22]。
DBSは.外傷後.低酸素後.ジストニア重積症候群.遅発性ジストニア（TD）など.他のいくつかのタイプのジストニアの治療にも使用でき.特に遅発性ジスキネジアで同様の成功を収めています［13-17］。 Kurtisら[18]は.ε-arcoglyan変異に続発するミオクロニー性ジストニアに.両側GPi DBSで臨床的・神経生理学的に有意な改善を見出した。 脳鉄蓄積性神経変性症（NBIA）は.脳への鉄蓄積を特徴とする稀な神経変性疾患群であり.重度の言語・嚥下障害.疼痛.歩行異常.呼吸協調障害を伴う全身性ジストニアは.NBIAの顕著な症状であり.このような症状を持つ患者さんには.脳鉄蓄積性神経変性症がおすすめです。 NBIAに続発するジストニアに関する多施設共同研究がTimmermannらによって行われ [23].患者の2/3がジストニアの重症度スコアに20%以上の緩和を.30%以上が障害障害に著しい改善を達成した。 このコホート研究は.GPi DBSがNBIAによるジストニアに有効な治療法である可能性を示唆している。
4 , 精神神経疾患
4.1 トゥレット症候群(GTS)
GTSは.小児期に発症することが多い神経精神疾患で.ブザー音.発声および運動チックを特徴とし.その病態生理は十分に解明されていません。症状の重症度や治療に対する反応はGTSの患者さんによって大きく異なっています。 世界の子どもの約1％がGTSであると報告されており[24].その多くが強迫性障害.不安障害.うつ病.注意欠陥障害.自閉症などの精神疾患を併発している。 GTSの多くは自己限定性疾患で.一般にチックの重症度がピークを迎えた後に発症し.20歳を過ぎると症状が著しく軽減することが特徴です。 1950年代半ば以降.医学的難治性のGTSの治療に外科的破壊術が用いられ.視床.大脳辺縁系.前頭前野.小脳などが対象となったが.一般に予後不良で.合併症の程度もさまざまである[25-26]。 最近の一連の研究により.DBSがGTSの治療に有効であることが判明し.多くの著者が術後の患者のチックや精神症状が大幅に減少.あるいは消失したと報告している[27-33]。
Vandewalleら[33]は.GTSに対する視床中央正中核と腹側口蓋内核のDBSを最初に報告し.その後.視床.GPi.両性核（NAc）.内果前縁をターゲットとして適用している[28,32,34]。 DBS手術は有効な治療法ですが.最適な治療標的が不明であるため.体系的な検討と最適な標的の選択が今後の研究の焦点となります。
4.2 強迫性障害(OCD)
強迫性障害とは.強迫観念や強迫行為を主症状とする精神疾患です。 治療には一般に認知的介入と薬物療法が含まれるが.薬物療法により最大40％の患者が予後不良となり.QOLに大きな影響を与える[35]。 手術療法は内果前肢.帯状回神経破壊療法が中心で.約30～70％の患者で症状の緩和が報告されています[35-37]。 正確な病態生理は不明であるが.大脳皮質-基底核-視床-皮質ループの機能異常が重要な役割を担っていると考えられる。
過去10年の間に.OCDに対するDBSの小規模なシリーズ研究が徐々に報告されており [38-42] .症状の改善は主にY-BOCSスケールで評価されている。 最初の治療標的は内果の前縁であった。Malletら [42]はSTNをOCDの標的として良い結果を報告し.治療標的としての曖昧核もいくつかの研究で報告されている[43]。 さらに最近では.眼窩前頭回と視床をつなぐ視床後頭部もOCDの治療標的として用いられているが [39-40].この標的は一度だけ報告されており.この研究は厳密なコントロールはされていないが.すべての患者で少なくとも35％のY-BOCSスコアの減少を認めた。 これらの予備的研究は.DBSが重度の難治性OCDに対する治療法の選択肢となり得ることを示唆している。 最適な治療標的がまだ特定されていないことは明らかであり.さらなる対照研究が必要である。 DBS治療を受けた強迫性障害の患者さんでは.自殺念慮や軽躁状態などの深刻な合併症が生じる可能性があり.このグループの患者さんには.複数の治療法を組み合わせることが必要です。
4.3 うつ病（デプレッション）
うつ病は最も一般的な精神疾患であり，抗うつ薬， 電気けいれん療法，神経破壊手術があるにもかかわらず， 20％の患者はすべての治療介入にうまく反応しない。2005 年に，Mayberg ら[44]は，うつ病に対して両側眼窩下膝DBS を受けた6人の患者の経験について報告し，6ヵ月後の追跡調査で4人が症状の持続的寛解に達 している。 ら [45] は.腹側線条体DBSで治療した3人の患者の抑うつ症状の改善を報告した。 このほかにも.さまざまなターゲットが調査されています。 最適な刺激対象は未確定ですが.DBSは難治性うつ病の治療法の選択肢として浮上してきました。
4.4 衝動的な行動（攻撃的な行動）
ほとんどの薬物療法に反応しない衝動的で攻撃的な行動は.非常に難しいものです。 視床下部破壊療法は.症状を有意に改善することが示されています。 最近.研究者たちは重度の攻撃的・暴力的行動障害を持つ患者に視床下部後方刺激を適用した経験を少数ながら報告している。kuhnら[46]は.両側視床下部DBSで治療した22歳の女性において自傷行為が完全に消失したことを実証した。Franziniら[47]は.重度の暴力的・攻撃的行動をとる6人の患者について.視床下部DBSによる治療後.5人に有意な改善がみられたと報告しています。攻撃的行動障害に対するDBSは.まだ最初の経験に過ぎず.やるべきことは山ほどあります。
4.5 肥満.物質依存症.神経性無食欲症
肥満はますます重要な健康問題であり.DBSは肥満患者の治療に使用されていることが報告されている[48-51]。 視床下部外側と視床下部腹内側は脳の食欲と満腹中枢であり.近年は脳の報酬中枢である側坐核（NAc）が注目されている[48]。 NAcへの慢性的な刺激に関する最近の報告では.報酬中枢のモジュレーションが食の嗜好に影響を与える可能性が示唆されています。 系統的な分析により.DBSは肥満治療において83％の成功率を達成し.現在の肥満手術と同等であることが示されています。 喫煙やアルコール依存症など.他の物質依存症もボクセル核DBS治療後に症状が改善することが報告されている[52-53]。
神経性食欲不振症（AN）は.脂肪に対する恐怖感.盲目的な体重減少.衰弱.無月経を特徴とする難治性の精神疾患群です。 ANの有病率はヨーロッパの若い女性で0.5～1％.死亡率は最大10％とされ.中国でもその発生率は増加傾向にあります。 ANには制限型と暴食・除去型の二つの臨床サブタイプがあり.ANが起こる原因はまだ不明とされています。 現在.主な治療法は精神行動療法と薬物療法ですが.それでも30％以上の患者さんが治療に抵抗しています。 神経性食欲不振症は強迫スペクトラムの一種であるというテーゼが数十年前に報告され.外科医はその治療のために外科的処置の実験を始めた。主な治療法は脳の白質破壊だが.精神外科的破壊は人格変化などの不可逆的な副作用を生むことがある。 現在までのところ.ANに対するDBSの報告は限られており［54-58］.ANに対するDBSの最も早い経験は.神経性食欲不振症のうつ病および強迫症患者に対するDBSからで.手術後に神経性食欲不振症の有意な改善を示した。 sunら［57］はANに対する外科的治療法を最初に報告し.初期の結果は.NAc DBSで治療した4人の青年の患者で38か月の追跡調査と体重増加が平坦であることが示された。 65%. より最近では.Lipsmanら[58]が.両側ACC DBSで治療した難治性神経性食欲不振症の成人患者6人の前向き研究を報告し.4人の患者が9ヶ月の追跡調査時に3人の患者のBMIの増加に加えて.気分.不安.感情調節および食欲不振に関連する強迫症状の改善を示した。 しかし.DBSがANに対してより効果的な治療法であるかどうか.また.最適な刺激対象があるかどうかについては.さらなる研究が必要である。
5.慢性疼痛
様々な種類の痛みの治療に対するDBSの応用は.当初.神経障害性疼痛に対して最もよく使用される標的である視床下部感覚核.視床下部外側核.後部中間核に焦点を当てた[59]。 その後の研究で.3脳室レベルの弓状核周囲灰白質（PAG）と脳室周囲灰白質（PVG）の慢性刺激も有効であることが示され［60］.PAGとPVG領域は感覚障害性疼痛の治療標的として浮上し.視床後部外側核と後部中間腹腔核のDBSは主に神経障害性疼痛の治療に用いられている［61］。 最近の国際的な研究により.DBSが様々な異なる慢性疼痛疾患の治療に成功したと報告されているものもあります。 PAG/PVG領域へのDBSは幻肢痛の治療に非常に有効であった。 結論として.DBSは難治性疼痛に対する治療の選択肢の一つとなっており.手術効果の鍵を握るのは適応の選択である。
6 頭痛
群発性頭痛は.時に数週間から数ヶ月続く激しい頭痛の再発サイクルで.患者の約20％が薬物治療に抵抗性を示す。 2001年にLeoneら[64]が医学的難治性の群発性頭痛に対する視床下部後部のDBSの有効性を初めて報告し.以来.50人以上の患者が視床下部後部のDBSで治療されている。 また.群発性頭痛の治療法として.弓状溝周囲灰白質.視床下部前部.亜統領など多くのターゲットが研究されています。
Franzini［65］らは.神経障害性三叉神経痛と多発性硬化症による三叉神経痛に対する視床下部後部のDBSの有効性を報告し.神経障害性三叉神経痛に対するDBSは効果がなく.多発性硬化症による三叉神経痛は著しい改善を示したと述べています。 を使用することで.大幅な痛みの軽減が期待できます。 したがって.DBSは一部の難治性頭痛疾患に対しても有効な治療法となる可能性があります。
7.てんかん
てんかんは.脳内の神経細胞の異常放電により.てんかん発作が繰り返し起こることを特徴とする一般的な神経疾患の一つであり.成人の約1%.小児の約5%がてんかんと診断され.難治性てんかんの患者様は30%以上と言われています。 難治性てんかん てんかんのDBSのターゲットとして視床中央核（CM）と視床前核（AN）が提案されており.Andradeら［69］は.難治性てんかんに対して8人の患者が両側DBSを受けた（6人がAN DBS.2人がCM刺激）と報告しているが.CM DBSを受けた2人は大きな効果がなく.AN DBSによる治療を受けた6人中5人は AN DBSを投与した6名の患者のうち5名で発作の有意な減少が見られた。 これらの研究をもとに.AN DBSはてんかんの治療法として欧州で承認されていますが.米国FDAではまだ承認されていません。 海馬回は.主に両側の海馬病巣を有する側頭葉てんかん患者において.DBSの標的となりうる。 Velascoら[70]は.最初に両側の海馬回DBSで治療した患者の85％において持続的発作の寛解を報告したが.長期追跡研究においてBoonら[71]は片側の海馬回DBSで治療した10人の患者では有意に改善しなかったと報告した。 米国では.神経刺激に対する反応を調べる無作為化二重盲検多施設共同偽刺激試験が検討されているが.てんかんに対するDBSの将来の役割を確立するためには.より多くの無作為化二重盲検多施設共同試験が必要である。
8.植生状態
外傷などによる遷延性植物状態（PVS）や最小意識状態（MCS）は.DBSによる治療の研究対象になっています。 PVC/MCSに対する脳刺激療法は1950年に早くも報告されており，2010年には山本[72]らが視床CM-Pf複合体の外傷性または非外傷性脳損傷によるPVCまたはMCS患者21名のDBS治療の結果を報告した。8～19ヶ月の追跡調査で，患者8名が意識と認知機能の改善を認めた。 Senら[73]とLancioniら[74]による最近のレビューでは.DBSは今後の研究および臨床試験のために.PVC/MCS治療の有効かつ実現可能な選択肢である可能性があると結論づけている。
9 .アルツハイマー型認知症（AD）
Laxtonら[75]は.軽度のAD患者6名に対して眼窩/視床下部DBSを適用し.DBS後6ヶ月および12ヶ月の認知機能評価で症状の改善または疾患進行の遅延が見られた結果を報告した。 しかし.この臨床試験の結果をもって.DBSがAD治療に有効であると結論づけることはできない。 しかし.ADの疾患の自然経過を中断または阻害することができるのであれば.あらゆる可能な治療法を検討する必要があります。
おわりに
DBSは.低侵襲.可逆性.修正可能という利点があるため.従来の手術よりも将来性があると言えます。 DBSによって多くの疾患が臨床的に改善されることが示されていますが.まだまだ研究すべき領域は多くあります。 この20年間.DBSの作用機序の解明.新たな適応の探求.手術手技の改善.より効果的な刺激ターゲットの発見など.その優れた効果と独自の価値により.将来の精神神経疾患の治療においてより大きな役割を果たすことができるよう.科学者たちは努力を続けてきました。