パーキンソン病（PD）は.アルツハイマー病に次いで多い神経変性疾患であり.2030年には全世界で900万人に達すると予想されています。 では.さまざまなPD患者の初期治療に.どの薬剤を選択すべきなのでしょうか。 BMJ誌に掲載された最近のレビューでは.現在利用可能な初期治療の選択肢と.現在も研究されている薬剤のいくつかをレビューしています。
病態生理・疫学
PDの有病率は約0.3％で.60歳以上では1％に増加し.10万人年当たりの発症率は約8～18％と言われています。 通常.50歳以降に発症し.60歳以降に発症のピークを迎え.これまでの研究では.女性よりも男性に発症率が高いことが報告されています。
PDの病態は.主に細胞の変性とドパミン作動性障害に基づいている。 神経細胞の変性や死のメカニズムを解明し.変性過程を遅らせたり停止させたりする神経保護薬の開発を目指して.多くの研究が行われています。 一方.対症療法としては.運動症状を改善するためにドーパミンの補充療法が中心となっているのが現状です。 治療方針にかかわらず.PD患者の早期治療には.患者教育.支援.服薬指導.非薬物療法的介入が必要です。
神経保護薬物療法
resagiline.pramipexole.ropiniroleなどの薬剤に関する研究では.まだ明確な神経保護効果は示唆されていませんが.神経保護薬の研究は続いており.酸化ストレスの軽減.アポトーシス経路の変化.神経栄養因子産生の誘導.細胞シグナルの調節など.多くの異なる経路が関与しています。
1.グルタチオン
酸化ストレスの増加はドーパミン神経細胞死につながる可能性があることが示されており.そのためPDの研究では抗酸化物質としてグルタチオンが使用されています。 経口グルタチオンは血液脳関門を通過しないので.他のメカニズムでグルタチオンの効果を高めようとする研究が行われています。 第I相臨床試験では.経鼻的なグルタチオン投与の安全性と忍容性を評価しており.別の研究では.食事によるグルタチオン濃度の増加を試みている。
2.ニコチン
喫煙者ではPDの発症率が低く.ニコチンがカルシウム関連のシグナル伝達経路や免疫反応系を変化させ.それによって神経細胞障害を軽減または予防している可能性が研究により示唆されています。 PD患者を対象に.ニコチン経皮吸収パッチを52週間投与し.投与前後のUPDRS（パーキンソン病評価尺度）スコアの変化を主要評価項目とするRCTが実施されています。
3.ピオグリタゾン
ピオグリタゾンは.ミクログリアの活性化だけでなく.酸化ストレスを低減し.ミトコンドリア機能を回復させることが研究で示されている。 ピオグリタゾンはMAO-B活性を阻害するため.真の神経保護効果があるか.単にMAO-B活性阻害の効果を反映しているかは不明である。
顆粒球コロニー刺激因子（GSL）。
顆粒球コロニー刺激因子は.一般に白血球減少症の治療に用いられますが.PDマウスを用いた研究で.長期的に神経保護作用を発揮し.動物の運動機能を改善することが明らかにされました。 作用機序としては.抗アポトーシス.炎症反応の抑制.神経新生の誘導などが考えられています。
5.GM608。
GM608は.細胞レベルで発生する内因性のヒト神経調節・信号関連ペプチドで.現在.PDの神経保護剤としてGM608の静脈注射の有効性を評価する第II相RCT試験が行われているところです。
6.体を動かすこと。
動物モデルでは.運動が脳由来神経栄養因子の産生を誘導し.神経保護効果を発揮する可能性が示されています。 中程度または強度のトレッドミル運動.早歩き.模擬サイクリングなど.さまざまなタイプの運動に関するヒトでの研究が進行中です。 システマティックレビューにより.トレッドミル運動が患者の歩行異常を改善することが示されていますが.運動量や運動時間については不明な点があります。
7.手術
動物実験では.薬物療法によるアブレーションやDBSにより.ドーパミン神経細胞の生存率が改善することが示されています。
パーキンソン病の対症療法：非運動症状について
運動以外の症状はPDのごく初期に現れ.一般的にはうつ病.疲労.睡眠・覚醒障害などがあり.運動症状よりも患者さんのQOLに与える影響が顕著です。
1.うつ病
うつ病の治療に「有効」または「臨床的に有用」とされているのは.プラミペキソールとベンラファキシンの2剤である。 三環系抗うつ薬は「おそらく有効」または「おそらく臨床的に有用」と考えられている。 その他の薬物療法やTMS療法は.現在のところ十分なエビデンスが得られていません。 興味深いことに.認知行動療法は「効果がある可能性がある」とされていますが.これを確認するためにはさらなる研究が必要です。
2.疲労感。
疲労回復のために考慮される薬物には.メチルフェニデートやモダフィニルがあります。 今回の試験期間はまだ8週間を超えていないため.現時点では短期的な治療効果にとどまっています。 このことから.現時点では.両者とも疲労に対する治療法としては「エビデンス不十分」とされており.その有効性を確認するためには.さらなる研究が必要であるとされています。
3.睡眠障害
現在.ペルゴリド.カルビドパ・レボドパ.エスゾピクロン.メラトニンなどが検討されています。 すべての医薬品は.現時点での有効性について「不十分な証拠」を示しています。 しかし.例外として.メラトニンは不眠症のPD患者に「有用である可能性がある」とされています。 突然の入眠に関する質の高いRCTはなく.覚醒促進剤を評価したRCTが3件あるが.知見は一貫していない。
4.その他の非運動症状
REM行動障害と不安療法を評価した質の高いRCT研究はない。 その他の非運動症状に対する治療薬は.いずれも有効ではなかった。
展望と結論
パーキンソン病は複雑な病気であり.特に病気の初期には複数の治療法があります。 患者さんが初めてPDと診断されたとき.神経保護療法と神経伝達物質の機能を標的とした対症療法という2つの異なる治療アプローチを意識する必要があります。 多くの場合.治療を開始する時期や.どの症状に対応する必要があるのか.治療方針を検討する必要があります。 そのためには.患者さんの障害の程度や治療目標に応じて.治療の是非を検討する必要があります。 患者さんの病気の進行に伴い.治療エンドポイントが変化し.他の薬物療法や補完的な薬物療法が必要となる場合があります。
遺伝子や細胞を用いた治療法は侵襲的であり.現在では中程度から進行したPDの患者さんにのみ検討されています。 今後.有望な治療薬の安全性.忍容性.有効性が明らかになれば.臨床医は病気の早期から対症療法と神経保護治療の両方に介入することになるでしょう。